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附件6：化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求一、概述依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。
化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。
化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形：处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。
工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。
这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。
有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。
二、处方变更相关研究的一般要求（一）辅料种类变更注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。
变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。
辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。
需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。
（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。
（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。
使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。
对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。
必要时还应进行相关的安全性试验研究。
对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。
剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。
为保证注射剂灭菌的可靠性，灭菌工艺应进行验证并提供相关的工艺验证资料。
部分验证工作可结合生产线验证一并进行。
采用终端灭菌工艺的注射剂的灭菌工艺验证主要包括灭菌前微生物污染水平测定，如灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；热穿透试验；微生物挑战试验，即所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。
采用无菌生产工艺的小容量注射剂和冻干粉针剂的工艺验证包括设备验证、环境监测、培养基灌装验证、除菌过滤系统适应性验证。
其中设备验证、环境监测是无菌生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
常规的工艺验证试验包括培养基模拟灌装验证试验，最少在线灌装三批，每批的批量详见表2，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表2；除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试。
无菌分装粉针剂的工艺验证主要为培养基灌装验证试验。
灌装的批量与合格标准见表2。
对于同时申报无菌分装用原料药的产品，需关注原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行。
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注射药品生产工艺变更指导原则-概述说明以及解释1.引言1.1 概述:注射药品生产工艺变更是指在生产过程中对注射剂的生产工艺进行改变或调整的行为。
随着医疗技术的不断发展和市场需求的变化，注射药品生产工艺变更已成为生产企业不可避免的选择之一。
本文将就注射药品生产工艺变更的定义、必要性以及指导原则进行探讨，旨在为注射药品生产企业提供一定的指导和参考，确保工艺变更的顺利进行和符合相关法规标准。
通过对注射药品生产工艺变更的深入研究和分析，可以为提高注射剂的生产质量和安全性提供重要支持和保障。
1.2 文章结构本文包括引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，将对注射药品生产工艺变更的概述进行介绍，说明文章结构，以及明确文章的研究目的。
在正文部分，将详细探讨注射药品生产工艺变更的定义、必要性以及指导原则。
通过对这些方面的分析，可以帮助读者深入了解注射药品生产工艺变更的重要性和影响，为实践提供指导。
在结论部分，对全文进行总结，分析注射药品生产工艺变更可能产生的影响，展望未来研究的方向和可能取得的进展。
通过结论部分的分析，可以为读者提供对于注射药品生产工艺变更的总体认识和展望。
1.3 目的本文旨在探讨注射药品生产工艺变更的指导原则，旨在为药品生产企业提供合理、规范的变更方案，确保药品质量和生产安全。
通过深入剖析注射药品生产工艺变更的必要性，指导企业如何正确进行工艺变更，以提高生产效率、降低生产成本，并保证药品质量符合标准要求。
同时，本文还旨在加强对工艺变更的管理和监督，提高药品生产质量和安全水平，促进行业的健康可持续发展。
2.正文2.1 注射药品生产工艺变更的定义注射药品生产工艺变更是指在生产过程中对注射药品生产工艺进行调整或改变的行为。
这种变更可能涉及到原材料的替换、生产设备的更新、生产流程的调整等方面。
注射药品生产工艺变更旨在提高生产效率、质量控制水平，满足市场需求和监管要求。
在进行注射药品生产工艺变更时，企业应当充分评估变更对产品质量、安全性和有效性造成的影响，并确保变更过程符合相关法规和标准的要求。
关于《中药注射剂基本技术要求》的执行细则发布日期：20080815 分类：中药注射剂审评要点为了落实《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，中心相关部门组织研究讨论了细化的技术要求，以保证中药注射剂的审评质量。
一、药学部分1、关于“生产工艺”资料的要求（1）“生产工艺”内容的详细程度。
该文件的详细程度应可以让具备相应知识的相关药学人员能够生产出质量符合要求的产品，该文件可有利于保证不同批次产品质量的一致性，并可作为相关核查或检查的依据。
（2）对于原辅料等要求的体现。
经讨论认为，可在“生产工艺”后面以附注的形式，明确对产品质量有明显影响的相关要求，如原料、辅料、生产所用澄清剂、吸附剂，以及关键设备等。
若附注较多可以编号。
如；附件1：**药材的质量标准（明确药材的产地、药用部位、采收期、炮制方法和条件、质量要求等）；附件2、**辅料质量标准；附件3：生产中所用到的澄清剂、吸附剂等的要求；附件4：关键设备（如超滤膜的型号、关键参数等），等等。
同时，可在制剂质量标准后注明所用药材的基原及药用部位。
（3）质量标准【制法】项撰写的要求。
质量标准中所列项目的具体要求留待以后规范标准时统一处理，暂时不变。
2、关于工艺验证的要求目前工艺验证的评价内容主要以注射剂的灭菌工艺为宜，其他内容待认识不断丰富后再要求。
3、灭菌工艺的要求中药注射剂灭菌工艺的技术要求一般可参照化学药的要求，但是，需考虑中药注射剂的特点。
应优先选用无菌保证程度较高且不影响产品稳定性的灭菌工艺。
如有充分依据证明申请品种不适宜终端灭菌且为临床必须的品种，可考虑选择滤过除菌、无菌生产工艺。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂及部分小容量注射剂。
在选择灭菌工艺条件时，应采用指纹图谱、含量测定、可见异物等指标，全面考察灭菌工艺对注射剂质量的影响。
4、辅料与药物的相容性相容性试验应重点考察以下情况：（1）新辅料与药物之间的相互作用；（2）辅料对性质不稳定药物的影响；（3）已有文献资料显示，辅料与药物之间可能存在的不良相互作用。
![[医药卫生]化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析](https://uimg.taocdn.com/05608a2883c4bb4cf7ecd1ef.webp)
注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。
1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。
三、变更内容及变更理由3.1处方变更以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。
范例：3.2工艺变更以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因范例：对于工艺变更的补充申请，应同时提供处方，明确说明处方是否发生变更。
3.3关联变更说明关联变更的具体事项和理由。
四、变更研究4.1 变更的合理性评价和风险分析根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。
分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。
4.2 处方变更研究4.2.1 原料药提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。
简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH 值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。
4.2.2 辅料提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。
对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。
4.2.3 处方筛选研究结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。
4.3 工艺变更研究4.3.1 生产工艺完整描述变更后的生产工艺。
4.3.2 工艺筛选研究结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。
注射剂类药品的生产工艺及处方核查的要求的探讨【摘要】为进一步规范注射剂类药品的生产秩序，加强对药品生产工艺和处方变更的监管，规范企业处方工艺变更的研究和申报行为，排除临床用药隐患，国家开始着手对于注射剂类药品的生产工艺和处方进行核查和鉴定，为保证注射剂类药品生产工艺和处方核查的顺利进行，我们先对生产工艺的变更问题以及处方核查问题进行探讨。
【关键词】注射剂类药品；生产工艺；处方核查1 引言化学药品生产工艺变更存在较大风险，我们尽最大可能的避免潜在风险的发生，因此需要对生产工艺的变更进行全面的评估和检测。
工艺的变更可能会影响药品质量、安全性和有效性，化学药品注射剂不同程度和种类的生产工艺变更对于产品质量的影响是不同的，因此需要根据实际的变更情况进行相应的研究工作，以评估生产工艺变更对产品质量安全性和有效性的影响，从而保证上市后产品的质量达到国家要求的标准。
2 注射剂类药品的生产工艺变更的一般要求2.1 注射类药品生产工艺变更注射剂的生产工艺一般包括配制、溶解、混合、滤过等步骤，其中灭菌是注射剂的一个十分重要的步骤。
灭菌的过程是需要十分的精准和详细的，因为无菌产品的质量保障就在于生产过程中采用合格的灭菌工艺。
一般说来生产步骤是大体一致的，但是注射剂上市后发生的生产工艺变更却较难估计，因为变更的方式多种多样。
不过我们可以根据生产工艺变更所涉及的药品生产关键环节和相关参数，来评估生产工艺变更对产品质量及安全性及有效性的影响。
通常情况下注射剂生产工艺变更通常包括两种情况：生产设备变更和生产过程的变更。
生产设备的变更包括：简单的设备变更和复杂的设备变更。
简单设备的变更对整个生产过程的影响较小，复杂设备的变更影响相对较大。
生产过程的变更包括注射剂的生产过程的变更，以及生产工艺发生重大变化，值得一体的是生产过程的变更应包括处方的变更和工艺的变更，这两种变化过程都会对药品的安全性和有效性产生重要的影响，因此为了保证产品的质量，我们应该充分考虑上市后产品工艺的变更，以确保产品在临床使用时的安全性。
