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综合医学│Comprehensive medical- 192 -对家族性多发性内分泌腺瘤病1型综合征的认识孙晓成1 巴图德力根2（1.内蒙古民族大学 2.内蒙古民族大学附属医院 028000）【摘要】多内分泌腺瘤病1型(MENl)是一种以家族性甲状旁腺、胰岛和垂体前叶肿瘤为特征的常染色体显性遗传病，发病率约为1/3万~1/5 万。
MEN1 预后和早期诊断、治疗密切相关，而当今分子生物学技术为临床诊断开辟了新的路径，使该病早期诊断成为可能，极大提高了该病的治愈。
【关键词】多发性内分泌腺瘤病1型；MENI 基因多发性内分泌腺瘤病（MEN) 为一组遗传性多种内分泌组织发生肿瘤综合症的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体病变。
分为3种类型：MEN1、MEN2及混合型MEN。
MENl 临床表现复杂多样，3个最常见的内分泌肿瘤(甲状旁腺腺瘤、垂体瘤和肠胰内分泌肿瘤)有2个即可诊断该患者为MEN1。
一级亲属中如有1人患有1个主要的内分泌肿瘤就可诊断为家族性MEN1。
MEN1基因分析对某些特征符合MEN1，但又不符合其诊断标准的先证者有效[1]。
1基因改变1.1 基因 1997年，美国国立卫生研究院(NIH)和欧洲MENl 研究联合体成功地克隆到MENl 的致病基因，之后在绝大部分MENl 家系患者中都发现了该基因的突变 [2]。
MEN1基因克隆受益于Knudson 的二次打击学说[3],即作为一种抑癌基因，MEN1中的第一个突变遗传自亲代，身体的每一个细胞都携带有这种突变基因，当某些肿瘤前体细胞中丢失了MENI 的另一条野生型染色体片断后，肿瘤才发生。
基于以上研究,人们发现MEN1致病基因位于11号染色体缺失部位,最终将MEN1致病基因MEN1定位在肌糖原磷酸化酶基因邻近的11q13。
此段基因包含lO 个外显子．跨越序列9 kb，编码610个氨基酸的蛋白Menin，主要在于核内表达。
主要参与细胞的转录调控、DNA 复制、基因组的完整性、生长因子信号通路和细胞外基质组合的蛋白之间相互作用。
以反酸、腹泻、腰痛为表现的甲状旁腺癌一例报道患者男性,51 岁,因“反酸 12 年,反复腰痛 11 年,腹泻 2 年余”于2016 年1 月入住北京协和医院内分泌科。
2004 年至2007 年患者在无明显诱因下双侧腰部绞痛反复发作,腹部 B超诊断为“双侧多发肾结石”,行 1 次“膀胱镜下取石术”及 3 次“ 体外碎石术”,术后腰痛症状缓解;无骨痛、骨折、身高变矮,无口干、多饮、多尿, 无乏力、淡漠。
2014 年查体发现血钙 2.95 mm o l/L(正常值2.25~ 2.75mm o l/L,下同),未予重视。
2015年 12月于外院查血钙2.72~2.83mm o l/L(2.25~2.75),血磷0.58~0.59mm o l/L(0.97~1.61),甲状旁腺素(PT H)232~380p g/m l(12~65);颈部超声显示“甲状腺双侧叶后方多发实性非均质占位性病变, 甲状旁腺瘤可能”。
甲状旁腺核素显像(T c99m-M I B I)显示“甲状腺双叶多发低-无功能区;左上、左下及右上甲状旁腺功能亢进”。
于 2015 年12 月24 日行“ 左下、右上甲状旁腺切除术”,术后病理显示:瘤细胞较小,立方形或圆形,呈梁状排列,局部可见厚的纤条索分隔,可见包膜侵犯,可见血管侵犯;考虑双侧甲状旁腺癌。
术后第 2 天复查血钙为2.39mm o l/L,血磷0.79mm o l/L,PT H不详。
当地医院建议术后化疗,患者拒绝。
自 2004 年起患者间断于饮食后出现反酸、烧灼、上腹部隐痛,偶有黑便,不规律口服“奥美拉唑、果胶铋”等,上述症状略缓解。
2014 年患者上腹痛加重,伴呕吐、腹泻,呕吐胃内容物,非喷射性;大便偏稀,为不成形便,每日约 3 次,与饮食无明显相关,偶有黑便,无便血,不伴发热。
行消化内镜+活检,提示“贲门溃疡”,静脉输注“奥美拉唑”后腹痛好转。
于 2014 年 6 月行18 氟-脱氧葡萄糖(18F-fl u o r o-2-d eoxyg l u co s e,18 F-F D C)正电子发射计算机断层显像(p o s it r o n e m i ss i o n co m pu t e d t o m og r a ph y, P E T/C T)检查,提示胰腺钩突软组织块放射性摄取异常增高, SUV 最大值 3.99。
内分泌科出科测试题及参考答案一、单选题（共IOO题，每题1分，共100分）1、抗甲状腺药物作用的机制为（）A、抑制甲状腺过氧化酶活性B、抑制碘形成活性碘C、影响酪氨酰残基碘化D、抑制碘化酪氨酸的缩合E、以上都是正确答案：E2、女性,35岁，诊断甲亢后即行甲状腺次全切手术,术后病人出现高热,心率160次/分,烦躁不安,大汗淋漓,腹泻,应首先考虑的诊断是（）A、甲亢术后感染B、甲亢危象C、甲亢危象前期D、甲亢术后感染性腹泻E、甲亢症状加重正确答案：B3、女性,20岁，1型糖尿病。
两天来出现恶心、面色潮红、呼吸深快,渐发生神志模糊以至昏迷,最可能的诊断为（）A、糖尿病酮症酸中毒B、糖尿病高渗昏迷C、乳酸性酸中毒D、尿毒症酸中毒E、呼吸性碱中毒正确答案：A4、男性,22岁，肥胖,皮肤虫疮,血压140/9OmmHg,24小时尿17-羟为25mg,给予地塞米松0.5mg,每6小时一次,共2日。
再测尿17-羟为6mg∕24h最可能的诊断是（）oA、肾上腺皮质增生B、肾上腺皮质腺瘤C、肾上腺皮质腺癌D、异位ACTH综合征E、单纯性肥胖正确答案：E5、女,38岁，双肾上腺手术后5年,病理为增生,近3年消瘦,进行性皮肤色素沉着,头痛伴视力下降,垂体CT示蝶鞍明显扩大,初步诊断为Ne1son综合征,最不符合诊断的检查结果是（）A、血皮质醇高B、血B-促脂素高C、血糖低D、血N-POMC高E、血ACTH明显升高正确答案：A6、糖尿病患者空腹血糖13.9mmo1∕1（250mg∕d1）,尿酮体阴性,尿蛋白（++）,最适合的治疗是（）A、磺月尿类降糖药B、双服类降糖药C、双股类加磺月尿类降糖药D、胰岛素E、单纯饮食治疗正确答案：D7、下列哪项临床表现为GraVeS病所特有（）A、怕热、多汗、消瘦B、阳痿、月经量减少C、肌萎缩,骨质疏松D、突眼、胫前粘液性水肿E、心悸、气短、脉压增大正确答案：D8、磺月尿类药物的主要副作用是（）A、皮肤瘙痒B、白细胞减少C、恶心，呕吐D、肝功能损害E、低血糖反应正确答案：E9、下列哪种临床表现在CUShing综合征患者中少见（）A、向心性肥胖B、高血压C、高血糖D、胆固醇明显增高E、骨质疏松正确答案：D10、成人糖尿病酮症酸中毒胰岛素治疗采用（）A、每4小时静脉滴注5~10URIB、每2小时静脉滴注5~10u（PZI）C、每小时静脉滴注5~10UPZID、每小时静脉滴注4~6URIE、每4小时静脉注射50U胰岛素正确答案：DIK女,28岁，Graves病患者,应用国产丙基硫氧嗒咤+普奈洛尔治疗两周,病人出现低热,乏力加重、咽痛,WBC2.7*109∕1,粒细胞Q53109/1,下述哪种处置最为合适（）A、继续现有治疗B、改用进口丙基硫氧喀咤C、维持现有治疗+升白细胞药D、改用放射性核素治疗E、停抗甲状腺药,升白药物及预防治疗感染正确答案：E12、关于甲亢辅助检查中错误的是（）A、病情越重基础代谢率越高B、血甲状腺激素水平增高C、甲状腺吸碘功能增强,高峰提前D、基础代谢率超过正常E、血促甲状腺索增高正确答案：E13、AddiSOn病由于醛固酮缺乏可产生下述哪种情况（）A、低钠低钾血症B、高钠低钾血症C、高钠高钾血症D、低钾低钙血症E、低钠高钾血症正确答案：E14、CUShing综合征最常见的病因是（）A、肾上腺皮质腺瘤B、肾上腺皮质腺癌C、垂体ACTH分泌过多D、异位ACTH综合征E、医源性皮质醇增多症正确答案：C15、一位因甲状腺肿就诊的病人，临床有轻度甲低表现,血浆FT3,FT4均高,TSH值高,应当首先考虑的诊断是（）A、外周组织对T3,T4抵抗B、Graves病C、继发性甲亢D、PSH的受体或受体后缺陷E、原发性甲低正确答案：A16、在甲亢的各种病因中，哪种为最多见（）A、碘甲亢B、Graves病C、自主性高功能甲状腺结节D、多结节性甲状腺肿伴甲亢E、甲状腺癌正确答案：B17、异位抗利尿激素综合征常见于下列哪一种肿瘤（）A、前列腺癌B、胸腺癌C、膀胱癌D、胰腺癌E、肺癌正确答案：E18、女,28岁，妊娠8个月患者,突眼，“三多”症状数月，伴有怕热、汗多、体重不增加。
多发性内分泌腺瘤病临床路径（2017年版）一、多发性内分泌腺瘤病临床路径标准住院流程（一）适用对象。
第一诊断为多发性内分泌腺瘤病（ICD-10：D44.801）。
（二）诊断依据。
根据《临床治疗指南-内分泌及代谢性疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2009年），《内分泌学》（廖二元，人民卫生出版社，2007年）1.临床表现：多发性内分泌腺瘤病（MEN）是指患者同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺增生或肿瘤病变，可合并功能亢进。
慢性病程、起病隐匿、早期临床症状常不典型。
因涉及腺体分泌的多种激素或生物活性物质，因此临床表现复杂多样。
根据其不同的基本病变，临床上主要分为两大类，MEN1和MEN2。
MEN1常见病变包括：甲状旁腺功能亢进、胰岛细胞肿瘤和垂体腺瘤，同时还可合并非功能性肾上腺皮质腺瘤或增生、甲状腺病变和类癌。
临床表现为相应内分泌功能异常的表现。
MEN2A基本组成为甲状腺C细胞增生或髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。
甲状腺髓样癌直径小于0.7cm时可无临床表现，但可早期转移，直径＞1.5cm者更容易转移至纵膈淋巴结、肺、肝、气管、肾上腺、食管和胃。
嗜铬细胞瘤主要表现为阵发性高血压和持续性血压升高伴有阵发性加重，也可有患者表现为持续性高血压。
MEN2B常见病变为多发性神经瘤、嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌。
2.体征：MEN的体征多变且常不典型，与累及的腺体不同及功能亢进程度有关，MEN1可出现因甲旁亢导致的骨骼畸形、垂体瘤相关的体征。
MEN2A有甲状腺髓样癌者可出现面色潮红，MEN2B有多发性神经瘤在舌表面与唇粘膜下，形成表面不平的粗厚“隆唇”“粗舌”。
3.实验室检查：甲旁腺功能亢进相关检查、胰腺肿瘤相关检查、垂体瘤相关检查、甲状腺髓样癌相关检查、嗜铬细胞瘤相关检查和致病基因检测证实多发性内分泌腺肿瘤。
（三）选择治疗方案的依据。
根据《临床治疗指南-内分泌及代谢性疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2009年），《内分泌学》（廖二元，人民卫生出版社，2007年）1.治疗原则：手术治疗结合内科治疗，针对不同类型和受累腺体制订不同的治疗方案，必要时可采用放疗等其他治疗方法。
临床见多发内分泌腺瘤1例
发表时间：2012-05-24T08:10:28.350Z 来源：《医药前沿》2012年第1期供稿作者：郭露秋卢福恭[导读] 嗜铬细胞瘤：发作期血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和24小时VMA（香草扁桃酸）增高。
郭露秋卢福恭( 辽宁中医药大学杏林学院辽宁沈阳 1 1 0 1 6 7 ) 【中图分类号】R736 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）01-0063-02
患者女性，26岁。
因无明显诱因突然出现后枕部剧烈疼痛，为搏动性持续性疼痛，伴头晕，前往医院就诊，测血压：144/98m m H g，头颅C T示：蛛网膜下腔出血，予灯盏细辛及丽扶欣静点，血压自行恢复正常，头痛症状好转。
后间断出现头晕，伴后枕部麻木感，头痛不明显，未监测血压。
三个月后体检时发现空腹血糖：6.85mmo l/L，B P：115/90mmHg，腹部B超提示：胰尾部可见囊实性包块（6.1×5.4c m），查腹部增强C T提示：双肾上腺区囊实性占位性病变，左侧4.8×5.6c m，实性部分C T值110H U，囊性部分CT值30HU，右侧1.5×1.7cm，CT值68HU。
腹部MRI平扫+增强：双侧肾上腺区病变，左侧4.6×5.2×6.5c m，右侧1.6×1.7×2.2c m，考虑为嗜铬细胞瘤。
行颈部B超发现甲状腺多发结节，双颈部多发淋巴结肿大，考虑恶性，诊断为多发内分泌腺瘤Ⅱb型，予酚苄明2.5mg Q12h po，后加量至10m g Q12h po。
后行腹腔镜双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，双侧甲状腺全切＋右侧颈淋巴结清扫术，手术过程顺利，病理为：（左右肾上腺）嗜铬细胞瘤；甲状腺髓样癌、淋巴结转移癌。
可明确诊断为诊断为：多发性内分泌腺瘤Ⅱb型：双侧肾上腺嗜铬细胞瘤、双侧甲状腺髓样癌。
多发内分泌腺病是指非原发于下丘脑-垂体轴异常所引起的两个或两个以上的内分泌腺体病变，以自主性高功能（MEN）或功能减退（PGA）为特征的多个内分泌腺体受累的两类综合征。
多发内分泌腺肿瘤（MEN）综合症是在同一个病人身上先后出现2各或2个以上内分泌腺体肿瘤或增生而产生的一种临床综合症，为常染色体显性遗传病，可呈家族性发病。
该综合症可分为ME N-I型（W e r n er综合症）和MEN-II型，其中MEN-II型又分为MEN-IIa型（Sipple综合症）和MEN-IIb型（粘膜神经瘤综合症）。
发病机制：
1、多腺体起源上的同一性：多数MEN病变组织起源于胚胎期神经嵴。
但甲状旁腺起源自咽囊，腺垂体起始于胚胎口腔Rathke囊，不同于起源于神经嵴的MEN细胞。
2、基因突变：与原癌基因RE T的突变与激活有关，目前已知突变部位位于原癌基因RE T第10号和11号外显子编码的半胱氨酸丰富的胞外区域，突变使胞外的保守的半胱氨酸突变为其他氨基酸而引起受体二聚化，并引起其胞内部分酪氨酸残基自身磷酸化，从而激活酪氨酸激酶途径。
此外还有一些其他部位的突变在不引起受体二聚化的情况下，亦能引起受体自身磷酸化，从而激活酪氨酸激酶途径。
3、肿瘤抑制基因的突变
一、MEN-I型（Werner综合症） We rmer综合征的发病率极低，自然发病年龄为30～50岁，无明显性别差异，外显率很高，累及的内分泌腺体包括甲状旁腺，胰岛细胞和腺垂体。
1、甲状旁腺功能亢进：在MEN综合征中发病率很高，常是ME N1家族成员唯一出现的病变和部分ME N1最先出现的病变。
病理表现为甲状旁腺增生、结节或腺瘤。
其临床表现体征与散发的原发性甲旁亢相同，但常伴消化性溃疡（胃泌素瘤所致）。
确诊后，必须尽早手术切除，以免高血钙诱发遗传发病倾向的胰岛细胞肿瘤发病。
2、胰岛细胞肿瘤：7.5%M E N1病人可发生。
多数为内分泌分泌性，少数为非内分泌分泌性。
前者多发生胃泌素瘤（67%）、部分发生胰岛素瘤（29%）、少数发生胃泌素瘤合并胰岛素瘤（9%）及胰高血糖素瘤（4%）。
增生的胰岛细胞可分泌胰多肽（P P），故M E N1病人血清P P增高者甚多。
M EN1中的胃泌素瘤症状与散发性者相同，但一般ME N1有胃泌素瘤者均伴有甲旁亢。
定位诊断迄今仍有困难，一般作血清胃泌素测定以明确诊断，如基础胃泌素300p g/ml以上即可确诊。
治疗上取决于病情的轻重缓急，并须明确有无甲状旁腺病变并存，切除甲状旁腺病变后胃泌素常可降低而溃疡病变缓解。
保守治疗消化性溃疡无效或出现各种严重并发症者，需做全胃切除。
3、垂体腺瘤：泌乳素瘤甚多见，生长激素瘤次之，A C T H瘤罕见。
1/4垂体肿瘤患者垂体功能减低，与垂体受非分泌性肿瘤压迫或同时因高泌乳素血症引起的促性腺激素分泌不足有关。
4、肾上腺皮质腺瘤或增生：40%，非功能性。
5、甲状腺病变：20%，非髓质肿瘤，偶可为高功能结节，胶性甲状腺肿，桥本氏甲状腺炎。
6、少数可出现类癌瘤，常见于气管、十二指肠、胸腺，可分泌降钙素和AC TH，可能是一些患者出现库欣综合征的原因。
少数还可出现非内分泌性肿瘤，常见的是脂肪瘤，皮下多发，偶见胃肠道息肉等。
二、MEN-IIa型（Sipple综合症）
主要病变为甲状腺髓样癌（约占80%—90%），肾上腺嗜铬细胞瘤（70%—80%），甲状旁腺增生或腺瘤（29%—64%），男女发病率相等，有明显家族史。
1、病理：甲状腺髓样癌最早起源于C细胞增生，继之发展为结节样增生和（或）微小的甲状腺髓样癌，最后形成症状明显的甲状腺髓样癌，组织学为淀粉样蛋白沉着，双侧或多中心病变。
肾上腺常见病理为单个或多发嗜铬细胞瘤伴有其他部位髓质增生，恶性嗜铬细胞瘤可侵袭肾上腺包膜，但转移少见。
甲状旁腺增生或多发性腺瘤。
2、临床表现：甲状腺髓样癌分泌多种活性物质，如POMC、ACTH、TRH、PRL、VIP、多巴胺、组织胺、5-羟色胺、前列素等：面部潮红、腹泻、库新综合症、皮肤淀粉样病变等。
嗜铬细胞瘤甲状腺髓样癌：高血压、头痛、心律失常、卒中等。
甲状旁腺功能亢进可长时间无临床症状，由于甲状旁腺增生或腺瘤使甲状旁腺激素分泌增加，产生骨代谢障碍，出现骨痛、病理性骨折。
血钙升高可致肌无力、疲乏、便秘、恶心和呕吐，甚至因高钙血症产生神经精神症状。
尿钙排泄增加可引起泌尿系结石和肾功受损。
3、实验室与辅助检查：
（1）甲状腺髓样癌：血清降钙素明显增高，血清组胺酶活性增高。
（2）嗜铬细胞瘤：发作期血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和24小时VMA（香草扁桃酸）增高。
（3）甲状旁腺功能亢进：血和尿钙、磷含量及A L P(碱性磷酸酶)和PTH（甲状旁腺激素）浓度等，高钙血症和血浆PTH水平升高。
4、治疗：首先考虑手术切除肾上腺嗜铬细胞瘤，后迅速处理甲状腺髓样癌和甲状旁腺功能亢进，手术是治疗甲状腺髓样癌首选，放射性治疗适用于有局部症状或进行病变已无法手术者，化学治疗疗效较差。
5、预后：平均可存活到60岁左右，早期行甲状腺切除后，约90%病例的降钙素水平正常或低于可测值。
嗜铬细胞瘤多为良性，手术可治愈。
甲状旁腺增生复发率较高。
三、MEN-IIb型（粘膜神经瘤综合症）
本类型十分罕见，首次于1975年报道，国内于1982年由首例报告。
主要病变为多发性神经瘤（约95%），甲状腺髓样癌（几乎100%），嗜铬细胞瘤（约30%-50%），甲状旁腺功能亢进（5%以下）。
1、病理：
（1）甲状腺髓样癌或C细胞增生及肾上腺嗜铬细胞瘤和（或）肾上腺髓质增生病理改变与MEN-IIa型相同。
（2）多发性粘膜神经瘤：粘膜或粘膜下无包膜的粗厚神经纤维缠绕成团而形成，早在病人婴儿期即可出现此种神经瘤，故又是MEN-IIb的首发症状。
2、临床表现：甲状腺髓样癌或C细胞增生，肾上腺嗜铬细胞瘤和（或）肾上腺髓质增生，多发性粘膜神经瘤，类马凡体形，甲状旁腺疾病少见。
多发性粘膜神经瘤是其主要特征，以口腔粘摸多见，表现为口唇粗厚，眼睑增厚，肠道运动异常，局部或全身性肌无力和感觉异常。
类马凡体形特征为体形瘦长，关节活动伸展过度，蜘蛛样手，肌张力过低，足外翻，脊柱侧突或后突等。
如发现甲状腺髓样癌或肾上腺嗜铬细胞瘤病人有口唇粗厚等面部改变或类马凡体形，须考虑MEN-IIb型的诊断并做相关检查，对其家族成员筛选。
3、治疗：甲状腺髓样癌和肾上腺嗜铬细胞瘤治疗原则与MEN-IIa型相同，面部神经瘤一般不会癌变，可不予处理，对神经瘤引起的肠憩室和巨结肠可行手术切除。
4、预后：恶性程度较MEN-IIa型高，平均存活到30岁左右。
四、混合型
重叠了I型或II型中的1种或1种以上病变。
主要临床类型包括嗜铬细胞瘤合并胰岛素细胞瘤，垂体瘤合并MEN-IIa型肿瘤或仅合并嗜铬细胞瘤、类癌及嗜铬细胞瘤或肾上腺外神经节瘤等。
