下载文档原格式
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向目录：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类1.2 神经内分泌肿瘤的发病机制1.3 神经内分泌肿瘤的流行病学特征二、神经内分泌肿瘤的研究现状2.1 临床现状2.2 分子机制研究2.3 影像学技术在神经内分泌肿瘤诊断中的应用三、神经内分泌肿瘤治疗的现状和进展3.1 药物治疗3.2 手术治疗3.3 放射治疗3.4 介入治疗四、神经内分泌肿瘤未来的研究方向4.1 分子靶向治疗研究4.2 分子影像学在神经内分泌肿瘤研究中的应用4.3 遗传因素在神经内分泌肿瘤中的研究4.4 抗肿瘤免疫治疗研究五、神经内分泌肿瘤研究的意义5.1 为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法5.2 为神经内分泌肿瘤患者的治疗与康复提供科学依据和理论基础5.3 为相关学科领域的发展和振兴注入新的活力和动力-------------------------------摘要：本文主要介绍了神经内分泌肿瘤的研究现状和未来的研究方向。
在介绍神经内分泌肿瘤的定义、分类、发病机制及流行病学特征的基础上，重点分析了其临床现状和分子机制研究，以及影像学技术在诊断中的应用。
此外，本文也探讨了神经内分泌肿瘤的治疗现状及其未来发展趋势，包括药物治疗、手术治疗、放射治疗和介入治疗等。
最后，本文提出了未来神经内分泌肿瘤的研究方向，包括分子靶向治疗研究、分子影像学的应用、遗传因素研究和抗肿瘤免疫治疗研究。
本文的研究意义在于为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法，为相关学科领域的发展提供动力。
-------------------------------正文：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤。
这些肿瘤具有分泌激素和生物胺的能力，可引起多种功能性综合征和非功能性症状。
中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南引言：胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）是一类由胰腺内分泌细胞起源的肿瘤。
其临床表现、预后和治疗方法与普通胰腺癌有很大差异。
为了规范化PNETs的诊疗过程，中国胰腺学会在胰腺神经内分泌肿瘤领域的专家基础上，制定了中国胰腺神经内分泌肿瘤的诊疗指南。
该指南将为医生和患者提供诊断、分型、治疗、监测和临床跟踪等方面的全面指导。
1.诊断1.1病史及体格检查：详细询问患者相关病史，进行身体检查，及时发现和排除其他疾病。
1.2影像学检查：包括超声、CT、MRI、PET-CT等。
以CT为首选，结合其他影像学检查，协助明确病灶位置、大小和有无远处转移。
1.3组织学检查：术前活检或手术切除标本病理学检查，根据病理类型确定PNETs的分级和分期。
2.分型2.1 WHO分类：按照World Health Organization (WHO)的分类标准，将PNETs分为功能性和非功能性肿瘤。
2.2 NETs分级：使用“胰腺神经内分泌肿瘤分级系统”（Chinese Pancreatic Neuroendocrine Tumors Grading System, CNgS）对PNETs进行分级。
根据病灶的组织学评分和增殖指数，分为G1、G2和G33.治疗3.1外科手术：3.1.1可切除PNETs：对于可切除的PNETs，外科手术是治疗的首选。
包括胰头十二指肠切除术、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等。
3.1.2不可切除PNETs：对于不可切除的PNETs，可以考虑姑息手术、胰腺癌栓塞、不同形式的射频或微波治疗等。
3.2药物治疗：3.2.1临床期激素治疗：对于功能性PNETs，如胰岛素瘤和胰高血糖素瘤，激素治疗可以有针对性地控制病情。
3.2.2 非功能性PNETs的靶向药物治疗：根据分子标志物检测结果，选择合适的靶向药物治疗，如Everolimus、Sunitinib等。
4.术后治疗4.1功能性PNETs：根据术前进展和手术边界情况决定术后的激素治疗。
2023CSCO肠道神经内分泌瘤要点解读(全文)2023CSCO肠道神经内分泌瘤要点解读简介肠道神经内分泌瘤（CNEC）是一种罕见的消化系统肿瘤，它源于肠道神经内分泌细胞。
CNEC具有高度异质性，既有低度恶性的肿瘤，也有高度恶性的肿瘤。
本文将对2023年CSCO肠道神经内分泌瘤的要点进行解读。
病因与发病机制目前尚不清楚CNEC的具体发病机制，但与多种因素相关，如遗传因素、环境因素和致癌物质等。
CNEC起源于神经内分泌细胞，这些细胞异常增生形成肿瘤，并可能发生癌变。
临床表现CNEC的临床表现缺乏特异性，常常与其他肠道疾病相似。
常见的症状包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐、体重减轻等，但这些症状并不明显，且与肿瘤的位置和病变程度有关。
诊断要点1. 影像学检查：包括超声、CT、MRI等，可用于检测肿瘤的位置、大小、浸润深度等信息。
2. 病理学检查：通过组织活检或手术切除后的病理学检查，可以明确诊断肠道神经内分泌瘤，并判断其恶性程度。
3. 生物标记物检查：测定血液或尿液中的神经内分泌细胞标记物，如血浆中的胰岛素样生长因子1（IGF-1）、5-羟色胺（5-HT）等，有助于诊断和评估疾病进展。
治疗策略1. 手术切除：对于早期病变，手术切除是首选治疗方法，尤其是对于低度恶性肿瘤。
2. 化疗：对于高度恶性肿瘤，化疗是常规治疗方法，可采用多种化疗方案，如streptozocin、doxorubicin和5-氟尿嘧啶等。
3. 靶向治疗：近年来，一些靶向药物被证实对CNEC具有一定疗效，如mTOR抑制剂、靶向5-HT2受体的药物等。
4. 对症治疗：针对症状进行治疗，如控制腹泻、缓解腹痛等。
预后与随访CNEC的预后较差，术后复发和转移率较高。
对于高度恶性肿瘤，预后更为不良。
建议患者进行定期复查，包括临床检查、影像学检查和生物标记物检测，以及随访评估疾病进展和治疗效果。
结论CNEC是一种罕见且具有异质性的消化系统肿瘤，临床表现缺乏特异性，诊断主要依靠影像学和病理学检查。
神经内分泌肿瘤的诊断与治疗神经内分泌肿瘤（NET）是一种罕见的肿瘤类型，其发病率逐年递增，据统计，每年新增病例在全球范围内超过10万例。
NET来源于内分泌细胞，可以发生在身体的任何部位，特别是在内分泌腺器官和消化系统中极为常见。
由于其发病率的逐渐增加，对NET的诊疗也越来越重要。
NET的诊断1. 影像学检查由于NET发生在身体的不同部位，因此需要根据不同的肿瘤部位进行检查。
对于原发性神经内分泌肿瘤，可以通过超声、CT、MRI等影像学检查进行初步诊断。
对于转移性神经内分泌肿瘤，需要对肝脏、淋巴等部位进行基于CT/MRI的全身影像检查。
2. 生物化学检查NET可以分泌各种激素和生物化学物质，可以进行荷尔蒙水平的检查，如血清胰岛素、生长激素、甲状腺素、甲状旁腺激素等。
同时，应在体内检查血清肿瘤标志物，如丝裂原抗原等。
3. 组织学检查通过组织学检查，可以明确肿瘤的诊断，并确定病变的生长状态。
在直肠、小肠、胃等部位进行内镜下活检，可获得肿瘤的组织学诊断。
此外，对于原发性肿瘤，手术取材，进行病理学诊断亦非常必要。
4. 术前分期肿瘤分期是治疗方案的重要基础，可将患者分为某个特定的分期，从而帮助医生确定治疗方案。
依据肿瘤的大小、位置、淋巴结转移情况和远处转移情况进行分期，对于预测病程和治疗选择具有重要意义。
NET的分期可以依据TNM分期方法进行。
NET的治疗1. 手术治疗NET主要治疗措施是手术切除，对于早期初发肿瘤尤其重要。
手术可以帮助患者治疗掉低同步病变，同时消除肿瘤大多数部位。
对于NET合并远处转移很难切除的情况，可以进行术前或术后化疗、放疗等综合治疗。
2. 放疗治疗对于控制萌发NET症状或在手术切除后辅助控制其复发的一些患者来说，放疗也是一种有效的治疗方式。
放疗的治疗目标可以是局部控制和缓解症状，及使肿瘤的症状得到有效缓解，提高其生存质量。
3. 化疗治疗对于病情发展较快或发生远处转移的患者，化疗是必要的治疗手段。
神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤(Neuroendocrineneoplasms, NENs) 是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统器官，其次为肺。
NENs包括分化好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumours，NETs)以及分化差的神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinomas，NECs)。
该指南主要关注点为散发性小肠NENs (smallintestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreaticNENs, Pan-NENs)的诊治，因为这是晚期胃肠胰(gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常见的类型, 而其他胃肠道来源的NENs处理均应遵循同样的原则。
肿瘤的增殖活性、生长抑素受体(somatostatinreceptor , SSTR) 的表达水平、肿瘤的生长速度以及肿瘤负荷均为临床治疗决策制定过程中需要考虑的重要因素。
诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了2019年世界卫生组织GEP-NENs的分类标准(表1)。
病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A (CgA)和突触素(Syn) 等免疫组化染色。
根据临床需要选择行SSTR或肽类激素(如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等) 的特异性染色。
分期和风险评估TNM(tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估。
CT及MRI是最常用的影像学评估手段。
而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影有时不失为一种很好的检查方法。
内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。
SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。
68Ga、64Cu标记的生长抑素类似物(somatostatinanalogues，SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。
神经内分泌肿瘤简介 1、概述： 神经内分泌是一大类疾病的总称，指起源于全身任何部位神经内分泌细胞的良恶性肿瘤。神经内分泌细胞广泛分布于人体，不仅存在于一些内分泌器官或组织中，还散在分布于支气管和肺、胃肠道、胰腺的外分泌系统、胆管和肝脏等，即所谓“弥散性神经内分泌系统（Diffuse Neuroendocrine System，DNES）”。例如，存在于胃肠道的肠嗜铬细胞（EC）；存在于胰腺的胰岛A细胞、B细胞、VIP细胞、D细胞；存在于皮肤的Merkel细胞、存在于甲状腺的甲状旁腺细胞、C细胞等；这些神经内分泌细胞不仅可来源于神经嵴外胚层，也可来源于内胚层和中胚层的多能干细胞。它们具有共同的生物化学特征，如APUD作用（能摄取胺和胺前体并在细胞内脱羧产生胺或肽类激素），因此也被称为APUD细胞。神经内分泌肿瘤比较罕见，在全部恶性肿瘤中的比例不足1%，多发生于胃、肠、胰腺。神经内分泌肿瘤具有恶性程度低、生长缓慢（NEC除外）、生存期长的特点。 2、分类： （1）按肿瘤发生的部位进行分类，神经内分泌肿瘤包括：1）胰腺神经内分泌肿瘤；2）胃肠道神经内分泌肿瘤；3）肺和胸腺神经内分泌肿瘤；4）//副神经节瘤；6）原发灶不明的神经内分泌癌；7）多发性内分泌腺瘤病。 （2）根据是否分泌活性激素并引起特征性临床表现，分为功能性和无功能性神经内分泌肿瘤两大类。功能性的神经内分泌肿瘤，表现为肿瘤细胞释放过多的激素，引起各种临床综合征。例如胃肠道类癌可引起类癌综合征（、阵发性皮肤潮红），胃泌素瘤引起卓-艾综合征，胰岛素瘤引起低血糖综合征，血管活性肠肽瘤引起WDHA综合征(严重水泻、低血钾和胃酸缺乏）。无功能性神经内分泌肿瘤，这类肿瘤不产生激素，因此不伴有特征性的激素综合征。中45%-60%属于无功能性的。 （3）的分化程度和分级情况进行分类：神经内分泌瘤，1级（）；神经内分泌瘤，2级； 神经内分泌癌，3级，包括大细胞神经内分泌癌，小细胞神经内分泌癌；混合性腺神经内分泌癌。 （4）根据核分裂象计数和Ki-67指数的高低将该类肿瘤分为三个组织级别，即低级别（G1，核分裂象为1 个∕ 10 HPF，Ki-67<3%），中级别（G2，核分裂象为2~20个∕10 HPF，Ki-67 为3%~20%）和高级别（G3，核分裂象＞20 个∕10 HPF，Ki-67＞20%）。 3、临床表现： （1）有功能性的神经内分泌常表现为过量分泌肿瘤相关物质引起的相应： 1）综合征：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3-对羟基苯胺的如巧克力、香蕉等诱发；轻度或中度的，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有；类癌相关心脏，如肺动脉狭窄、等；其它症状如皮肤、糙皮病等，偶见皮炎、和腹泻三联征。 2）常表现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为痢，也可有反复发作的消化性。 3）瘤的临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低症，常见于清晨或运动后，其它还有视物模糊，精神异常等表现。 4）胰高血糖素瘤常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是坏死性游走性伴有以及血小板减少，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、及等表现。 5）VIP瘤典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，表现为周期性发作的水样泻、、胃酸缺乏症和代谢性酸。 （2）无功能性的神经内分泌肿瘤常缺乏典型的临床表现，就诊时往往已经出现肝转移。 4、辅助检查 （1）共同标志物： 嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A，CgA）是许多正常神经内分泌细胞和多种神经内分泌肿瘤细胞分泌的一种酸性糖蛋白颗粒，其分子量为49kDa，由439个氨基酸组成。不同标本及检测方法可能影响CgA的敏感性，其在同一患者血浆中的水平比血清中水平高，对酶联免疫吸附法（ELISA）比放射免疫法（RIA）更敏感。CgA对于神经内分泌肿瘤诊断的敏感性为%%，特异性为%%。 5-羟色胺（5-HT）主要起源于肠嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤，可引起类癌综合征等相关症状。5-HIAA是5-羟色胺的代谢产物，其升高常见于回肠神经内分泌肿瘤。值得注意的是，尿5-HIAA的测定可受到食物和药物的影响，香蕉、茄子、菠萝、咖啡、对乙酰氨基酚、抗药等可造成假阳性的问题，而阿司匹林、酒精等可引起假阴性的问题。 （2）激素水平检测： GEP-NET能产生多种胃肠激素，检测这些激素水平有助于确定肿瘤类型。例如胃泌素瘤患者的血清胃泌素（Gastrin）水平增高，胰岛素瘤患者有高胰岛素（Insulin）血症，血管活性肠肽瘤患者血中可检测到高水平的血管活性肠肽（VIP）。此外，5-HT、胰多肽、胰高血糖素、生长抑素等检测也有助于区分神经内分泌肿瘤的种类。这些激素水平的检查多采用RIA，因而在临床上也受到一定的限制。 （3）影像学检查 1）CT/MRI 检查：CT及磁共振成像（MRI）检查有助于胃肠胰神经内分泌肿瘤的定位诊断，但对小于1cm的肿瘤诊断较为困难。动态扫描和多相扫描能提高GEP-NET的诊断率，传统的CT扫描对GEP-NET的检出率在22%-45%之间，薄层扫描对GEP-NET诊断的敏感性可高达80%。同样，采用动态对比增强MRI造影剂（超小的超顺磁性氧化铁颗粒）能检测血管通透性及评判淋巴结。分子MRI采用抗体或钆标记的多肽能检测肿瘤细胞上受体并识别肿瘤抗原如Erb-B2等，并有利于评判抗肿瘤药物的疗效。 2）超声检查：怀疑来源于胰腺的神经内分泌肿瘤，超声内镜检查有助于其诊断。普通超声仍然与操作者的经验有关，内镜超声（EUS）、术中超声（IOUS）、腹腔镜超声等技术提高了GEP-NET 的检出率。超声检查具有无放射性、可重复性和动态观察等优点。EUS结合细针穿刺活检能检测到45%～60%十二指肠来源病变和90%～100%的胰腺来源病变，而腹腔镜超声结合细针肝活检有利于判断肝脏转移灶性质。 3）生长抑素受体显像（SRS）：大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤的细胞表面富含大量的生长抑素受体，大约70%-90%的GEP-NET表达多种生长抑素受体亚型，其中主要为2型及5型受体。因此，采用合成的生长抑素短肽[奥曲肽或喷曲肽（pentetreotide）]与放射性核素[111铟（In）]结合，大大提高了肿瘤的定位诊断率。SRS是识别所有GEP-NET肝转移最敏感的方法，其敏感性为81%-96%（血管造影为50%-90%，MRI为55%-70%，超声为14%-63%），尤其是对于无功能的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS诊断非胰岛素瘤的敏感性为55%-77%，诊断胰岛素瘤的敏感性仅为25%。SRS阴性患者的预后更差，可能与这部分患者不能从生长抑素及其类似物治疗中获益有关。 虽然对大多数GEP-NET的诊断而言，SRS是一种高度有效的影像学技术，但也受一些因素的影响。例如，克罗恩（Crohn）病患者也可出现生长抑素受体（SSTR）表达升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能表达足够检测的SSTR 水平，也不能检出。其他未能检出病灶的原因包括在高背景区（如肝脏）信号较弱、技术问题（扫描时间太短）等。 4）正电子发射体层摄影（PET）-CT ：PET功能显像是一种基于肿瘤代谢活性的相对较新的影像学技术，常常采用多种放射性底物进行检测。尽管18F-脱氧葡萄糖（FDG）-PET是一种公认的肿瘤成像技术，但除侵袭性肿瘤外，对大多数GEP-NET价值不大。新近，采用68镓标记物[(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide]可有效检出转移性GEP-NET。临床研究发现，68Ga标记物PET显像较SRS对NET的检出率和敏感性更高。 5）消化内镜检查：作为消化道常用的检查手段，内镜的使用日渐普遍，有利于提高胃肠道NET的检出率。内镜检查虽然不能直接判断NET，但结合活检可以在术前发现而不是等到术后的病理检测。笔者所在医院消化内科所发现的GEP-NET病例中，半数以上是内镜检查首先发现的，这部分患者可能没有典型的临床症状。 双气囊小肠镜能对小变进行有限的目视检查，但其优势是能确定小肠NET的位置及通过活检确定肿瘤的组织学来源。虽然这种技术诊断的敏感性仅在21%～52%之间，但对确定NET导致的小肠出血有一定的应用价值。与小肠镜相比，胶囊内镜具有无痛苦和更安全的优点，其缺点是定位不十分准确和无法取活检。因此，有人主张怀疑小肠NET的患者先接受胶囊内镜检查，初步判断病变部位，然后有针对性地进行小肠镜检查及取活检。 6）血管造影技术：虽然单纯性血管造影在很大程度上已经被MRI血管成像或CT三维血管重建取代，选择性或超选择性血管造影在判断肿瘤血供情况、鉴定血供来源及肿瘤与毗邻血管的关系等方面仍然很有价值。总体而言，借助血管造影技术可以对肿瘤或肿瘤相关血管进行更为精确的形态学勾勒，有利于确定手术方式及病灶切除。选择性激发血管造影可通过将胰泌素（怀疑胃泌素瘤）或钙剂（怀疑胰岛素瘤）选择性注入特定的肠系膜动脉进行操作，同时可测得肝脏和外周静脉血样中胃泌素或胰岛素水平。选择性血管造影是一种有创性检查，但在其他检查手段难于解决的情况下更有价值。 我们对GEP-NET的诊断需要对其临床症状进行早期识别，然后进行CgA等生化检测。一般而言，内镜检查、EUS、CT/MRI、SRS及PET-CT均是有效的检查手段，但最终确诊仍依赖病理及免疫组化检查。SRS可鉴定肿瘤细胞表面的SSTR，也是诊断无功能GEP-NET的最有效技术之一。总之，GEP-NET的诊断需要临床、生化、影像学及病理的有机结合，才能真正做到早发现和提高诊断率。 5、治疗： （1）早期的神经内分泌肿瘤：可行内镜下黏膜切除、外科切除、定期复查、劳逸结合。 （2）晚期的神经内分泌肿瘤：可行姑息减瘤术、肝局部治疗 ，奥曲肽治疗，化疗。 （3）中药治疗：中药治疗可以用来减缓症状，抑制肿瘤复发。可用于早期患者在内镜下治疗后的维持治疗，预防复发，根据不同情况，常用方药半夏泻心汤、香
