非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂英文

EGFR野生型晚期非小细胞肺癌的治疗进展马峰;史晓宇;孟玮;张敬;赵丽霞;何晓华;赵峻峰【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2014(000)007【摘要】肺癌是癌症死亡的主要原因。

肺癌的治疗仍是医疗界最具挑战性的任务之一。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）的发现和发展，对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗产生了重大影响。

但EGFR-TKI 对EGFR野生型NSCLC的疗效较差，而有限的EGFR突变率也促使研究者们不断探索EGFR野生型NSCLC的最佳的治疗选择。

本文将对EGFR野生型NSCLC的治疗现状进行综述。

%Lung cancer is the leading cause of death from cancer in the world. hTe treatment remains one of the most challenging tasks in the medical world. hTe discovery and development of epidermal growth factor receptor-tyrosine ki-nase inhibitor (EGFR-TKI) have had a major impact in the treatment of non small cell lung cancer (NSCLC). But the effcacy of EGFR-TKI in EGFR wild-type patients is limited, and the limited EGFR mutation incidence also prompts researchers to study what is the best treatment choice for patients with NSCLC who are negative for EGFR mutations. hTis review will discuss the research status in treatment choice for EGFR wild-type NSCLC.【总页数】6页(P575-580)【作者】马峰;史晓宇;孟玮;张敬;赵丽霞;何晓华;赵峻峰【作者单位】075000张家口，河北北方学院附属第一医院肿瘤内科;075000张家口，河北北方学院附属第一医院肿瘤内科;075000张家口，河北北方学院附属第一医院肿瘤内科;075000张家口，河北北方学院附属第一医院肿瘤内科;075000张家口，河北北方学院附属第一医院肿瘤内科;075000张家口，河北北方学院附属第一医院肿瘤内科;075000张家口，河北北方学院附属第一医院肿瘤内科【正文语种】中文【相关文献】1.厄洛替尼治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌的疗效分析 [J], 杨静欢;韦江红;刘雅妮;刘晓黎;吕倩;黄剑伟2.替吉奥或吉西他滨联合顺铂一线治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌40例临床评价 [J], 施湘萍3.单药替吉奥二线治疗EGFR基因野生型晚期非小细胞肺癌的临床观察 [J], 刘秋霞; 王建芳; 孙彩萍; 徐俊; 钟王燕4.EGFR突变晚期非小细胞肺癌以EGFR-TKIs为基础的治疗进展 [J], 刘正玲;李文君;陶红艳;万毅新5.阿帕替尼治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性 [J], 彭小保;赵军军;陈文强;胡宏霞;付行平;袁慧杰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，并已成为绝大多数国家癌症死亡的主要原因。

其中以非小细胞肺癌(NSCLC)最常见。

目前靶向治疗已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）临床治疗的重要手段。

易瑞沙（Iressa/吉非替尼/Gefitinib,阿斯利康）和特罗凯（Tarceva/厄罗替尼/Erlotinib，罗氏制药）作为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是美国FDA批准用于NSCLC靶向治疗的主要药物。

但是，临床试验表明易瑞沙和特罗凯仅对10-30%的NSCLC病人有显著疗效。

进一步的研究发现EGFR基因突变与NSCLC靶向治疗的疗效具有相关性，绝大多数携带EGFR基因突变的病人疗效显著。

大量研究资料表明EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(tyrosine kinase coding domain，18-2l外显子)，其中19外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％；21外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％。

目前普遍认为，这两个热点突变可以增强肿瘤细胞对TKI的敏感性，并且可作为TKI治疗的有效预测指标。

因此，检测EGFR基因突变对于指导NSCLC病人临床用药具有重要的参考价值。

表皮生长因子受体（EGFR）是一个170 kDa的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，由表皮生长因子激活，影响细胞的生长和分化。

EGF 或 TGF α对EGFR的结合激活受体的酪氨酸激酶活力。

EGFR羧基末端的酪氨酸残基Tyr 1068、Tyr 1148、和Tyr 1173是EGF结合后发生的自动磷酸化的主要位点。

一旦被激活，EGFR1068位和1173位磷酸化的酪氨酸残基就能介导 Grb2对EGFR的结合。

此外，1173位磷酸化的酪氨酸残基是 SHC在EGFR上的主要结合位点。

EGFR广泛分布在许多正常和恶性上皮细胞中，其过度表达和自我激活可能与许多肿瘤的发生发展有关。

依库珠单抗用法依库珠单抗（英文名称：Icotinib）是一种靶向治疗药物，用于治疗非小细胞肺癌。

依库珠单抗是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，在中国已经获得了国家药品监督管理局的批准，被广泛应用于非小细胞肺癌的治疗。

依库珠单抗通过抑制EGFR激活而抑制肿瘤细胞的生长和扩散，从而起到治疗作用。

依库珠单抗的用法包括用药时间、用药剂量、不良反应等不同方面。

在使用依库珠单抗前，患者和医生都需要了解和遵循正确的用药指南，以确保治疗的效果和安全性。

以下将从依库珠单抗的临床应用、用药时间、用药剂量、不良反应等方面进行详细介绍。

## 依库珠单抗的临床应用依库珠单抗主要用于治疗EGFR表达阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌，对于经过化疗失败的患者具有显著的疗效。

临床研究表明，依库珠单抗在治疗晚期非小细胞肺癌中表现出优异的疗效和良好的耐受性，且与其他靶向药物相比，依库珠单抗能够延长患者的生存期，提高生存质量。

## 依库珠单抗的用药时间和用药剂量### 用药时间依库珠单抗通常是口服给药，一般建议于饭后服用。

一般情况下，依库珠单抗的用药时间为每日2次，每次1粒，即一天服用2粒，持续服用。

### 用药剂量依库珠单抗的用药剂量主要根据患者的身体状况和医生的处方来确定。

一般情况下，成年患者每次服用50mg，每日2次，即一天总剂量为100mg。

对于特殊人群，例如老年患者、肝功能受损患者、肾功能受损患者等，需根据具体情况调整剂量。

## 依库珠单抗的不良反应及处理依库珠单抗的不良反应主要包括消化道反应、皮肤及其附件损伤、肝功能损害等，在用药期间应密切观察患者的情况，出现不良反应及时进行处理。

### 消化道反应依库珠单抗使用过程中常见的消化道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等，严重的情况下可出现肝功能损害。

处理时主要根据症状进行对症治疗，保持患者水电解质的平衡，必要时停药并进行肝功能检测。

### 皮肤及其附件损伤依库珠单抗使用过程中常见的皮肤及其附件不良反应包括皮疹、干燥、瘙痒等。

EURTAC临床实验EURTAC（European Randomized Trials of Tarceva versus Chemotherapy）是一项针对非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验。

该试验旨在比较厄洛替尼（Tarceva）单药治疗和传统化疗在NSCLC患者中的疗效和安全性。

1. 背景介绍非小细胞肺癌是一种常见和致死性的肺癌类型，占肺癌病例的80-85%。

过去的研究表明，厄洛替尼这种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在NSCLC患者中具有较好的疗效。

然而，此前的研究中并未直接比较单药治疗与化疗的效果。

2. 研究目的EURTAC试验的目标是评估厄洛替尼与传统化疗在NSCLC患者中的疗效和安全性，为治疗选择提供更具科学依据的指导。

3. 研究设计EURTAC试验是一项随机对照试验，共纳入了173个欧洲中心的173例NSCLC患者。

参与者均为EGFR阳性的NSCLC患者，无法耐受或拒绝进一步化疗。

参与者被随机分配到厄洛替尼组和化疗组，厄洛替尼组患者接受每日150mg的口服厄洛替尼治疗，化疗组患者接受每3周一次的化疗。

4. 结果根据试验结果显示，厄洛替尼组在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面表现出优势。

厄洛替尼组的中位总生存期为9.7个月，而化疗组为5.2个月。

中位无进展生存期分别为9.7个月和5.2个月。

此外，厄洛替尼组的整体反应率为58%，而化疗组仅为15%。

5. 安全性评估EURTAC试验中，厄洛替尼组患者的不良事件较化疗组明显减少。

最常见的不良事件包括皮疹、腹泻和乏力等。

然而，这些不良事件通常为轻度或中度，且可以缓解。

6. 结论基于EURTAC试验的结果，厄洛替尼在EGFR阳性的NSCLC患者中表现出更好的疗效和较低的毒副作用。

厄洛替尼单药治疗可作为一种有效的治疗选择。

这项研究为临床实践提供了重要的指导。

7. 局限性和展望虽然EURTAC试验结果积极，但仍存在一些局限性。

非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂的耐药肺癌的靶向治疗耐药主要有两大类，上皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药。

1. EGFR 酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）是首批进入非小细胞肺癌临床治疗的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，EGFR 突变表型患者对这类药物的响应很好。

但是，获得性耐药是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂所面临的一大难题，什么措施可以延迟或克服这种耐药。

EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药的一个原因是EGFR 靶点修饰，EGFR 酪氨酸激酶结构域出现二点突变（T790M）。

接近60% 的埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药肺癌患者样本均有这种突变，该突变是第一代和第二代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。

突变特异性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂是一类新型的针对EGFR 突变的不可逆抑制剂。

埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型EGFR，突变特异性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂主要靶向激活性突变，例如T790M 突变。

目前已经有两种突变特异性抑制剂已经接近进入临床，分别是CO-1686（Rociletinib）和AZD9291。

近期NEJM 刊登了一项研究，该临床试验纳入了46 位埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药的肺癌患者。

研究结果显示，T790M 阳性患者对Rociletinib的响应率为59%。

有趣的是，对接受过一线治疗的肺癌患者来说，用靶向T790M 的药物进行二线治疗，其响应率接近60%、疾病控制率高达90%。

相反，如果肺癌患者在一线治疗中没有出现T790M 突变，其响应率非常低。

AZD9291 是另一种第三代不可逆突变特异性EGFR 抑制剂。

有研究报道，T790M 阳性癌症患者对AZD9291 的响应率接近60%，而T790M 阴性癌症患者对AZD9291 的响应率非常低，这与上述Rociletinib的效果相同。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。

通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。

本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。

接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。

在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。

我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。

通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。

二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。

根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。

可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。

这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。

不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

第27卷2期2021年3月185天津医科大学学报Journal of Tianjin Medical UniversityVol. 27, No. 2Mar. 2021文章编号 1006-8147（2021）02-0185-04亠 _Super-ARMS 法检测EGFR 突变在NSCLC 的临床应用张萌孟昭婷$,张翠翠$,朱富艺左冉陈鹏"（1.天津医科大学肿瘤医院,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津300060 ； 2.天津医科大学研究生院,天津300070 ； 3.邯郸市第一医院,邯郸056000）摘要目的:探讨Super-ARMS 法检测体液EGFR 突变在晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）患者治疗中的应用。

方法：收集天津医科大学肿瘤医院自2019年4月1 13—2019年12月30 L 161例NSCLC 患者的血液、脑脊液、心包积液标本，采用Super-ARMS法对EGFR 基因片段进行检测，根据突变结果对EGFR 突变类型分析判断。

结果：161例NSCLC 患者标本中，86例（53.4%） EGFR 突变阳性。

19号外显子（19-del ）缺失、21号外显子（L858R ）基因Z 突变及T790M Z 突变最常见。

S768I 有5例（3.1%）;G719X 突变4例（2.5%） -,L861Q 有1例（0.6%）;不同性别、是否吸烟者之间突变差异均无统计学意义（均：＞0.05）;在年龄、是否存在EGFR-TKIs 治疗史 有统计学意义（均：＜0.05）。

EGFR 基因突变率在女性、不吸烟患者中较高。

结论:NSCLC 患者EGFR 突变率较高。

Super-ARMS 法可用于体液EGFR 突变检测，其结果较准确，且可同时检测多种突变及并存突变。

关键词 非小细胞肺癌;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；EGFR ;Super-ARMS中图分类号R734.2 文献标志码AClinical application of EGFR mutation in NSCLC detect by the way of Super-armsZHANG Meng 1，，, MENG Zhao-ting 2, ZHANG Cui-cui 2, ZHU Fu-yi1，,ZUO Ran 1，, CHEN Peng 1，（1.Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital ,National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of CancerPrevention and Therapy ,Tianjin , Tianjin ，s Clinical Research Center for Eancer,Tianjin 300060, China ; 2.Graduate School /TianjinMedical University , Tianjin 300070, China ; 3. Handan First Hospital , Handan 056000, China ）Abstract Objective ： To investigate the application of Super-Arms in the detection of humoral EGFR mutation in the treatment of ad ­vanced NSCLC patients. Methods ： A total of 161 patients diagnosed NSCLC between Apr 1,2019 and Dec 30,2019 were enrolled in thepresent study. EGFR mutations extracted from blood , cerebrospinal fluid and pericardial effusion samples were dectected using Super ­ARMS. EGFR mutation was analyzed and determined according to the mutation results. Results ： Of 161 NSCLC patients , 86 （53.4%） werepositive for EGFR mutation. Exon 19 deletion , L858R point mutation and T790M point mutation were the most common ones. S768I had 5cases （3.1%）; 4 patients with G719X mutation （2.5%）. There was 1 case of L861Q （0.6%）. There was no statistically significant difference in mutation between different genders or smokers （all f T0.05 ）. There were statistically significant differences in age and history of E GFR-TKIs（all :＜0.05）. EGFR mutation rate was significantly higher in female and non-smoking patients. Conclusion ： NSCLC patients have higherEGFR mutation rate. Super-ARMS can be used to detect EGFR mutations in body fluids , with relatively accurate results , and can detectmultiple mutations and concurrent mutations simultaneously.Key words non-small cell lung cancer ; epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ; EGFR ; Super-ARMS肺恶性肿瘤是当今世界范围内发病率和死亡 率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer , NSCLC )约占肺恶性肿瘤总数的 80)*85%,绝大多数患者发现时已发生局部扩散或 远处转移，并丧失手术机会叫表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor ­tyrosine kinase inhibitors , EG#R -TKIs )的岀现使携带 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor , EGFR )基因突变的晚期NSCLC 的治疗模式发生了基金项目天津医科大学肿瘤医院临床试验基金一般项目(C1712)作者简介张萌(1992-)，女，医师，硕士在读，研究方向:肺部肿瘤； 通信作者:陈鹏，E-mail:che n pe n gcloc@s i n a .com 0根本性的变化，延长了患者的生存期并改善其生活 质量92-3：。

奥希替尼作用机理
奥希替尼（Osimertinib）是一种口服的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于治疗EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。

EGFR 是一种在肺癌细胞表面高表达的蛋白质，它的异常激活与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。

EGFR 突变是NSCLC 中最常见的驱动基因突变之一，其中以19 号外显子缺失和21 号外显子L858R 突变最为常见。

奥希替尼通过与EGFR 突变蛋白结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断EGFR 信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移。

与第一代和第二代EGFR-TKI 相比，奥希替尼对EGFR 突变的选择性更高，尤其是对T790M 突变的抑制作用更强。

T790M 突变是第一代和第二代EGFR-TKI 治疗后常见的耐药突变，而奥希替尼可以有效克服这种耐药。

此外，奥希替尼还具有穿过血脑屏障的能力，对治疗肺癌脑转移具有一定的作用。

非小细胞肺癌T790M基因突变研究进展李慧;张爽【摘要】携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因活性突变的非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)晚期患者使用EGFR-受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治疗后具有较好的临床获益,但大部分患者在使用该药治疗10个月后出现耐药现象.研究发现EGFR基因20号外显子T790M基因突变是导致EGFR-TKI耐药的最主要因素,但其作用机制至今未明.目前的研究结果显示T790M基因突变是一个独立的、好的预后因素,但其能否作为EGFR-TKI的疗效预测因子仍存在争议.近年来,针对NSCLC肿瘤中T790M基因突变的检测技术不断更新,针对T790M耐药的新的治疗策略也不断涌现.本文就NSCLC中T790M基因突变的耐药机制、临床意义、检测方法及应对策略等方面的最新研究进展进行综述.%Patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) carrying epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations benefit from EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment,however,most of TKI-treated patients eventually suffer drug resistant after 10-month treatments.Previous studies demonstrated that T790M mutation in exon 20 ofEGFR gene would be the essential factor leading to EGFR-TKI resistance,leaving the mechanisms of which elucidative.Current research identified that T790M is an independent,favorable prognostic factor for predicting survival,but whether it is also a predictive biomarker for EGFR-TKI efficacy is still controversial.Up to date,techniques to detect T790M mutation in lung cancer have been greatly improved and the new therapeutic strategiesemerged as well.In this review,we summarized the newly updated data about T790M mutation in terms of its mechanisms involved in EGFR-TKI resistant,clinical value,advanced detection assays and ongoing strategies against the mutation subtype.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2013(016)006【总页数】7页(P314-320)【关键词】肺肿瘤;表皮生长因子受体;T790M;酪氨酸激酶抑制剂【作者】李慧;张爽【作者单位】130012 长春,吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内一科;130012 长春,吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内一科【正文语种】中文近年来,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗领域里程碑式的改变是针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变阳性的晚期患者采用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)进行治疗.治疗获益的患者表现为无疾病进展期(progression-free survival, PFS)延长,客观反映率(objective response rate, ORR)提高,生活质量得到极大改善.尽管对初始EGFR-TKI治疗应答良好,但大部分患者在平均治疗10个月后会出现对此类药物的耐药.早期的研究[1,2]发现,使用EGFR-TKI治疗后进展的肿瘤中,50%存在EGFR基因20号外显子第790位点的突变,即T790M基因突变.转染携带T790M基因突变的质粒的肿瘤细胞对EGFR-TKI的耐药性明显增加.随后更多的研究[3]结果也验证了肿瘤组织中T790M基因突变是导致EGFR-TKI耐药最主要的机制.随着临床研究的拓展和检测技术的更新,研究者发现使用EGFR-TKI前的NSCLC中也存在一定比例的de novo T790M基因突变[4,5],由此引发了T790M基因突变是获得性模式还是选择性模式的争论.此外,T790M基因突变是否与药物疗效预测和生存预后相关以及是否是EGFR-TKI的禁忌症等问题都还没有定论.本文总结近年来有关T790M和EGFR-TKI耐药方面的重要研究结果,阐述对T790M基因突变的共识和争议之处.1 T790M基因突变的发现及耐药机制1.1 T790M基因突变的发现 2005年Kobayashi等[1]对1例71岁、男性、应用EGFR-TKI治疗后疾病进展的NSCLC患者进行二次活检时发现,该肿瘤组织中除了治疗前检测出来的EGFR第19号外显子缺失之外(19Del),还增加了20号外显子T790M基因突变.该患者既往接受过二线吉非替尼治疗,达到完全缓解(complete response, CR)28个月后出现疾病进展.研究人员将T790M基因突变质粒转染肿瘤细胞后,该肿瘤细胞开始对吉非替尼产生耐药.同年Pao等[2]对6例接受TKI治疗后疾病进展的肿瘤组织/胸水标本再次进行EGFR基因突变检测,相比治疗前,3例标本(50%)新增加了T790M基因突变.随后对155例治疗前肿瘤标本的检测结果证实所有标本都不存在de novo T790M基因突变.体外试验证实同时携带EGFR基因21号外显子L858R基因突变和T790M基因突变的肿瘤细胞对TKI的耐药性是单独携带L858R基因突变肿瘤细胞的100倍.基于以上两个重要的研究结果,T790M基因突变被一致认为是导致EGFR-TKI继发性耐药的主要原因,它也是第一个被发现的与耐药相关的基因.随后更多的报道证明,不同种族或不同地域EGFR-TKI耐药患者的肿瘤组织中都发现有新增加的T790M基因突变.Chen等[6]采用ARMS法检测29例中国人NSCLC(86%为腺癌)后发现,二次活检肿瘤组织中T790M基因突变率为48%;Kosaka等[7-9]报道日本患者T790M基因突变率为50%-70%;Costa等[10,11]报道美国患者T790M基因突变率为44%-86%.1.2 T790M基因突变导致耐药的可能机制 Lynch等在2004年发现,NSCLC患者酪氨酸激酶区域存在EGFR敏感突变(19Del和L858R),EGFR-TKI可阻断三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate, ATP)结合到细胞内酪氨酸激酶结构域,因此抑制受体自身磷酸化并导致下游的信号转导受阻,引起受体内化障碍.随后大量的论文和综述报道了EGFR-TKI对NSCLC治疗的疗效.2009年IPASS临床试验证实EGFR突变的患者可以从EGFR-TKI治疗中获益,尽管相比标准化疗,EGFR-TKI治疗患者的中位总生存期没有明显延长,但客观反应率提高,PFS延长,患者生活质量明显改善.随后F-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL和EURTAC等大规模、多中心、随机对照、前瞻性临床试验都证实了IPASS的结论[12].2007年Sharma等[13]详细分析了EGFR的药物敏感基因和药物耐药基因突变,前者主要包括19号外显子缺失(19Del)和21号外显子第858氨基酸位点突变(L858R),后者主要指20号外显子中第790氨基酸位点由苏氨酸(T)突变为甲硫氨酸(G),即T790M,基因水平表现为ACG突变为ATG.在亚裔、女性、不吸烟、腺癌患者中EGFR基因突变率高,19Del和L858R约占突变总数的90%,T790M约为2.5%.目前研究发现T790M突变总是与其它类型EGFR基因突变共存,主要是19Del或L858R,目前未见任何报道显示T790M突变单独存在于肺癌组织中.由于甲硫氨酸比苏氨酸空间占位大,因此形成空间位阻,改变了EGFR激酶区ATP的亲和性,导致EGFR-TKI类小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号,从而失去对肿瘤细胞杀伤作用[1,2].由于EGFR基因突变的患者采用EGFR-TKI治疗能获益,因此EGFR野生型患者不推荐使用EGFR-TKI治疗.在大多数针对T790M的研究中,入选患者也都是携带EGFR敏感突变并给与EGFR-TKI治疗的患者.对于EGFR野生型患者,由于不推荐进行EGFR-TKI治疗,因此EGFR-TKI是否会导致EGFR野生型的肿瘤发生T790M 突变至今未知.目前的共识是T790M基因突变是EGFR-TKI耐药的重要机制之一,但T790M的出现是从无(治疗前)到有(耐药后)还是从少(治疗前)到多(治疗后)至今还有争议.目前有两种假说,即获得性模式和选择性模式假说来解释此现象[14,15].获得性模式假说认为EGFR-TKI治疗前肿瘤细胞不存在de novo T790M基因突变,经过EGFR-TKI 治疗后肿瘤新发生了T790M基因突变.选择性模式是指de novo T790M原本存在于极少数的肿瘤细胞中,当使用EGFRTKI治疗时选择性清除了对药物敏感细胞后,耐药细胞即T790M基因突变细胞存活下来并发生增殖,因此这类突变细胞是经药物"选择"后出现的.支持获得性模式的证据主要依据是治疗前T790M基因突变率极低 (0-2%),而耐药肿瘤中T790M基因突变率高[3].此外,同一患者治疗前肿瘤中未检测到T790M基因突变,但治疗后疾病进展的肿瘤进行再次活检发现新增加了T790M基因突变[2].支持选择性模式的证据是一些报道中采用敏感的检测方法进行T790M基因突变检测,发现EGFR-TKI-naive的肿瘤标本中de novo T790M突变并非罕见[4,5,16-18],其突变率可高达79%.其中美国麻省总医院报道的外周血肿瘤细胞中T790M基因突变率为38%,这种无创性、可实时检测的标本为未来研究药物耐药机制及应对策略提供了宝贵的生物材料资源.2 T790M基因突变检测方法采用不同检测方法得到的T790M基因突变阳性率各不相同.文献报道的用于检测T790M基因突变的方法包括基因扩增后直接测序法(direct sequencing, DS)、突变富集PCR法、扩增阻碍突变系统(amplification refractory mutation system, ARMS)法、蝎形探针扩增阻滞突变系统(scorpions amplif i cation refractory mutation system, SARM)法、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization time of fl ight massspectrometry,MALDI-TOF MS)、PCR-集落杂交法(colony hybridization, CH)和下一代测序法(next-generation sequencing,NGS)等[4,19-22].在众多方法中,DS法的敏感性最低(表1).表 1 文献报道的T790M检测方法Tab 1 Documented methods for T790M detectionPCR-DS: PCR-direct sequencing; qPCR: real-time PCR; ARMS: amplification refractory mutation system; BEAMing: beads,emulsion,amplification and magnetic; PNA-clamping PCR: peptide nucleic acid-clamping PCR; PCR-CH: PCR-clone hybridization; MALDI-TOF MS: matrixassisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry. TKI: tyrosine kinase inhibitor.Authors Methods T790 mutation rate (%) Detection range (%)Pre-treatment TKI-resistance Sequist and Bean etal[11,18] PCR-DS/qPCR 0-0.2 40-50 10-30 Chen et al[6] ARMS 0 48 1 Taniguchi et al[21] BEAMing NA 43.5 0.1-1 Oh et al[22] PNA-clamping PCR 8.2 NA 0.01 Kim et al[19] Pyrosequencing 0.5 NA 10 Fujita et al[4] PCR-CH 79 NA NA Su et al[5] MALDI-TOF MS 25-32 83 0.4-2.2采用更敏感的方法,可以提高治疗前标本(非肿瘤组织和肿瘤组织)的T790M基因突变阳性检出率.2008年Maheswaran等[17]利用CTC-chips从转移性肺癌患者的外周血中分离出循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)后,采用SARM法检测T790M基因突变,发现阳性率高达62.5%.采用MALDI-TOF MS法进行T790M 检测,治疗前突变阳性率为25%-32%,该结果通过NGS进行了验证.此外,MALDI-TOF MS、克隆杂交法等除了对T790M突变进行定性检测,还可以对T790M基因突变进行半定量或定量检测.未来通过下一代测序技术不仅可以实现定性检测,也可以进行定量检测;不仅可以对手术标本检测,也可以对小标本、血液标本进行检测;还可以实现多基因检测.3 T790M基因突变的临床相关因素3.1 与疾病分期相关日本的Inukai等[16]检测了280例患者,发现I期/II期患者T790M基因突变率为0.59%,而III期/IV期患者T790M基因突变率为8.1%,提示T790M基因突变与疾病分期相关,晚期患者更多出现T790M基因突变.3.2 与肿瘤发生部位相关 Oxnard等[23]对93例带有EGFR基因突变、经过EGFR-TKI治疗复发的NSCLC患者进行二次活检后发现,T790M基因突变的发生几率与取材部位相关,在肺与胸膜的肿瘤组织中常见,而在肝、骨、脑、肾上腺、子宫颈、皮肤和腹膜等部位的转移瘤中较少见;此外,T790M基因突变与性别、种族、吸烟状况、EGFR敏感基因突变类型、TKI药物种类及治疗时间无关.Rosell等[24]检测了EGFR-TKI治疗后疾病进展的129名患者,发现45例患者治疗前的肿瘤标本中存在T790M基因突变,该突变与骨转移及EGFR敏感突变类型相关,EGFR外显子19缺失患者多伴随T790M基因突变.Arcila等[25]检测了99名对EGFR-TKI耐药的肺癌患者,发现脑脊液、肾脏、肾上腺、子宫颈、皮肤和胸壁的肿瘤中未检测到T790M基因突变.通过对14例标本的多处转移灶(2个-3个)分别进行突变检测,发现不同瘤灶间EGFR活性基因突变的一致率为100%,而T790M基因突变一致率仅为57%,提示T790M基因突变在不同部位具有更大的肿瘤异质性.4 T790M基因突变是预测还是预后因素4.1 是否与EGFR-TKI的疗效预测相关 2012年台湾Su等[5]采用MALDI-TOFMS检测了76名IIIb期/IV期NSCLC患者,发现de novo T790M基因突变率为31.5%.根据EGFR基因突变状态将患者分为3组,分别为L858R/19Del、L858R/19Del联合T790M基因突变和以上3种突变都不存在的患者.在56例经过EGFR-TKI治疗的患者中,具有de novo T790M基因突变的患者(n=23)对EGFR-TKI的应答时间明显短于不具有T790M基因突变(n=33)的患者,他们的PFS分别为6.7个月和10.2个月,经过EGFR-TKI治疗的两组患者的中位PFS都优于无EGFR活性突变的患者.尽管在总生存期(overall survival, OS)方面三组没有差别,但EGFR-TKI治疗前T790M阳性患者应用EGFR-TKI缓解时间更短,因此该研究认为de novo T790M基因突变是EGFR-TKI疗效的预测因子.Roselle等[24]也发现治疗前有T790M突变和无突变患者的PFS分别为12个月和18个月(P=0.05). Fujita等[4]则认为de novo T790M基因是否突变不预测EGFR-TKI治疗疗效,但突变丰度对疗效有预测作用.在该研究中作者采用克隆杂交的方式将T790M基因突变分为强阳性、中度阳性和无T790M基因突变组.结果显示,将患者按照治疗前肿瘤组织中是否存在T790M基因突变分组后,突变患者的中位至治疗失败时间(time to treatment failure, ヰF)为9个月而无突变的患者是7个月,二者之间无统计学差异.将患者按突变丰度分组比较,T790M基因突变强阳性、中度阳性和无突变患者的TTF分别为41个月、7个月和7个月(P= 0.001,9).其它一些小样本的报道则是探讨了疾病进展时T790M基因突变与EGFR-TKI疗效的关系.其中来自美国的Oxnard等[26]对22例I期-III期肺腺癌患者采用吉非替尼或厄洛替尼进行新辅助或术后辅助治疗,发现对EGFRTKI治疗缓解时间长的NSCLC患者(TKI治疗结束后疾病发生进展者)T790M基因突变率低(0%),而缓解时间短的NSCLC(TKI治疗过程中疾病发生进展者)T790M基因突变率高达67%.荷兰的Becker等[27]观察了14例初始EGFR-TKI治疗后获得长期疾病控制的患者,这些患者经过标准化疗后再次发生疾病进展,后续采用EGFR-TKI治疗后,疗效达到部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease,PD)的分别为5例、7例和2例,其中T790M基因突变者分别为2个、1个和2个,这提示在初始EGFR-TKI治疗有效的患者中,再次使用EGFR-TKI治疗发生耐药的机制并不局限于T790M基因突变,可能有更多的耐药机制参与其中.4.2 是否与患者生存相关有关T790M基因突变与NSCLC预后相关性的研究结果较为一致.Oxnard等[23]发现58例EGFR-TKI治疗耐药后再次活检的患者中无基因突变患者相比携带T790M基因突变的患者疾病进展后的生存时间明显延长(19个月 vs 12个月,P=0.036).Uramoto等[28]观察了19例EGFR-TKI耐药患者生存情况,发现存在T790M基因突变者(n=8)的5年生存率为86.7%,而无T790M基因突变者5年生存率为13.3% .EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者中,肿瘤中携带T790M突变者相对预后好的原因可能与多种因素相关:①携带T790M的EGFR基因突变细胞惰性生长;②无T790M基因突变的肿瘤中存在其它耐药机制(MET扩增等)、患者体能状态评分或新发病灶差异等其它临床因素的影响;③后续治疗药物的作用(T790M基因突变患者常采用EGFR-TKI联合化疗药物做为后续治疗,而该化疗药物倾向于对耐药肿瘤疗效更好)[23].另一项汇总6项临床试验的荟萃分析[29]显示,61例等待临床试验入组的EGFR突变的患者中14例在药物洗脱(TKI停药)期间发生疾病暴发(中位时间为8天).研究发现与疾病暴发相关的因素包括EGFR-TKI治疗后至疾病进展时间和治疗前脑或胸膜存在转移,但与肿瘤组织中是否具有T790M基因突变无相关性,出现疾病暴发者与无疾病暴发者T790M基因突变率分别为55%和59%.该研究所纳入的患者并不是由于EGFR-TKI药物耐药后导致的疾病进展而是治疗中断导致的疾病进展,在这种特殊情况下疾病进展可能与T790M基因突变无关.5 EGFR-TKI耐药的治疗策略目前迫切需要解决的问题是,如何根据突变类型和突变丰度,在合适的时间选择适合的人群进行有针对性的治疗.Yang等[30]根据疾病控制时间、肿瘤负荷的改变和临床症状等因素将EGFR-TKI治疗失败患者的疾病进展临床模式分为快速进展、缓慢进展和局部进展,并根据不同的表现形式采取化疗、继续TKI治疗和TKI联合局部治疗等不同的治疗策略.此外,就分子机制而言,EGFR-TKI耐药是多种因素共同作用的结果,这些因素包括T790M基因突变、MET扩增、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)上调、G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GCPR)表达及小细胞肺癌转化等[3,9,31-33].各种机制之间还存在交叉现象,使得EGFR-TKI耐药机制更加错综复杂,因此应根据主导耐药机制和临床因素,采取个体化治疗策略,克服EGFR-TKI耐药.正在尝试中的治疗策略包括不可逆EGFR-TKI治疗、EGFR-TKI与EGFR抗体联合治疗、使用特异性T790M抑制剂和采用非特异性抑制剂等措施.5.1 不可逆EGFR-TKI T790M基因突变阻碍了EGFR与EGFRTKI的结合或者增加了EGFR与其配体ATP的亲和力,最终无法阻断EGFR磷酸化所介导的信号转导而导致耐药[34],因此不可逆性抑制EGFR可能克服继发耐药的产生.目前研究较多的有阿法替尼、Dacomitinib、Neratinib、XL647等.阿法替尼是EGFR和ErbB2的不可逆TKI,一项阿法替尼对比安慰剂治疗吉非替尼或厄洛替尼和一、二线化疗治疗失败NSCLC、随机、IIb/III期临床试验结果[35]显示,经独立评估后的阿法替尼组PFS为3.3个月,安慰剂组为1.1个月;ORR在阿法替尼组和安慰剂组分别为7%和1%;PFS和ORR在两组间均有统计学差异,但OS没有明显差异.Dacomitinib是一种不可逆抑制EGFR、HER2和HER4的TKI[36].一项Dacomitinib治疗之前接受过≥1次化疗并且厄洛替尼治疗失败的NSCLC患者的II期临床研究[37]显示,62例可评价的患者中,3例为PR,35例为SD.Neratinib是泛ErbB(EGFR、ErbB2和ErbB3)不可逆TKI,一项II期临床试验共入组167例晚期NSCLC患者,均接受Neratinib口服治疗,其中A组为既往接受EGFRTKI治疗且存在EGFR突变者,B组为既往接受EGFR-TKI治疗但无EGFR突变者,C组为既往未接受EGFR-TKI治疗的肺腺癌患者,三组患者的RR均为3%.XL647能不可逆性抑制EGFR、HER2、VEGFR-2和EphB4[38],研究结果显示XL647能抑制L858R联合T790M基因突变的肿瘤生长.一项关于XL647的II期临床试验[39]证明,在33例吉非替尼或厄洛替尼治疗缓解超过3个月后发生疾病进展的NSCLC患者中,12例(67%)存在T790M基因突变,用XL647(300 mg/d)治疗后,仅1例部分缓解,该患者不吸烟,EGFR外显子19缺失,血浆中无T790M基因突变;而T790M基因突变阳性的患者无一缓解,大部分在2个月内进展.综上所述,新一代的不可逆EGFR-TKI药物有效率仅2%-7%[35,37-39],与可逆EGFR-TKI相比并没有带来明显的临床获益.5.2 EGFR抑制剂的联合不可逆EGFR-TKI药物的疗效差强人意,如果同时给予针对EGFR包膜内的小分子抑制剂和包膜外抗体的联合治疗是否可以克服T790M耐药?2011年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)报道了阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR基因突变的吉非替尼或厄洛替尼治疗进展后的晚期NSCLC(2011 ASCO Annual Meeting, Abstract 7525)的结果,在39例存在T790M基因突变的患者中可评价疗效的有35例,其中33例(94%)疾病得到控制,有效率为51%(18/35).18例T790M突变阴性的患者中可评价疗效的16例,其中94%疾病得到控制,有效率为56%.该结果显示,90%以上的EGFR-TKI耐药患者能够从阿法替尼联合西妥昔单抗治疗中获益,似乎为克服耐药提供一种较好的模式,但仍需等待最新结果公布及进一步研究证实.5.3 TKI与MET抑制剂联合 2007年发现MET扩增是与EGFR-TKI获得性耐药相关的另一机制[40].研究[6,8,9,11]发现,EGFR-TKI耐药的NSCLC中大约有5%-33%同时存在T790M基因突变和MET扩增.同时使用EGFR和MET抑制剂可能会提高克服耐药NSCLC的疗效.Xu等[41]通过荷瘤小鼠模型(肿瘤细胞共表达T790M基因突变和MET扩增)证实单独抑制T790M基因突变或抑制MET扩增并不能使肿瘤明显缩小,而联合抑制二者可以使肿瘤明显缩小.目前研究中的针对MET扩增的抑制剂包括小分子抑制剂如ARQ197、SGX-523、XL-880、XL-184和抗MET 抗体(如PF2341066、Ficlatuzumab和Rilotumumab).Sequist等[42]研究显示,厄洛替尼联合ARQ197组患者的中位PFS为3.8个月,而厄洛替尼联合安慰剂组为2.6个月(危险比HR=0.81,P=0.24,校正HR=0.68,P<0.05).后续34例厄洛替尼治疗失败的患者交叉到厄洛替尼联合ARQ197治疗组,在23例可评价疗效的患者中出现2例PR,9例SD.2例PR患者均有MET扩增,说明EGFR-TKIs治疗失败的患者用MET小分子抑制剂是合理的选择.MetMAb是能特异性结合MET受体的单价单克隆抗体,2011年ASCO年会公布了OAM4558g的研究结果(2011 ASCO, Abstract 7505),MetMAb联合特罗凯可明显提高MET表达阳性NSCLC患者的PFS和OS,使这类患者死亡风险降低近3倍,可见TKI与MET抑制剂联合也是值得探讨的一种治疗模式.5.4 T790M特异性TKI 当不可逆EGFR-TKI并没有达到预期的疗效时,研究者开始思索是不是直接抑制T790M基因突变可行.目前针对T790M基因突变特异性的抑制剂如CO-1686、AP26113 和WZ4002正在进行临床前和I期/II期临床研究.CO-1686是一种口服、共价、小分子化合物,以剂量依赖的方式抑制肺癌EGFR 基因突变细胞系H1975 (EGFR L858R/T790M)和 HCC827(EGFR 19DelE746-A750)的生长,目前处于I期/II期临床研究中;AP26113(NCT01449461)是一种合成的、口服的TKI,具有抑制表达L1196M(ALK)和T790M的NSCLC的活性,该药尚处于I期/II期临床研究中,已发现其主要副作用是疲劳、恶心、腹泻和肝毒性.WZ4002[43]苯胺酸骨架更适合T790M突变基因的空间构象,其与T790M突变型的亲和力是与野生型的100倍,其作用机制与抑制EGFR、蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)和细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK1/2)的磷酸化有关.WZ4002对含T790M基因突变的NSCLC细胞系有较高的抑制能力,在T790M基因突变肺癌鼠模型中也明显抑制肿瘤生长,该药目前仍处于临床前研究中.5.5 其它针对旁路激活途径的药物热休克蛋白90作为一种分子伴侣,有利于维持EGFR敏感突变的空间构像,应用热休克蛋白90抑制剂可以使EGFR降解.体内和体外研究[44-46]发现热休克蛋白90抑制剂可以使含T790M基因突变的NSCLC细胞系EGFR-PI3K-Akt-mTOR信号通路完全被抑制.目前热休克蛋白90抑制剂AUY922与厄洛替尼联合治疗获得性耐药NSCLC的I期剂量爬坡研究正在进行(NCT01259089).这方面的研究似乎向我们展示了克服T790M耐药的一种新的思路.6 结语综上所述,T790M基因突变是导致EGFR-TKI耐药的主要因素,但T790M基因突变确切耐药机制尚不清楚.目前T790M基因突变对预后有一定的判定作用,但对EGFR-TKI疗效的预测作用现有研究结果尚不一致.针对T790M基因突变的检测方法种类繁多,如何优化检测方法,提高检测的敏感性和特异性,帮助临床医生进行治疗决策,是需要深入探讨的课题之一.现有的临床实践仍然是根据临床特征进行耐药后治疗选择,随着T790M基因突变耐药分子机制的明确,如何根据分子发生机制的不同选择治疗方案将是未来的研究热点.参考文献【相关文献】1 Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. 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中国肺癌杂志2014年12月第17卷第12期Chin J Lung Cancer, December 2014, Vol.17, No.12·860··综述·非小细胞肺癌中microRNAs 与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展段晓阳 史健【摘要】 近年来，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）靶向治疗中，尤其是伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR ）基因突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI ）越来越多地进入到临床治疗，但EGFR-TKI 耐药的产生不仅影响药物敏感性，甚至出现疾病进展，成为制约其疗效的主要瓶颈。

微小RNA （microRNAs, miRNAs ）是一种非编码蛋白的RNA ，参与转录后水平基因的表达调控，最近研究发现，miRNAs 参与了EGFR-TKIs 耐药，影响肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性。

本文就NSCLC 中miRNAs 与EGFR-TKIs 继发性耐药之间的相关性研究进展做简要的综述。

【关键词】 肺肿瘤；MicroRNAs ；EGFR-TKIs ；继发性耐药Advance in MicroRNAs and EGFR-TKIs Secondary Resistance Researchin Non-small Cell Lung CancerXiaoyang DUAN 1, Jian SHI21Graduate Student of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2Department of Medical Oncology,Hebei Province Cancer Hospital, Shijiazhuang 050000, ChinaCorresponding author: Jian SHI, E-mail: shijian6668@【Abstract 】 In recent years, in non-small cell lung cancer (NSCLC) targeted therapy, especially in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR ) mutations, EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI) more and more come into the clinical treatment, but EGFR-TKI resistance not only influence the drug sensitivity, appear even disease progression, become the main bottleneck of its curative effect. MicroRNAs (miRNAs) is a non coding RNA and protein involved in regulating gene expression in the transcription level. Recent studies found that miRNAs involved in EGFR-TKIs resistance, which affect the sensitivity of tumor cells to treatment. In this paper, we reviewed briefly advance in miRNAs and EGFR-TKIs secondary resis-tance research in NSCLC.【Key words 】 Lung neoplasms; MicroRNAs; EGFR-TKIs; Secondary resistanceDOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.12.07作者单位：050000 石家庄，河北医科大学（段晓阳）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科（史健） （通讯作者：史健，E-mail: shijian6668@ ）近几年，肺癌在发达及发展中国家的发病率逐年增高，即使在发达国家，5年相对生存率也仅为16%[1]。

伊利替康化疗方案简称简介伊利替康（Iressa）是一种口服的抗癌药物，主要用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

伊利替康属于一种称为酪氨酸激酶受体抑制剂的药物，能够通过抑制EGFR（表皮生长因子受体）活性，阻断癌细胞的生长和扩散。

伊利替康化疗方案是一种使用伊利替康进行化疗的治疗方案，通常作为一线治疗方案，适用于未接受过化疗的晚期 NSCLC 患者。

下面将详细介绍伊利替康化疗方案的药物介绍、适应症、用药剂量、疗程和注意事项等内容。

药物介绍伊利替康是一种小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，其化学名称为gefitinib，分子式为C22H24ClFN4O3，分子量为446.9。

伊利替康主要通过抗EGFR机制抑制肿瘤的生长和扩散。

EGFR在肿瘤细胞中过度表达，通过与EGFR结合，伊利替康能够抑制其信号传导通路，减少癌细胞的增殖和生长。

适应症伊利替康适用于下列条件下的非小细胞肺癌患者：1.未接受过化疗的晚期非小细胞肺癌患者。

2.患有EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者。

3.患有不可手术的晚期非小细胞肺癌患者。

用药剂量伊利替康的常见用药剂量为每天一次口服。

推荐的起始剂量为250毫克（mg）。

根据患者的耐受性和疗效，剂量可能会进行调整。

如果出现副作用或药物相互作用，剂量可能需要适当减少或暂停治疗。

如果患者需要剂量调整，请在医生指导下进行。

疗程伊利替康的治疗疗程通常持续直至疾病进展或不可耐受剂量。

如果患者对伊利替康的治疗反应良好，并能够继续耐受，治疗可以继续使用。

在治疗期间，医生会定期监测患者的疗效和不良反应。

如果出现严重的副作用或第三方支付不予批准，医生可能会调整治疗方案。

注意事项•如果患者对伊利替康的任何成分过敏，应避免使用该药物。

•在使用伊利替康期间，应密切关注患者的肝功能。

如果患者出现肝功能异常，可能需要调整剂量或暂停治疗。

•伊利替康可能与其他药物相互作用，应避免与CYP3A4诱导剂和抑制剂同时使用。

•伊利替康可能导致不同程度的副作用，包括腹泻、皮疹、疲劳等。

血清癌胚抗原水平与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌疗效相关性分析张丰坤;吴俊;王春梅;张国建【期刊名称】《中国临床医生》【年(卷),期】2016(044)009【摘要】目的：探讨晚期非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer,NSCLC)患者治疗前血清癌胚抗原( car-cinoembryonic antigen,CEA)水平与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)治疗效果相关性。

方法选取确诊晚期NSCLC患者92例为观察对象,均由厄罗替尼或吉非替尼治疗,收集相关病例资料,检测治疗前患者血清CEA 水平,以卡氏评分( karnofsky score,KPS)评价患者治疗后生活质量,通过统计学分析EGFR-TKI治疗前血清CEA水平与EGFR-TKI治疗效果关系。

结果血清CEA高水平(≥5.0ng/ml)患者治疗有效率为39.3%,血清CEA低水平(<5.0ng/ml)患者治疗有效率为16.1%(P=0.023)；血清 CEA 高水平与低水平治疗后 KPS 评分比较：(75.01±25.63)分vs(63.32±17.89)分(P=0.001)；血清CEA高水平患者经EGFR-TKI治疗后中位无疾病进展生存时间(progression-free survival,PFS)为9.6个月,明显高于血清CEA低水平患者中位PFS(6.8个月)(P=0.003)；COX比例风险回归模型分析显示,血清CEA水平预测是晚期NSCLC患者预后的独立危险因素, HR：1.977,95%CI：0.985~3.618(P=0.012)。

结论晚期NSCLC患者在EGFR-TKI治疗前检测血清CEA水平对治疗效果有一定预测作用,血清CEA水平较高的患者会获得较好的临床疗效。

EGRET-TKIs药物相互作用概述表皮生长因子受体(EGFR)突变是引发非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动因素。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗肺癌领域的重要发现，EGFR-TKIs在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效优于标准化疗。

NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC患者，因此，增加了EGFR-TKIs药物相互作用的风险。

EGFR-TKIs中常见的药物相互作用机制为细胞色素酶P450(CYP)、药物转运体(如P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白)以及抑酸药物(质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂)的调节。

CYP和药物转运体的抑制剂或诱导剂能通过减缓或加快EGFR-TKIs的代谢过程，来升高或降低EGFR-TKIs在体内的暴露量，从而影响EGFR-TKIs的安全性和有效性。

EGFR-TKIs与抑酸药物的合用和相互作用可能降低EGFR-TKIs在体内的溶解度、生物利用度和药效。

文章概括并论述了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼药物相互作用的机制，以及中国与全球指南、体内外研究和临床研究对EGFR-TKIs药物相互作用在临床上的管理办法的推荐，为EGFR-TKIs类药物合并用药的临床管理提供依据。

【关键词】肺肿瘤；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；药物相互作用；细胞色素酶P450；药物转运体；抑酸药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂给局部晚期或转移EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者带来生存获益。

然而，NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC 患者。

药物相互作用是患者在同时使用多种药物出现不良反应以及影响治疗效果的最常见的原因，因此，充分理解药物相互作用的机制及可能产生的结局对临床上制定安全、有效的给药方案，尤其是对患者的个体化治疗有着非常重要的作用。

药物相互作用包含对药动学(pharmacokinetics, PK)或药效学的影响，其中主要是对PK的影响。

《癌症进展》2021年1月第19卷第2期ONCOLOGY PROGRESS,Jan2021V ol.19,No.2*综述*人表皮生长因子受体2异常在晚期非小细胞肺癌中的研究进展姚舒洋，张毅#首都医科大学宣武医院胸科，北京100053摘要摘要：：非小细胞肺癌（NSCLC）中人表皮生长因子受体2（HER2）异常包括HER2基因突变、基因扩增和HER2蛋白过表达3种类型。

HER2异常可能是NSCLC发生发展的驱动因素，也可能是导致表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的主要机制之一。

尽管关于NSCLC患者HER2异常的研究已经进行了十余年，但临床研究发现，不仅传统的泛HER-TKI疗效不佳，即使治疗乳腺癌和胃癌疗效确切的药物，对晚期HER2异常NSCLC患者的治疗效果也不理想。

虽然也出现了一些值得期待的新药，但仍没有药物批准用于治疗晚期HER2异常NSCLC的靶向药物。

本文对HER2异常晚期NSCLC患者的表达类型、诊断挑战和潜在治疗策略等方面的研究进展进行了综述。

关键词关键词：：人表皮生长因子受体2；非小细胞肺癌；靶向治疗；生物标志物中图分类号中图分类号：：R734734..2文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.02.02近年来，靶向治疗明显延长了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的生存时间，靶向治疗成为NSCLC的重要治疗手段。

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth fac-tor receptor2，HER2）是ErbB家族酪氨酸激酶受体的成员之一。

HER2没有与配体结合的结构域，但可以通过自体或与其他表皮生长因子家族成员形成异体二聚化，激活促分裂原活化的蛋白激酶（mi-togen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和信号转导及转录激活因子（signal transduction and acti-vator of transcription，STAT）在内的信号通路，产生级联反应，在肿瘤细胞增殖、生长、转移方面发挥驱动作用。