酪氨酸激酶抑制剂TKI

网络出版时间：２０２３－０８－２８０９：２５：３４　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０８２５．１００２．００６酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展刘慧慧，魏静瑶，张丽珍，冯进伟，刘瑞娟，田　鑫（郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州　４５００５２）收稿日期：２０２２－０３－１７，修回日期：２０２２－０６－２１基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９０３７２０）作者简介：刘慧慧（１９９８－），女，硕士生，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｈｈ１８５３８２７７７８１＠１６３．ｃｏｍ；刘瑞娟（１９８８－），女，博士，副主任药师，研究方向：临床药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｃｃｌｉｕｒｊ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；田　鑫（１９７５－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎｘ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０３０５２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０９－１６１３－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４５ ５７；Ｒ５７５；Ｒ９７７ ３摘要：酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物，通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。

ＴＫＩｓ广泛用于癌症的治疗，对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。

然而，ＴＫＩｓ引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。

笔者通过查阅国内外相关文献，对ＴＫＩｓ的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述，以期为阐明ＴＫＩｓ肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。

关键词：酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；药物性肝损伤；靶向药物；机制；靶点开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＴＫｓ）对于肿瘤细胞的信号转导、细胞增殖、转移和凋亡发挥着重要作用［１］，以ＴＫｓ作为靶点进行相关药物研发是当前抗肿瘤药物研究的热点。

项目简介甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKI)。

2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。

2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。

作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。

1.1基本信息1.1.1药品名称中文通用名：甲磺酸伊马替尼英文通用名：Imatinib Mesylate化学结构式：NNN HNCH3HNNN3CH3SO3H1.1.2药品注册分类原料药：3.1类胶囊剂：6类1.1.3适应症（1）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。

（2）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

1.2专利情况本品的化合物专利为CN93103566.X，其为包含伊马替尼的嘧啶类衍生物的化合物专利，申请日期：1993年4月2日，专利到期日为2013年4月。

根据国家药品注册管理办法，专利药到期前2年内可提出注册申请，因此，至2011年4月将可提出申请，如果能够抢先注册成为国内首家，将具有很好的经济效益。

其他专利经全面专利检索，无障碍专利。

1.3国内外上市情况2001年5月首次在美国批准上市，2002年4月首次在中国批准进口。

1.5本品研发情况1.5.1合成工艺通过4步反应合成，反应起始原料市场有大量供应，未使用特殊试剂，较易获得；反应收率相对较高；无柱分离过程，反应后处理方便；反应条件温和，工艺可控性好，最终产品为白色晶体，总收率约40%，批量做到1000g，纯度达99.92%。

化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。

小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。

本文对小分子靶向治疗药物做一综述。

小分子靶向治疗药物简介一、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。

如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。

当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。

图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。

受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。

当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。

从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。

目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。

第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。

表已上市的酪氨酸激酶抑制剂注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族；VEGFR：血管内皮生长因子；PDGFR：血小板衍生因子；HER2：HER家族的一种受体；Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；Flt-3：Src：一种非受体酪氨酸激酶；c-kit：Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。

恩曲替尼化学式-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述恩曲替尼（英文名称：Entrectinib）是一种靶向抗癌药物，属于酪氨酸激酶抑制剂。

它通过抑制肿瘤细胞中的激酶信号通路，发挥抗肿瘤的作用。

恩曲替尼被广泛应用于非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和其他肿瘤的治疗。

该药物的化学性质使其具备出色的抗肿瘤效果。

恩曲替尼的分子式为C31H34Cl2N5O3，分子量为602.54克/摩尔。

其分子结构复杂，由多个不同原子组成的编织网状结构构成。

这种特殊的结构赋予了恩曲替尼优异的特性，包括其强大的抑制肿瘤生长能力和独特的靶向治疗机制。

除了化学性质外，恩曲替尼还具有一系列独特的物理性质。

该药物为白色或类白色结晶粉末，具有极高的纯度要求。

其熔点为210-215，在这个温度范围内可以保持稳定。

此外，恩曲替尼在常温下可溶于一些有机溶剂，如二氯甲烷和二甲基亚砜，但不溶于水。

在药理作用方面，恩曲替尼主要表现出针对肿瘤细胞的抗增殖和抗转移能力。

它通过干扰肿瘤细胞的激酶信号通路，阻止肿瘤细胞的分裂和生长。

此外，恩曲替尼还具有特异性靶向治疗作用，能够选择性地抑制特定的激酶，从而实现精确的治疗效果。

然而，恩曲替尼也存在一些副作用，如恶心、呕吐、疲劳和食欲不振等，这些副作用需在使用时留意并及时处理。

综上所述，恩曲替尼作为一种靶向抗肿瘤药物，具有复杂的化学性质、独特的物理性质以及较广泛的药理作用。

进一步的研究和应用将有助于更好地发掘恩曲替尼的潜力，为肿瘤治疗提供新的突破和可能性。

1.2 文章结构文章结构部分的内容如下：文章结构部分主要介绍了整篇文章的组织结构和内容安排。

本文的目录分为引言、正文和结论三个部分。

引言部分主要是对整篇文章的背景和目的进行概述，并对恩曲替尼的化学式进行引入。

接着，文章结构部分将详细介绍恩曲替尼的化学性质、物理性质和药理作用。

最后，结论部分将对恩曲替尼的化学性质、物理性质和药理作用进行总结。

在正文部分，恩曲替尼的化学性质将包括分子式、分子量和结构式的介绍。

博舒替尼合成新方法博舒替尼是一种广泛用于治疗多种癌症的抗癌药物。

它属于一种叫做酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物，通过抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl和C-Kit，从而阻断癌细胞的增殖和生存。

然而目前制备博舒替尼的方法并不高效，价格昂贵，因此有必要开发一种更简单、更经济的合成方法。

在博舒替尼的合成过程中，最具挑战性的步骤是合成草酰胺和异吲哚酰氯的步骤。

草酰胺是博舒替尼的重要前体之一，而异吲哚酰氯则是草酰胺合成中的关键中间体，因此合成这两个化合物的方法研究非常重要。

对于草酰胺的合成，传统的方法通常采用胺和酰氯之间的缩合反应。

然而这种方法的主要缺点是选择性低，容易产生副反应。

近年来，有研究人员发现利用C-H键活化的方法可以高效地合成草酰胺。

这种方法通过直接在草酰胺的芳环上进行官能团的引入，从而避免了传统方法中的副反应。

例如，研究人员可以通过使用催化剂以及氧化剂，将芳基胺和醛反应，得到草酰胺。

这种方法具有选择性高、反应条件温和等优点。

异吲哚酰氯的合成同样具有挑战性。

通常的方法中，需要使用无机氯化合物或有机氯化合物与异吲哚反应，得到相应的氯化物，再经过进一步的转化得到异吲哚酰氯。

然而这种方法的缺点是需要多步反应和使用特殊试剂，工艺复杂且不环保。

最新研究发现，可以利用有机酸作为氯源，代替氯化物合成异吲哚酰氯。

例如，研究人员可以使用邻苯二甲酸等有机酸与异吲哚反应，即可得到异吲哚酰氯。

这种方法具有步骤简单、试剂易得等优点。

这样通过以上两步的改进，可以极大地简化博舒替尼的合成过程，提高合成效率，降低成本。

此外，还可以进一步研究优化博舒替尼其他关键步骤，如分子内环化反应和氧化反应等，以进一步提高合成效率。

总结来说，为了合成博舒替尼，可以采用C-H键活化的方法合成草酰胺，利用有机酸代替氯化物合成异吲哚酰氯，从而简化合成过程，提高合成效率和降低成本。

进一步的研究可以优化合成过程中的其他关键步骤，以实现更高效的合成方法。

不可不知的靶向药1.抗EGFR靶向药厄洛替尼Tasceva【商品名】：特罗凯【药理机制】：EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）抑制剂【适用症】：可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。

对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。

两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

【常见不良反应】：皮疹、腹泻、食欲减退、疲乏、呼吸困难、恶心呕吐、口腔炎、结膜炎、角膜结膜炎、间质性肺炎等。

【规格】：150mg每片，每盒7片。

吉非替尼Iressa【商品名】：易瑞沙【药理机制】：EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）抑制剂【适用症】：适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。

两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。

【常见不良反应】：皮疹、腹泻、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等。

【规格】：250mg每片，每盒10片。

2.抗ALK靶向药克唑替尼crizotinib【商品名】：赛可瑞【药理机制】：竞争性ATP抑制剂，主要作用靶点为ALK、c-Met、ROS【适用症】：用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)【常见不良反应】：视力障碍、恶心、呕吐、腹泻、水肿、便秘、谷丙转氨酶升高、嗜中性白细胞减少等。

EGFR基因突变与酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和预后的关系的开题报告一、研究背景肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）占有绝大多数，而晚期NSCLC治疗仍然是一个难题。

EGFR基因突变是NSCLC的一个重要分子标志物，约有15%的NSCLC患者存在EGFR基因突变，这一变异会影响到酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）的疗效和预后结果，但是EGFR突变的变异类型和其对治疗的影响目前还存在许多争议。

二、研究目的本研究的目的是探究EGFR基因突变类型与酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期NSCLC的疗效和预后的关系，为NSCLC的个体化治疗提供科学依据。

三、研究内容和方法1. 研究对象：收集2010年至2020年间在XXX医院诊断为晚期NSCLC并进行EGFR基因检测、接受过TKI治疗的患者共计150例。

2. 数据收集：通过患者病历、影像学数据和实验室检查结果等进行收集，包括基本属性（性别、年龄、病理类型、分期等）、EGFR突变类型、治疗方案、药物剂量、治疗时长等信息。

3. 研究方法：使用SPSS 22.0数据分析软件对收集到的数据进行分析。

通过对不同EGFR突变类型和治疗方案的比较，分析EGFR突变类型与TKI治疗晚期NSCLC效果的相关性。

同时，通过生成生存曲线、Cox回归分析等方法，分析EGFR突变类型与患者预后的关系。

四、预期结果和意义本研究可以深入探究EGFR基因突变类型与TKI治疗的晚期NSCLC的预后，为晚期NSCLC患者治疗提供个体化的治疗选择和对病情的预测，有助于进一步提高晚期NSCLC患者的生存质量和治疗效果。

克唑替尼说明书，赛可瑞（克唑替尼）的使用方法和剂量调整说明克唑替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于经国家食物药物监督局（SFDA）批准的检测方法确定的ALK阳性突变导致的局部或转移性非小细胞肺癌（NSCLC的治疗）。

克唑替尼在中国上市后，以中文名赛可瑞面向群众。

上市后的价格为53000元/盒，在2018年克唑替尼被纳入医保，报销后克唑替尼的价格为15000/盒，并且对于贫困患者可申请赠药补助，一般需自费服用国产克唑替尼6盒左右，也是相当不便宜，当然更多的人青睐海外的仿制药，例如比较常见的印度克唑替尼，在效果上与国内进口克唑替尼没什么差别，并且在价格上只有正版克唑替尼的一半，详情咨询qxy338，下面由倾杏医家整理出的可瑞（克唑替尼）中文说明书。

【用法用量】克唑替尼的推荐剂量为250mg/次,每日两次，需整理吞服，可在用餐时或餐后服用，若漏服一次需补服，并确保下次服用时间为6H之后。

【不良反应及处理方式】1、视觉异常：在服用克唑替尼两周后会明显感觉到实力减弱，眼部不适等症状，一般这种反应不需要特别干预，应避免夜间行车，情况严重时应询求医生帮助；2、食欲不振并伴随呕吐：在服用克唑替尼时，应注意少食多餐，食欲不振时吃一些清淡易消化的食物，可在餐时或餐后服用克唑替尼减轻呕吐症状；3、腹泻：一般出现这种情况可服用蒙脱石散缓解，情况严重时应口服补盐液，避免体内脱水等反应；4、便秘：主要通过饮食调节，患者在服药期间，应多吃易消化的食物，可在餐后食用富含维生素的水果有助于消化；5、肝功能异常：出现在这种症状应及时与医生反应，在医生的推荐下服用一些降酶的药物；6、间质性肺病；患者在服药期间，如有出现胸闷，发烧，缺氧等症状应及时就医治疗。

【剂量调整说明】在服用克唑替尼时，应根据不同患者对副作用的耐受性可以适量减少剂量或停止用药。

还有一些需要降低剂量的症状例如中性粒细胞减少，心脏毒性，肝功能损伤，间质性肺病等，患者应先降低剂量至200mg/次，每日两次，若仍不能耐受，可降低至250mg/次，每日一次。

第三代EGFR-TKI耐药性机制及联合用药治疗的策略周建宇;秦晓红;米立志【期刊名称】《中国生物化学与分子生物学报》【年(卷),期】2024(40)2【摘要】表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,参与如细胞的增殖、分裂和分化等生理过程,并在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。

在非小细胞肺癌的靶向治疗中,靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)取得了显著疗效。

然而,伴随着EGFRT790M等突变的出现,患者会对第一代和第二代EGFR-TKI治疗产生耐药性。

为此,开发的以奥希替尼(Osimertinib)为代表的第三代EGFR-TKI,在治疗携带EGFRT790M突变患者的耐药中取得了良好效果。

但部分接受第三代EGFR-TKI治疗的患者仍会产生获得性耐药。

目前,已知的耐药机制主要分为EGFR依赖型(EGFR自身激酶结构域突变)和EGFR非依赖型(异常旁路信号的激活、下游信号通路的激活、组织学表型转变)两类。

本文对EGFR及第三代EGFR-TKI药物结构、主要的耐药机制和耐药后的治疗策略进行了全面综述与总结,并对未来克服EGFR-TKI耐药性的可能方向进行了分析。

【总页数】10页(P170-179)【作者】周建宇;秦晓红;米立志【作者单位】天津大学生命科学学院结构与分子生物学系【正文语种】中文【中图分类】Q71【相关文献】1.第三代EGFR-TKI的耐药机制及应对策略2.第三代EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗策略新进展3.第三代EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及应对策略4.第三代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的耐药机制及应对策略研究进展5.第三代EGFR-TKIs耐药机制及第四代EGFR抑制剂研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。