发布日期20070405
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》
作者黄钦
部门
正文内
审评四部审评八室黄钦审校
容
伦敦，2005年7月27日索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99
人用药品委员会（CHMP）
生效日期 2006年1月
目录
前言
1.背景
2.一般考虑
3.证明疗效
3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂
3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品
3.3 不能肯定优于安慰剂的情况
4.确定与活性对照药相比可接受的疗效
5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况
5.1使用显著性水平升高的优效性
5.2在另一方面有优势的产品
6.结论
前言
许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。
在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。这些情况包括：
l 在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用
制剂），根据基本上相似的情况提出的申请；
l 与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行
疗效比较，以便进行风险-受益评价；
l 需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况；
l 与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况；
l 不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。
在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。
为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧97.5%
可信区间）。这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。Δ的选择在临床上和统计学方面一定要合理。一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。但某些原则可作为一般指导。
以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。
l ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）；
l ICH指南E10的注释（对照组的选择）（ICH Note for Guidance E10 (Choice of Control Group）；
l CPMP优效性和非劣效性转换的考虑要点（CPMP Points to Consider on Switching Between Superiority and Non-inferiority）
这些文件中，有关如何选择非劣效性界值的讨论有限。但它们确实就非劣效性研究的设计和操作作了详细的讨论。这些问题极为重要，如果试验的开展没有达到足够高的标准，那么Δ的选择就毫无意义。
本文件讨论两种类型的非劣效性试验：2个组的试验即试验产品和对照品；3个组的试验，即试验产品、活性对照药和安慰剂。
试验产品的表现有许多方面需要考虑。这些大致与疗效和安全性有关，但这些方面的每一项都可以针对每个产品细分为许多关注点。一项临床试验或临床计划可能是为了显示某些变量的非劣效性，而其他一些变量可能需要证明优效性。这份文件中“非劣效性”和“优效性”用于指单个终点而不是整个产品的特点。
始终假定治疗效果可以测定，并且测量值可以区分期望的（正面）与不
期望的（负面）作用。再进一步假定所测变量的正面数值越大，则正面作用越大。
文件中多数使用不同治疗之间的绝对差值作为例子来描述这一概念。这些讨论也适用于考虑相对效果的研究，只需进行少量修改即可。例如在一项考虑相对效果的试验中，点估计值为1反映治疗之间无差异，估计值为0则表示有差异。
尽管安全性参数也可定义非劣效性界值，但本文件中提到的方法均使用疗效参数进行描述，因此，对疗效终点的许多讨论不适用于安全性试验，特别是整个第3节。
1.背景
非劣效性试验的结果通常以双侧95%可信区间进行评价，这个区间显示的是试验产品（试验：T）和活性对照药（参照：R）之间真正差异的可信范围。结果中有2个方面应当引起特别注意。一个是差异的点估计值，即所观察到的试验产品和参照产品之间的差异。另一个是可信区间的下限。点估计值表示真正差异的最佳估计值，因此如果它是正数，并且这是所获得的所有证据，那么试验产品很可能优于参照产品，反之亦然。另一方面，可信区间的下限表示较低的限度，其含义通常是根据所列数据可以排除的试验品不如参照产品的程度。事实上这不是一个真正的低限，劣效性的幅度可能更大。但一般
认为真正差异比这一限度所提示的差异更不好的机率在一定认可水平非常小。
如果T和R效果相等，那么无论样本量大小，差异的点估计值应当有50%的机率为正数，有50%的机会为负数。因此单纯点估计值不足以作为相对疗效的指标。在真正相等的情况下，差异的可信区间的下限随样本量的增加会逐渐接近于0，因此理论上可以通过足够大的样本来排除任何所期望程度的非劣效性。但如果治疗真正等效时，就不可能设计一个研究来排除所有程度的非劣效，因为这需要规模无穷大的实验。
因此从一开始就要明确，如果T不可能不如R，那么就不能用非劣效性试验开发与对照药疗效相等的产品。
2.一般考虑
l 非劣效性界值的选择要根据统计学推理和临床判断综合考虑。
l 试验药、参照药和安慰剂的三组试验可以在本试验内部对非劣效性界值进行一定程度的验证，因此这是推荐的试验设计；应当尽可能采用。
l 正确选择界值应当确保试验药物临床上有意义的作用大于0。选择界值的这个方面在第3节讨论。
l 通常非劣效性试验的主要焦点是试验产品和参照产品的相对疗效，而不单纯是要证明试验产品有效。在这些情况下，正确选择界值，除了证明产
品有效之外，还要证明试验产品不会比参照品差很多，因此得到比较严谨的界值。选择界值的这个方面在第4节讨论。
l 对于大多数非劣效性试验，必须证明界值可以满足第3节和第4节的要求。在方案中必须说明非劣效性界值选择的合理性，合理性解释中应当解决这两节所考虑的问题。
l 把非劣效性界值定义为活性对照和安慰剂之间差异的比例是不恰当的。形成这种想法，其目的是想确保试验产品优于（假定的）安慰剂；但他们可能达不到这一目的。如果参照产品与安慰剂相比有较大的优势，这并不意味着差异大不重要，它正好说明参照产品非常有效。
l 使用效果大小（治疗差异除以标准差）作为选择非劣效性界值的依据是不恰当的。这个统计量是提供检出有差异的难度方面的信息，但无助于证明差异所具有的临床意义，也不能确保试验产品优于安慰剂。
l 界值的选择应当不考虑把握度。应当根据本文后面章节提到的临床和统计学原理，而不是根据样本量的问题，因为有临床意义的差异的大小不因研究规模的大小而发生变化。不能因为研究的规模小就采用比较宽的非劣效性界值。
l 如果已经选择了一个恰当的非劣效性界值，全部处于-Δ与0之间的可信区间（即试验产品不如参照产品，但相差的程度不超过Δ）仍足以证明非劣效性。如果这一结果不能接受，那么这证明Δ的选择不恰当。（见第V 节有关难以判断各种非劣效性数量的情况的讨论）。
l 不可能在所有情况下进行非劣效性试验。根据治疗领域和参照产品的
European Medicines Agency Inspections London, 27 April 2005 EMEA/CVMP/134/02 Rev 2 Consultation CPMP/QWP/227/02 Rev 2 Consultation COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR VETERINARY USE (CVMP) GUIDELINE ON ACTIVE SUBSTANCE MASTER FILE PROCEDURE DISCUSSION AT THE HMPC November 2005 – January 2006 ADOPTION BY THE HMPC 22 January 2006 DRAFT AGREED BY QUALITY WORKING PARTY February 2006 23 March 2006 ADOPTION BY CHMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION 20 April 2006 ADOPTION BY CVMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION 30 August 2006 END OF CONSULTATION (DEADLINE FOR COMMENTS) Note: From 1st November 2005, Directive 2004/24/EC1 relating to traditional herbal medicinal products came into force in all Member States in the European Union allowing the establishment of a simplified procedure for the registration of traditional herbal medicinal products for human use. In order to facilitate the use of the ASMF procedure in the area of herbal medicinal products, the Committee for Herbal Medicinal Products proposes an Annex on herbal substances/preparations (see Annex 1, table 3) to the Guideline on the Active Substance Master File procedure. It should be noted that the principles which are outlined in this guideline in relation to traditional herbal medicinal products are equally applicable to other herbal medicinal products, both for Human and Veterinary use, which do not follow the simplified registration procedure. The new table (Annex 1, table 3) takes into account the particularities of herbal substances/preparations whilst also highlighting that this procedure is/can be applied to active substances/preparations of herbal origin, whether they be for human or veterinary use. 1 Directive2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004, amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use.
欧洲药品评价局EMEA和欧洲药品质量管理局（EDQM）介绍 一九九四年经欧共体与欧洲议会协商后，以设在法国的欧洲药典委员会秘书处为基础成立了欧洲药品质量管理局(EDQM)。相对于设在英国伦敦主要负责对新药和新生物制品审评的欧洲药品审评委员会(EMEA)，EDQM主要功能之一是对上市后的仿制药品的监督管理，其主要监管手段是对产品的Certification of Suitability和对通过欧洲各国家官方药品检验所（OMCL）之间的欧洲网络系统来对药品的市场监督。 EMEA （European Medicines uation Agency）翻译为欧洲药品评价局，其机构正在改革 变化中，首先，EMEA将从现有的“欧洲药品评价局(European Medicines uation Agency，EMEA) 更名为“欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA)“。欧洲药品质量理事会EDQM （European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，欧洲 药品质量管理局是由欧洲药典委员会技术秘书处演化而来，它有很多职能，具体职能如下： 1、欧洲药典委员会的技术秘书处提供技术支持 2、负责欧洲药典及相关产品的出版与发行 3、负责化学药物标准品和生物制品标准品的制备与销售 4、负责对欧洲药典各论的适用性认证 5、负责构建欧洲官方药品检验实验室网络，承担生物制品批签发与上市药品的监督任务。 EMEA和EDQM之间的关系？ 欧洲药品评价局EMEA(European Agency for the uation of Medicinal Products)是欧洲官方 药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药事管理机构，它有很多职能，如：建立药品的质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS证书等等。二者都是欧洲官方药管机构，它们有着密切的合作伙伴关系。 每个欧盟成员国(总计25个)在EMEA人用药和兽药科学咨询委员会中有一名代表，目 前的委员会为专卖药品委员会和兽药委员会。专卖医药产品委员会(Committee for Proprietary Medicinal Products)将更名为人用药委员会(Committees for Human Medicinal Products，
e m e a生物利用度和生物等效性研究指导原则问答 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
审评四部审评七室陈俊春高晨燕 EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。 1.、生物等效判定时对Cmax的要求 EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。 EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。 2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。 3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
欧洲药物管理EDMF&CTD基本介绍 EDMF文件简介： 欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。 EDMF的适用范围： EDMF适用于以下三类原料药的申请： --仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中； --已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何
一个成员国的药典之中； --包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。EDMF的变动和更新 如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF 的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。 EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。 EDMF的递交程序： 根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。
EMEA 《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》 审评四部审评八室黄钦审校 伦敦，2000 年7 月27 日CPMP/EWP/482/99 I. 前言 许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。ICH E9 （临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。ICH E10 （对照组的选择）的第2步草案以 及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。 所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。目的可以是证明：l 新产品的优效性 l 新产品的非劣效性或 l 两种产品等效 当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。 这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。 为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。在VI 节还对其他情况进行了评论。整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。 II. 试验目的 II.1 优效性试验 设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。在质量好的试验中，统计学意义 的程度（p 值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。 一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。这包括两个方面。首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。对于正态分
EMEA与EDQM的关系 EMEA是属于欧盟委员会(EU)的机构，EDQM是属于欧盟理事会Council of Europe的机构，两者地位还是不太一样的。欧盟委员会属于执行机构，欧盟理事会属于立法决策机构。EMEA 和EDQM不存在领属关系，只是互相合作。由于其各自从属的上级机构就没有从属关系，这两个机构就更构不成谁领导谁了。EDQM和EMEA的网站上都清楚地写着，互相承认对方是欧洲医药法规事务的重要监管机构，欧洲药品市场许可由这两个机构共同组织颁发。EMEA重在执行对市场许可申请的科学评估，而EDQM则负责制定科学标准和定期抽样。两者通过定期或不定期的会议合作沟通。 EMEA相当于欧盟卫生部 EDQM就是一药典贩子。 欧洲药品质量管理局（EDQM）的职能 欧洲药品质量管理局是由欧洲药典委员会技术秘书处演化而来，具体职能如下： 1、欧洲药典委员会的技术秘书处提供技术支持 2、负责欧洲药典及相关产品的出版与发行 3、负责化学药物标准品和生物制品标准品的制备与销售 4、负责对欧洲药典各论的适用性认证 5、负责构建欧洲官方药品检验实验室网络，承担生物制品批签发与上市药品的监督任务。 Q：EMEA和EDQM之间的关系？ A：欧洲药品评价局EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)是欧洲官方药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，它有很多职能，如：建立药品的质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS证书等等。二者都是欧洲官方药管机构，它们有着密切的合作伙伴关系。 EMEA是European MEdicines Agency的缩写，是位于英国伦敦的欧盟药品管理机构。EMEA对通过生物技术和其它高技术生产的药品进行集中评审，EMEA也受理爱滋病、癌症、糖尿病或神经退化等疾病药品和罕见病药的直接申报注册，其它各类新药的申请者在向某一国家申报注册批准后可以向EMEA申请欧盟总体上市许可或推荐。EMEA还向新药开发单位提供技术和方案指导，出版关于质量、安全和疗效检测的指南文件。EMEA与欧洲药典（EDQM）、世界卫生组织（WHO）、国际药品注册技术协调组织（ICH）一起执行与实施共同的GMP标准和质量标准。EMEA关于GMP的相关链接如下： ?EMEA药品GMP网站： ?EMEA药品GMP指南立法（人用药品） ?EMEA药品GMP指南立法（兽用药品） ?EMEA药品GMP指南文件及其附件 EDQM是European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare的缩写，是位于法国Strasbourg市。EDQM是欧洲药典的编写机构，主要职责组织和管理有关药典的编辑、修改和升级工作，包括对欧洲药典的细化的工作程序和工作中采纳的总体政策进行决策，对药典专论和总则的内容、修改或压缩进行评价，批准专家组和工作伙伴推荐、确定用于挑选 液妥ㄒ等耸康谋曜肌⑴ 甲 易楹凸ぷ骰锇榈
审评四部审评七室陈俊春高晨燕 EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。 1.、生物等效判定时对Cmax的要求 EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 ? ，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。扩大时仅限于以下情况： 1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。 2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。 3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
2. 关于离群值 EMEA指导原则要求试验方案中应详细说明判定生物学上不合理的离群值方法。数据或个体的排除仅限于违反方案的情况，如呕吐、腹泻，分析失败等。这些情况应在所有受试者中排查，而与药代动力学参数数值大小或其偏离的程度无关。不能仅因统计分析或药代动力学的原因排除数据，因为无法区分影响因素和药代动力学影响因素。 药代动力学数据只能因非的原因被排除，并且因事先在方案中说明或至少在处理数据前说明，事后离群值的排除通常不被认可。特殊原因可于事后排除数据，但应慎重考虑。在这种情况下，申办者应说明仅离群值有该情况而其它受试者以同样标准筛查后无该导致偏差的情况。申办者应同时提供包括和不包括离群值时两种结果。我国在《化学药物和临床试验的生物统计学技术指导原则》一文中对离群值问题的处理提供了相应类似建议。 3. 对90％置信区间范围的要求 要确立生物等效，EMEA指导原则要求90％置信区间应在可接受的范围内（大多数情况是–），包括边界。因此当药代动力学参数90％置信区间的一侧落在或上，我们仍可下等效的结论。但是得出生物等效的结论应基于对药代动力学试验全方位的科学评价，而非仅仅满足可接受的范围要求。我国指导原则中等效的判定则不包括边界，并且Cmax的要求扩大为－，AUC则与之相似（–）。 4. 药代动力学数据的统计处理 EMEA指导原则要求，AUC 和 Cmax应在对数转换后使用多因素方差分析（ANOVA）进行，其原因是：AUC 和 Cmax数据通常为非正态分布。对数转换后纠正其偏态后可进行参数检验。而且药代动力学数据的真实分布由于样本量小而无法确定，因
一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介 随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的要求，成为很多企业的迫切需要。 欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。 EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。 与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。 1、这种合作通常基于以下几个方面： A、国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定） 共同体法（欧盟法规和解释） 其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）； B、自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。 2、有关合作已经在以下领域开展： A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）； B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商； C、官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自近40个国家的100多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。 二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP） 1、简介 欧洲药典适应性证书COS——certificate of suitability to m onograph of European Pharmacopoeia。又称CEP证书。是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS 证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产商需要提交一份详细的档案，其中可能含有机密资料。此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。 欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决通过的AP-CSP(93)4号决议而产生的。COS证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生物品质和TSE（Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传播性动物海绵状脑病体）风险的适用性。 这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如CHMP（人用药委员会）,CVMP（兽用药委员会）和欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时,共同努力寻找实用的解决方案，并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证。证书管理处已经明确表示：对于已有欧洲药典标
发布日期20070405 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》 作者黄钦 部门 正文内容 审评四部审评八室黄钦审校 伦敦，2005年7月27日索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99 人用药品委员会（CHMP） 生效日期2006年1月 目录 前言 1.背景 2.一般考虑 3.证明疗效
3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂 3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品 3.3 不能肯定优于安慰剂的情况 4.确定与活性对照药相比可接受的疗效 5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况 5.1使用显著性水平升高的优效性 5.2在另一方面有优势的产品 6.结论 前言 许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。 在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。这些情况包括： l 在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请；
l 与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价； l 需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况； l 与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况； l 不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。 在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。 为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧97.5%可信区间）。这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。Δ的选择在临床上和统计学方面一定要合理。一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。但某些原则可作为一般指导。 以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。 l ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）；
EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》 部门正文内容审评四部审评八室黄钦审校 伦敦，2005年7月27日 索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99 人用药品委员会（CHMP） 生效日期2006年1月 目录 前言 (2) 1.背景 (3) 2.一般考虑 (4) 3.证明疗效 (5) 3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂 (5) 3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品 (6) 3.3 不能肯定优于安慰剂的情况 (7) 4.确定与活性对照药相比可接受的疗效 (8) 5. 难以证明有合理大小的非劣效性界值的情况 (9) 5.1使用升高显著性水平的优效性 (9) 5.2在另一方面有优势的产品 (11) 6.结论 (11)
前言 许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。 在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。这些情况包括： ?在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请； ?与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价； ?需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况； ?与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况； ?不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。 在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。 为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧97.5%可信区间）。这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。Δ的选择在临床上和统计学方面一定要合理。一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。但某些原则可作为一般指导。 以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。 ?ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）； ?ICH指南E10的注释（对照组的选择）（ICH Note for Guidance E10 (Choice of Control Group）； ?CPMP优效性和非劣效性转换的考虑要点（CPMP Points to Consider on Switching Between Superiority and Non-inferiority） 这些文件中，有关如何选择非劣效性界值的讨论有限。但它们确实就非劣效性研究的设
EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》 原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. CPMP/SWP/5199/02。EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。London, 28 June 2006 摘要 遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。对大部分药物，遗传毒性杂质摄入量为1.5μg/天的TTC值时，认为相关的风险可接受(终身癌症风险<1/100000)。根据该阈值，原料药中遗传毒性允许水平可根据预计每日剂量计算得到。短期给药等特定情况下可能有理由提高限度。 1.介绍 在原料药（Q3A，新原料药中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为获得和评价特定水平下单个杂质或特定杂质谱的生物学安全性资料。对于有潜在遗传毒性的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，尚未被现有专门指导原则涵盖。 2. 适用范围 本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的变更申请。不过，除非有特殊原因，本指导原则不适用于已批准药品。 本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。单个体外结果可在充分的后续试验中评估体内相关性。缺乏此类信息的体外遗传毒性物质通常被认为是可能的体内致突变物和致癌物。 3. 法律基础 阅读本指导原则应结合指令2001/83/EC(修订)和所有相关CHMP指南文件，尤其着重于： 杂质检测指导原则：新原料药中的杂质。[Impurities Testing Guideline: Impurities in New Drug Substances (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A(R))] 新药物制剂中的杂质指南。[Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99, ICHQ3B (R))] 杂质指南：残留溶剂。[Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95)] 遗传毒性指南：药物遗传毒性试验管理的特殊方面指南。[Note for Guidance on Genotoxicity: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals (CPMP/ICH/141/95, ICHS2A)] 遗传毒性指南：药物遗传毒性试验标准组合。[Note for Guidance on Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals (CPMP/ICH/174/95, ICHS2B)]
EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则(《国家药审中心》) －－译自欧盟发布的guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products 审评五部李敏罗建辉 关键词：病毒安全性临床试验临床试验研究用药（IMPs） 译稿说明 本文系国外指导原则的中文译稿，翻译自2009年2月1日由欧盟颁布执行的“Guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products”，意在向关注国内外同类技术问题评价要求新动向的业界人士提供一个信息，可作为国内研究过程中科学技术相关层面的借鉴，但不代表药审中心出台的生物技术类药品指导原则。 执行概要 本文件为临床试验用生物制品病毒安全性提供科学性指导原则，该指导原则包括以下内容： 1）临床前及临床试验阶段所应完成病毒安全性评价的标准及其范围。 2）可作为参考内容用于病毒安全性评价的内部经验的范围。 3）安全性评价中应纳入的风险评估。 1、简介 确保生物制品的病毒安全性是一个复杂的过程，可靠的IMP病毒安全性评价是非常关键的。 本指导原则为人用生物制品申报临床时应提交的病毒安全性研究数据及资料提供建议。本原则参考ICH Q5A（见参考文献）制定，ICH Q5A定义了药品上市申请（MAA）时应提供的研究数据。尽管ICH Q5A并未提供专供临床阶段用生物制品的相关指导原则，但其基本思想是恰当的且适用于本指导原则的。 本指导原则提供了一种经协约认可的IMPs病毒安全性评价方法，同时适用于整个欧盟范围内的药品制造商和监管部门。本指导原则尤其有益于指导多中心临床研究，包括涉及多个国家参与的国际多中心临床试验。 2、范围 本指导原则适用于由按照Q5A要求建立的人源或动物源细胞库经细胞培养制备的人用生物技术类IMPs。许多IMPs源于已得到良好认知的啮齿动物细胞系如CHO、NS0或SP2/0，但目前仍有一系列其它细胞系在使用和建立过程中，对于这些细胞系应该具体情况具体分析（case-by-case）。 本指导原则适用于单克隆抗体和包括重组亚单位疫苗在内的DNA重组类IMPs的病毒安全性评价。本指导原则不适用于重组病毒或细菌类IMPs（复制型和非复制型）、减毒活疫苗或灭活疫苗的病毒安全性评价。来源于体外培养杂交瘤细胞的IMPs亦不在本指导原则适用范围内。 本指导原则概述了适用于临床试验任一阶段的IMPs病毒安全性要求。本指导原则不适用于仅用于临床前研究的IMPs评价。ICH Q5A提供了用于上市申请（MAA）所需研究数据的要求。 3、法规基础 欧盟的临床试验受“指令2001/20/EC”（Directive 2001/20/EC，参见参考文献）的监控，保证临床试验研究用药按照GMP规范制造是各成员国应担负
EMEA关于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件简介 2008年2月21日EMEA/CHMP颁布了金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件（GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS），并将于2008年9月1日在欧盟正式实施。该指导文件从1998年6月开始起草，历经多次咨询、讨论，最后定稿。 目前国内对药物中金属残留量的控制限度还缺乏明确的技术要求。本文对EMEA指导文件进行简要介绍，通过对14种金属的分类、分析方法和控制限度的了解，希望对药物质量控制和技术评价有所帮助。 一、该指导文件的结构框架 该指导文件包括背景介绍、定义和范围、法规基础、正文、名词、参考文献、附录等七个部分。其中正文中包括了重金属分类、暴露量限度、浓度限度的设定、分析方法、批结果和检测频率、金属残留报告水平等6个方面。 该文件有三个附录。附录1是允许日接触量（PDE）设定的考虑因素，附录2是14种金属的单论，包括各金属简介、食物摄取情况、不同给药途径和周期的毒性数据、PDE评估结论，附录3是PDE和浓度限度的计算举例。 二、该指导文件的目的、定义和应用范围 在原辅料合成中可能用到金属催化剂或金属试剂，如铂、钯、锌、铁、铬等，这些金属可能原料药中残留，它们可能以最初形式存在，也可能由于后续化学过程以其他形式存在。原辅料中残留的金属会进一步带入到制剂中。这些残留的金属通常不具有治疗作用，基于安全性和质控的需要进行严格控制。 该指导文件的目的是为原辅料和制剂中残留的金属催化剂或金属试剂推荐最大可接受浓度限度。 该指导原则适用于新批准和已上市的制剂，EMEA为已上市制剂设定了5年的执行过渡期。指导文件不适用于正处于临床研究阶段的新原料药和辅料，他们可以设定更高的可接受的金属残留限度。 该指导文件不适用于原辅料中应有的金属成分（如用作成盐离子对的金属），也不适用于制剂中应有的含金属辅料（如制剂中的铁氧化物颜料）。这一指导文件通常不用于由于未能贯彻GMP、GDP等导致的外来金属污染。 三、主要内容介绍 1、金属分类 该指导文件基于安全考虑（对人体健康的潜在风险），将金属分为以下3类。 第1类金属:具有显著安全性担忧。这一类金属具有已知的或怀疑的人体致癌性，或者具有其他显著的毒性。包括铂（Pt）、钯（Pd）、铱（Ir）、铑（Rh）、钌（Ru）、锇（Os）、钼（Mo）、镍（Ni）、铬（Cr）、钒（V）十种金属。其中第1类金属又被分为1A、1B 、1C三个亚组，1A 亚组包括Pt、Pd。1B亚组包括Ir、Rh、Ru、Os。1C亚组包括Mo、Ni、Cr、V。 第2类金属:具有低的安全性担忧。这一类金属对人体有潜在的较低毒性。通常可以较好耐受此类金属在常见药物中的暴露量。可能是营养需要的痕量金属，常存在于食物原料中或营养补充剂中。包括铜（Cu）、锰（Mn）。 第3类金属:安全性担忧最小。这一类金属无明显毒性。已建立了安全范围，在远大于常见药物中的量时，也可以较好耐受。通常广泛存在于环境、植物或动物中。包括铁（Fe）和锌（Zn）。 该指导文件的14种金属分类见表1。 2、金属残留限度的表示方法 类似于ICH Q3C中有机溶剂残留量限度的表示方法，本指导文件也引入了两个限度概念，分
1EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》 原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. CPMP/SWP/5199/02。EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。London, 28 June 2006 关键词：杂质；遗传毒性；毒理学担忧阈值(TTC)；构效关系(SAR) 摘要 遗传毒性杂质的毒理学评估和药物原料中此类杂质的可接受限度确定是难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而 数据库是决定(dictates)可接受限度评估所用方法的主要因素。当运用已建立风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。对大部分药物(Pharmaceuticals)，认为TTC值为遗传毒性杂质摄入量1.5μg/天时相关的风险可接受(一生中额外的癌症风险<1/100000)。根据该阈值，药物原料中允许水平可根据预计每日剂量计算得到。短期暴露等特定情况下可能有理由提高限度。1.1前言 在原料药（Q3A，新药物原料中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为确定在特定水平下单个杂质或给定杂质谱的生物学安全性的资料的获得和评价过程。对于有遗传毒性潜力的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，现有指导原则尚未专门涵盖。 1.2适用范围 本指导原则阐述了如何处理新药物原料中遗传毒性杂质的一般框架和实践 方法。若新申请的已有药物原料经合成路线、过程控制和杂质谱评估未提供合理保证，证明与EU已批准的含相同药物原料的药品相比，未引入新的或更高水平的遗传毒性杂质，本指导原则也适用于已有药物原料的新申请。同样也适用于现已有上市许可与合成相关的变更。不过，除非有特殊原因需关注，本指导原则无需追溯已批准药品。 本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定(established)体外或体内遗传毒性试 验中有阳性结果。单个体外结果可在充分的后续试验中评估体内相关性。缺乏此类信息的体外遗传毒性物质通常被认为是可能的体内致突变物和致癌物。 1.3法律基础 阅读本指导原则应结合指令2001/83/EC(修订)和所有相关CHMP指南文件，尤其着重于： 杂质检测指导原则：新药物原料中的杂质。[Impurities Testing Guideline: Impurities in New Drug Substances (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A(R))] 新药物制剂中的杂质指南注释(note)。[Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99, ICHQ3B (R))] 杂质指南注释：残留溶剂。[Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95)]