发布日期20070405
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》
作者黄钦
部门
正文内容
审评四部审评八室黄钦审校
伦敦，2005年7月27日索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99
人用药品委员会（CHMP）
生效日期2006年1月
目录
前言
1.背景
2.一般考虑
3.证明疗效
3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂
3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品
3.3 不能肯定优于安慰剂的情况
4.确定与活性对照药相比可接受的疗效
5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况
5.1使用显著性水平升高的优效性
5.2在另一方面有优势的产品
6.结论
前言
许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。
在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。这些情况包括：
l 在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请；
l 与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价；
l 需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况；
l 与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况；
l 不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。
在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。
为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧97.5%可信区间）。这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。Δ的选择在临床上和统计学方面一定要合理。一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。但某些原则可作为一般指导。
以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。
l ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）；
l ICH指南E10的注释（对照组的选择）（ICH Note for Guidance E10 (Choice of Control Group）；
l CPMP优效性和非劣效性转换的考虑要点（CPMP Points to Consider on Switching Between Superiority and Non-inferiority）
这些文件中，有关如何选择非劣效性界值的讨论有限。但它们确实就非劣效性研究的设计和操作作了详细的讨论。这些问题极为重要，如果试验的开展没有达到足够高的标准，那么Δ的选择就毫无意义。
本文件讨论两种类型的非劣效性试验：2个组的试验即试验产品和对照品；3个组的试验，即试验产品、活性对照药和安慰剂。
试验产品的表现有许多方面需要考虑。这些大致与疗效和安全性有关，但这些方面的每一项都可以针对每个产品细分为许多关注点。一项临床试验或临床计划可能是为了显示某些变量的非劣效性，而其他一些变量可能需要证明优效性。这份文件中“非劣效性”和“优效性”用于指单个终点而不是整个产品的特点。
始终假定治疗效果可以测定，并且测量值可以区分期望的（正面）与不期望的（负面）作用。再进一步假定所测变量的正面数值越大，则正面作用越大。
文件中多数使用不同治疗之间的绝对差值作为例子来描述这一概念。这些讨论也适用于考虑相对效果的研究，只需进行少量修改即可。例如在一项考虑相对效果的试验中，点估计值为1反映治疗之间无差异，估计值为0则表示有差异。
尽管安全性参数也可定义非劣效性界值，但本文件中提到的方法均使用疗效参数进行描述，因此，对疗效终点的许多讨论不适用于安全性试验，特别是整个第3节。
1.背景
非劣效性试验的结果通常以双侧95%可信区间进行评价，这个区间显示的是试验产品（试验：T）和活性对照药（参照：R）之间真正差异的可信范围。结果中有2个方面应当引起特别注意。一个是差异的点估计值，即所观察到的试验产品和参照产品之间的差异。另一个是可信区间的下限。点估计值表示真正差异的最佳估计值，因此如果它是正数，并且这是所获得的所有证据，那么试验产品很可能优于参照产品，反之亦然。另一方面，可信区间的下限表示较低的限度，其含义通常是根据所列数据可以排除的试验品不如参照产品的程度。事实上这不是一个真正的低限，劣效性的幅度可能更大。但一般认为真正差异比这一限度所提示的差异更不好的机率在一定认可水平非常小。
如果T和R效果相等，那么无论样本量大小，差异的点估计值应当有50%的机率为正数，有50%的机会为负数。因此单纯点估计值不足以作为相对疗效的指标。在真正相等的情况下，差异的可信区间的下限随样本量的增加会逐渐接近于0，因此理论上可以通过足够大的样本来排除任何所期望程度的非劣效性。但如果治疗真正等效时，就不可能设计一个研究来排除所有程度的非劣效，因为这需要规模无穷大的实验。
因此从一开始就要明确，如果T不可能不如R，那么就不能用非劣效性试验开发与对照药疗效相等的产品。
2.一般考虑
l 非劣效性界值的选择要根据统计学推理和临床判断综合考虑。
l 试验药、参照药和安慰剂的三组试验可以在本试验内部对非劣效性界值进行一定程度的验证，因此这是推荐的试验设计；应当尽可能采用。
l 正确选择界值应当确保试验药物临床上有意义的作用大于0。选择界值的这个方面在第3节讨论。
l 通常非劣效性试验的主要焦点是试验产品和参照产品的相对疗效，而不单纯是要证明试验产品有效。在这些情况下，正确选择界值，除了证明产品有效之外，还要证明试验产品不会比参照品差很多，因此得到比较严谨的界值。选择界值的这个方面在第4节讨论。
l 对于大多数非劣效性试验，必须证明界值可以满足第3节和第4节的要求。
在方案中必须说明非劣效性界值选择的合理性，合理性解释中应当解决这两节所考虑的问题。
l 把非劣效性界值定义为活性对照和安慰剂之间差异的比例是不恰当的。形成这种想法，其目的是想确保试验产品优于（假定的）安慰剂；但他们可能达不到这一目的。如果参照产品与安慰剂相比有较大的优势，这并不意味着差异大不重要，它正好说明参照产品非常有效。
l 使用效果大小（治疗差异除以标准差）作为选择非劣效性界值的依据是不恰当的。这个统计量是提供检出有差异的难度方面的信息，但无助于证明差异所具有的临床意义，也不能确保试验产品优于安慰剂。
l 界值的选择应当不考虑把握度。应当根据本文后面章节提到的临床和统计学原理，而不是根据样本量的问题，因为有临床意义的差异的大小不因研究规模的大小而发生变化。不能因为研究的规模小就采用比较宽的非劣效性界值。l 如果已经选择了一个恰当的非劣效性界值，全部处于-Δ与0之间的可信区间（即试验产品不如参照产品，但相差的程度不超过Δ）仍足以证明非劣效性。如果这一结果不能接受，那么这证明Δ的选择不恰当。（见第V节有关难以判断各种非劣效性数量的情况的讨论）。
l 不可能在所有情况下进行非劣效性试验。根据治疗领域和参照产品的特点考虑进行非劣效性试验的决定应当合情合理。
l 许多情况下疗效已经确定的药物在安慰剂对照的试验中并不能始终如一地
证明其优越性（例如抑郁症或过敏性鼻炎）。有这种缺乏灵敏度的情况下，不包括安慰剂组的非劣效性试验是不恰当的。见ICH E10有关灵敏度的更详
细的讨论。
l 如果试验中参照产品的表现与确定非劣效性界值时所假定的表现有很大不同，那么所选的非劣效性界值可能不再合适。这个问题牵涉的情况应当在制定计划的阶段做好考虑。
3.证明疗效
非劣效性试验数据解释中所涉及的决策过程的最低要求是：如果开展安慰剂对照试验，我们必须相信试验产品会有效。本节的讨论采用优效性试验数据解释中常用的方法，作为评价非劣效性试验数据的最低要求的模型。
如果一个试验的目的是证明试验产品优于安慰剂，现在来解释这样一个试验中的数据，应当采用非正式的两阶段方法，同时考虑到统计学意义和临床意义。同样的两阶段方法也可用于解释非劣效性试验。在优效性试验中，首先可能要证明试验产品在统计学意义上优于安慰剂。这指的是ICH E10中“统计学推理和临床判断”相结合的“统计学推理”阶段。统计学意义一般采用双侧0.05（或单侧0.025）的显著性水平来评价。表明符合这一要求的另一种方法是活性药物与安慰剂之间差异的双侧95%可信区间的下限（或单侧97.5%区间）必须大于0。
解释优效性试验的下一步是考虑与安慰剂的差异是否具有临床意义。这是ICH E10中“统计学推理和临床判断”相结合的“临床判断”阶段。
要确定试验产品与安慰剂相比其受益有临床意义，应当同时考虑试验产品与安慰剂之间差异的点估计值，并评价其临床意义，可以用原始数据，也可以用有效率。这主要不是统计学问题，但确实需要将临床思维和对数据的理解巧妙结合起来。统计学意义已经被证实，因此可认为存在这种效应。必须判断出所见的这一差异在临床上是否有用。这一判断通常是根据安全性情况通过受益/风险评价而做出的。
3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂
这种试验设计可以直接证明试验产品和活性对照均优于安慰剂。因此，没有必要指定一个Δ值以确定试验药有效，但在解释试验数据时应当说明以下几点。
和安慰剂对照的优效性试验一样，试验产品必须证明在统计学意义上优于安慰剂。试验产品与安慰剂差异的95%可信区间的下限必须大于0。
在这一阶段，参照组的表现不是主要的考虑对象，但如果试验产品和参照产品均未能显示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者缺乏检测灵敏度。
和优效性试验一样，然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是
否具有临床意义。如果有参照组，可有助于做出这一判断。如果参照产品是经批准的药物，并且已知在这种类型的试验中通常可以得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照品与安慰剂之间的差异有助于评价安慰剂与试验产品之间差异的临床意义。例如，如果试验中试验组的表现优于参照组，则假定试验产品的受益具有临床意义是合理的。
如果参照品未能证明在统计学意义上优于安慰剂，或者其表现与我们根据经验作出的预测有很大不同，那么应当对试验中参照产品的表现提出疑问。此时参照组的结果不能作为参照，试验药的任何阳性结果都是单方面的。要对参照治疗中意料之外的结果的原因进行讨论。
3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品
由于这种类型的试验没有安慰剂组，必须通过以往参照产品与安慰剂相比较的研究来与安慰剂进行间接比较，以确定产品有效。这样做本身有一定难度，并且必须要指定非劣效性界值。但95%可信区间的下限仍可用于确定疗效优于安慰剂。如果实际没有使用安慰剂，则常常用“假定的安慰剂”这一术语。
应当进行系统性综述以找出在所考虑的条件下参照治疗和安慰剂进行比较相关的研究。这些研究可用于估计在目标患者人群中参照产品和安慰剂之间的差异。如果不能估计这一差异，或者在有足够把握度的试验中不能一致证明对照药优于安慰剂时，则使用这一对照药进行非劣效性研究的灵敏度可能会
受到质疑，只有试验产品优于对照药（活性药或安慰剂）的结果才能解释。如果参照产品是某一类药物之一，其中每种产品的疗效和安全性都相等，那么也可以使用整类药物与安慰剂的差异作为疗效参比。
申请者需要就有关文献检索方面的问题进行讨论（详细讨论见ICH E10）：
1.选择偏倚。现有研究的选择标准应记录完整，以尽量表明对研究的选择没有偏倚。
2.一定时间内试验设计和临床实践的恒定性。由于临床实践可能发生了变化，或者测量参照产品效果的标准或方法作了修改，某些研究可能会毫无意义。当前试验的设计中应当考虑和以往的试验进行比较，看看是否有可能会影响治疗结果的变化。例如入选标准、诊断方法、允许的合并治疗、参照产品的给药方案、测定的终点、评价的时间等。当前试验的设计应当尽可能与以往设计良好的对参照产品与安慰剂进行比较的试验密切匹配相当。如果试验设计有不可避免的差异，那么其意义应当认真考虑，这有可能无法制定非劣效性界值。
3.一定时间内效果的恒定性。应当考虑一定时间内所见治疗差异的变化。例如在某些情况下，可能由于医疗水平总体改善，事件发生率随时间延长而降低。在这种情况下，计算时只能采用比较近期的研究。如果不能确保近期的
试验与当前试验效果的恒定性，那么选择非劣效性界值时应当保守一些。
4.发表偏倚。这种情况可能指“正面”结果的研究比那些令人失望的结果更有可能被发表。如果有可能存在这种发表偏倚，那么在得出参照产品与安慰剂相比的历史可信区间时应当保守一些。
如果有好的历史数据，则有几种方法可以用于得出非劣效性界值。所有方法的共同点是力求将历史数据中的效果变异或大小与当前试验所预期的结果结合起来。所有方法的共同点还有使用历史数据内在的一些缺点。
用“历史的”可信区间对参照产品和安慰剂进行比较（r减p）。计划中的试验产品与参照产品相比较的试验也会得出一个可信区间（t减r）。如果这些区间结合起来，则可以获得试验产品与安慰剂相比较的间接可信区间（t减p）。Δ可定义为t减r的下限，以确保t减p的间接可信区间的下限大于0。由于比较是间接的，比较明智的做法是保守一些，并选择比这一间接计算提示的数值小的一些值。
在申报的材料中，申请者应当给出直接的可信区间T减R以及间接可信区间T减P。
一旦有统计学意义的疗效已经明确，应当考虑其临床意义。应当注明由t减p
间接可信区间得出的点估计值，并考虑这一差异有临床意义。
与3个组的试验一样，参照组可以提供一定的背景参考。如果试验产品的表现比参照品好，这一定程度上证明了差异有临床意义。但如果分析时，数据表明试验中参照组的表现有疑问，则所选的非劣效性界值似乎不妥，试验的有效性值得怀疑。没有安慰剂组时，则难以验证参照治疗的表现，这时候需要历史资料以表明试验中的表现与预期一致。
要说明所观察到的差异是否在临床上有益处，应当参考相同治疗领域中观察到结果有临床意义的其他试验，还要参考结果无临床意义的试验，这同样非常重要。
3.3 不能肯定优于安慰剂的情况
在某些疾病领域，安慰剂对照试验可能不符合伦理学要求，并且目前也没有合适的对照药可证明其与安慰剂相比有可靠的疗效。例如一些肿瘤性疾病和一些“孤儿适应证”。在这些情况下，很难采用上面所列出的方法来指定Δ，但仍应当尽最大努力使用参照品的各种数据以得出新产品相对于安慰剂的间接可信区间，参照品可看作安慰剂，可以通过直接证明优于参照品来确定其疗效。
这些情况下建立的间接可信区间可能无法证明优于安慰剂，但在这种情况下
不一定要排除正面的看法。采用3.2节的方法得出的Δ不能被丢弃，因为这个值表示间接优于安慰剂。使用这个值意味着所做出的各种决定（不论正面还是负面），都承认要证实疗效数据有局限性，即我们不能保证试验治疗优于安慰剂。指定一个随意可得到的Δ值，用这个值说明非劣效性，这不是好的做法。这种方法将导致我们对产品疗效有信心的错误印象。决策所凭借的依据，无论强弱，都必须明确，这一点非常重要。
同样，可能有些情况下按照前面的章节的指南会导致Δ值很小，样本量切实可行的试验中不能排除这种情况。同样，简单确定一个较大的Δ，然后说有非劣效性，这也不是好的做法。相反，应当承认未能证明其优于安慰剂。在有些领域，决定是根据较少量数据做出的，没有证明疗效明确，但重要的是每个人一定要认识到正在做什么，是在完全清楚所担风险的情况下做出的决定。
4.确定与活性对照药相比可接受的疗效
确定新的活性化合物在安慰剂对照试验中成功是必要的，但往往还不够。试验品与参照品之间的比较本身常常有重要意义。
从这一角度来说，在开始试验之前一定要确定目的。非劣效性试验的设计和分析应当反映试验要解决的问题。进行这样一个试验有许多不同的原因，开展试验的目的会影响Δ的选择。如果试验的目的不是要说明优于参照品，则
一般被称为非劣效性试验。但“证明非劣效性”作为一个试验的目的不够详细。如果列出更精确的目的，试验目的会更加清楚。
如果唯一目的是要说明间接优于安慰剂，则应当注明这一点，可采用第3节所描述的方法选择Δ。
试验目的也可以是提供数据，来说明试验产品代替参照产品时疗效无显著降低。这很可能是非劣效性试验最常见的目的。对这个目的来说，Δ的选择不能仅看以往对照品与安慰剂相比较的试验而得出。以活性对照品与安慰剂之间预期差异的百分率选作Δ，一直提倡这样的想法，但这作为这种选择的理由不能接受。形成这些想法，主要是为确保参照产品优于安慰剂，但这已经在本文件的第3节做了说明。为妥善选择Δ，必须做出明智的决定，要得到证据的支持，即在特定疾病领域无重要差异的证据。
如果所考虑的疾病已经有许多可相互替代的治疗，一种可能的方法是考虑所有这些治疗中得到的信息。从中可以制定一个Δ，这个Δ总结了有关这些产品相对疗效的已知信息，对新试验的设计可用于提供类似水平的新产品相对疗效的知识。如果市面上目前只有一个产品，那么不能使用这种方法。此时，考虑在批准上市后不得不说服哪些人用这种产品，一种方法可能是要对开业医生进行调查，了解他们认为无关紧要的差异有多大范围，并根据对他们回答的概括统计来选择Δ。任何这种调查的表述方式都不能让回答者有偏性，
有倾向指定较大的数值。
如果预期试验产品的安全性优于参照产品，这种情况下有理由选择较大的Δ值，由于安全性方面的受益作为补偿，疗效稍微降低是可以接受的，但最好是仍然能证明疗效优于安慰剂。这些情况下，指定复合主要终点可能有用，一个终点是证明安全性终点的优效性，另一个终点是证明疗效终点的非劣效性。需要这样考虑的其他情况包括给药途径更方便、剂量更方便、次要疗效终点更优等。
本节只讨论非劣效性试验的一些目的以及选择Δ的一些方法。要点是试验的目的必须精确界定。之后，要根据精确的目的当选择Δ，并得到证据的支持。这一证据不仅仅是来自以往对照品与安慰剂相比的试验。当然最后的选择一定是至少与第3节考虑所推导出的值一样小。试验的结论不应是“非劣效性”被证实，而应当是反映试验目的的一些更精确的内容。
如果试验中活性对照品的表现与事先的预期有很大差异，那么可能难以解释试验品和参照品之间差异的意义，事先设定的Δ可能不再恰当。这种情况下，就不能从试验中得出正面的结论。包括有安慰剂的三个组的试验可以一定程度上避免这一问题，因为试验中可以直接估计活性对照品与安慰剂相比的相对疗效。
5. 难以证明有合理大小的非劣效性界值的情况
如果所考虑的治疗是用于预防死亡或不可逆性疾病，并且没有第2次治疗的机会，那么就很难说明多大的非劣效性界值为好。可以接受的额外死亡的讨论在伦理上很难接受。但拒绝所有的非劣效性界值的选择并不符合公共卫生的最大利益。除非已经发现不同治疗组间有统计学意义上的显著差异，否则差异的可信区间不仅说明试验产品有可能不如参照品，而且也表明试验品有可能优于参照品。因此即使我们认为我们不准备接受任何程度的非劣效性，但通过继续使用目前批准的产品我们正在接受一定程度的非劣效性。因此在这些领域内仍然可能进行非劣效性试验，这一点很重要。本节讨论对此有所帮助的一些方法。
5.1使用升高显著性水平的优效性
如1.4节所提到的，不允许非劣效性界值（Δ=0，基本上是优效性试验），则相同疗效的产品不能得出正面的试验数据，除非是偶然的情况。即使是有较小优势但临床上有用的产品也只能在大量试验中共同证明其益处。
目前仅针对主要疗效终点，在这种特定情况下，开展非劣效性研究而不是设计优于参照品的优效性试验，有3个主要原因。
1.产品真正等效，非劣效性试验是唯一的选择。
2.试验产品优势小，需要非常大规模的试验才能检测出，这样做是不切实际的。
3.产品有劣势，但劣势小于所提出的非劣效性界值。
显然，对于公共卫生而言，重要的是属于第2类的产品能够通过所设定的试验比不能通过的情况要多。但在这些极端的情况下如果第3类的产品不成功则更好。从公共卫生的角度来说，第1类的产品成功与否不那么重要。
这让我们得出结论，在这些重要的领域，0点错误一侧的点估计几乎不能接受。这些数据在第3类产品比在第2类更常见。
这里将非劣效性界值与显著性检验的观点并列可能有所帮助。如果95%可信区间完全大于0，我们可以在5%的显著性水平上确定优效性。对于我们95%可信区间下限中的每个特定值，一定概率下存在另一个可信区间，对于相同的数据下限正好为0。例如对于85%可信区间下限（按定义，比95%区间窄）接近0的数据集，95%可信区间可能接近-5。如果Δ指定为-5，那么在这一例子中获得非劣效性所对应的是在15%显著性水平上证明了优效性。因此我们可以在一个不是很严格的显著性水平上平行开展非劣效性试验和优效性试验。
在极端的情况下，也可以用不如p=0.05那么严格的显著性水平来进行优效性试验，但应权衡增加假阳性结果的风险与拒绝一种有价值的有疗效优势的药物的风险。指定一个我们证明一种药物的优效性所需要的可信区间水平，比指定没有临床意义的额外死亡病例数更容易接受，从伦理学角度也更容易接受。
我们知道某个Δ值暗含在增加的α水平中，这种方法并不意味着所有可能的非劣效性都被除外了。但一定要记住虽然95%可信区间和5%显著性水平是普遍接受的标准，但即使采用这一显著性水平仍有假阳性结果的可能。这里我们只是增加了假阳性优效性主张的机会，减少了假阴性的机会，注意在极端的情况下两者之间很难取得最佳的平衡。
如果使用这一方法，试验的目的和假设应当事先明确说明。如果假设是试验产品有优势，应当指出这个优势。结果支持一个事先指定的合理假设，这样的试验比那些结果出其不意的试验更有说服力。
看到研究结果未能在常规水平上达到显著性，这个时候再回过头来改用这种方法，这是不能接受的。使用这种增加显著性水平的计划和依据应当在研究方案中说明。
如果要用这种方法，则强烈建议应当就CHMP是否会认为所研究的特定情况
适合用这种方法寻求科学建议或方案辅导。
5.2在另一方面有优势的产品
某些情况下，如果产品在另一个重要的方面有优点，则有可能确定疗效的非劣效性界值。如果是这种情况，则治疗间差异的点估计值在0的错误一侧是可以接受的。这种情况下，建议设立2个主要终点，试验的目的是表明疗效的非劣效性和其他重要因素的优越性。
6.结论
l 非劣效性界值的选择要综合考虑统计学推理和临床判断。
l 包含试验产品、参照品和安慰剂的三个组的试验可以在本试验内部对非劣效性界值的选择进行一定的验证，因此困难较少。这是推荐的设计，应尽可能采用。
l 恰当选择界值要保证试验药优于安慰剂有临床意义。界值选择的这一方面在第3节讨论。
l 通常非劣效性试验主要焦点是试验产品与参照产品的相对疗效，不但但是要证明试验产品有效。这些情况下，恰当选择界值除了说明产品有效以外，还能保证试验产品不会比参照产品差很多，这样得出的非劣效性界值比较严谨。
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European Medicines Agency Inspections London, 27 April 2005 EMEA/CVMP/134/02 Rev 2 Consultation CPMP/QWP/227/02 Rev 2 Consultation COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR VETERINARY USE (CVMP) GUIDELINE ON ACTIVE SUBSTANCE MASTER FILE PROCEDURE DISCUSSION AT THE HMPC November 2005 – January 2006 ADOPTION BY THE HMPC 22 January 2006 DRAFT AGREED BY QUALITY WORKING PARTY February 2006 23 March 2006 ADOPTION BY CHMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION 20 April 2006 ADOPTION BY CVMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION 30 August 2006 END OF CONSULTATION (DEADLINE FOR COMMENTS) Note: From 1st November 2005, Directive 2004/24/EC1 relating to traditional herbal medicinal products came into force in all Member States in the European Union allowing the establishment of a simplified procedure for the registration of traditional herbal medicinal products for human use. In order to facilitate the use of the ASMF procedure in the area of herbal medicinal products, the Committee for Herbal Medicinal Products proposes an Annex on herbal substances/preparations (see Annex 1, table 3) to the Guideline on the Active Substance Master File procedure. It should be noted that the principles which are outlined in this guideline in relation to traditional herbal medicinal products are equally applicable to other herbal medicinal products, both for Human and Veterinary use, which do not follow the simplified registration procedure. The new table (Annex 1, table 3) takes into account the particularities of herbal substances/preparations whilst also highlighting that this procedure is/can be applied to active substances/preparations of herbal origin, whether they be for human or veterinary use. 1 Directive2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004, amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use.
浙江科技学院学报, 第19卷第3期, 2007年9月Jo ur na l of Zhejiang U niv ersity of Science and T echnolog y Vo l. 19No. 3, Sep. 2007 次氯酸钠水溶液体系稳定性研究 杨志祥, 王军明, 牛俊峰, 毛建卫, 曾翎 1 2 1 1 1 (1. 浙江科技学院生物与化学工程学院, 杭州210023; 2. 浙江大学化工厂, 杭州310027 摘要:通过初选, 确定以N a 3PO 4、N a 2H PO 4、N aH 2PO 4为工业次氯酸钠水溶液稳定剂组成, 通过正交试验的方法确定了高效复合无机钠盐稳定剂配方, Na 3PO 4、N a 2H PO 4、NaH 2PO 4比例为0. 3%B 0. 1%B 0. 1%。该配方用于工业次氯酸钠水溶液稳定, 夏季常温30d 分解率由不添加稳定剂的38. 3%下降到12. 7%。关键词:次氯酸钠水溶液; 稳定剂; 正交试验 中图分类号:T Q131. 12 文献标识码:A 文章编号:1671-8798(2007 03-0202-03 Study on Stabilization of Sodium Hypochlorite Aqueous Solution YANG Zh-i xiang , WANG Jun -m ing , N IU Jun -feng , MAO Jian -wei , ZENG Ling
(1. Schoo l of Bio log ical and Chemical Eng ineering , Zhejiang U niver sity o f Science and T echno lo gy , H ang zhou 310023, China; 2. Chemical P lant of Zhejiang U niver sity , H ang zho u 310027, China 1 2 1 1 1 Abstract:T hr oug h the o peratio n o f primary process, the industrial so dium hypochlo rite aque -o us solution stabilizer is confirm ed to be composed o f Na 3PO 4, Na 2H PO 4, N aH 2PO 4. By m eans of the o rtho gonal ex periment, the high efficient for mulation of the inor ganic so dium composite stab-i lizer is also co nfirmed, which is N a 3PO 4B Na 2H PO 4B NaH 2PO 4, w ith the respective proportion of 0. 3%B 0. 1%B 0. 1%.T his formulation of stabilizer w ill be added into the industrial so dium hy -pochlorite aqueous so lution, w hich w ill make the decom posed r ate descend from 38. 3%to 12. 7%under the norm al temperatur e in summ er tim e. Key words:sodium hy pochlorite aqueous so lution; stabilization; or thog onal exper im ent 次氯酸钠NaClO , 英文名sodium hypo -chlorite, 是一种强氧化剂、漂白剂、消毒剂及防臭剂, 主要用于纸浆、织物等的漂白, 上下水的处理, 医院、饮食业、旅馆及家庭的消毒和杀菌, 也用作化工、医药的原料及有机合成或染料中间体等。 目前, 市售工业次氯酸钠常为有效氯\10%的水溶液, 次氯酸钠水溶液在常温下会发生自然分
欧洲药品评价局EMEA和欧洲药品质量管理局（EDQM）介绍 一九九四年经欧共体与欧洲议会协商后，以设在法国的欧洲药典委员会秘书处为基础成立了欧洲药品质量管理局(EDQM)。相对于设在英国伦敦主要负责对新药和新生物制品审评的欧洲药品审评委员会(EMEA)，EDQM主要功能之一是对上市后的仿制药品的监督管理，其主要监管手段是对产品的Certification of Suitability和对通过欧洲各国家官方药品检验所（OMCL）之间的欧洲网络系统来对药品的市场监督。 EMEA （European Medicines uation Agency）翻译为欧洲药品评价局，其机构正在改革 变化中，首先，EMEA将从现有的“欧洲药品评价局(European Medicines uation Agency，EMEA) 更名为“欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA)“。欧洲药品质量理事会EDQM （European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，欧洲 药品质量管理局是由欧洲药典委员会技术秘书处演化而来，它有很多职能，具体职能如下： 1、欧洲药典委员会的技术秘书处提供技术支持 2、负责欧洲药典及相关产品的出版与发行 3、负责化学药物标准品和生物制品标准品的制备与销售 4、负责对欧洲药典各论的适用性认证 5、负责构建欧洲官方药品检验实验室网络，承担生物制品批签发与上市药品的监督任务。 EMEA和EDQM之间的关系？ 欧洲药品评价局EMEA(European Agency for the uation of Medicinal Products)是欧洲官方 药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药事管理机构，它有很多职能，如：建立药品的质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS证书等等。二者都是欧洲官方药管机构，它们有着密切的合作伙伴关系。 每个欧盟成员国(总计25个)在EMEA人用药和兽药科学咨询委员会中有一名代表，目 前的委员会为专卖药品委员会和兽药委员会。专卖医药产品委员会(Committee for Proprietary Medicinal Products)将更名为人用药委员会(Committees for Human Medicinal Products，
运用平衡判据探讨系统的平衡稳定性条件 The Standardization Office was revised on the afternoon of December 13, 2020
本科毕业论文（设计）题目：运用平衡判据探讨系统的平衡稳定性条件 系（部） 学科门类 专业 学号 姓名 指导教师 职称 年月日
运用平衡判据探讨系统的平衡稳定性条件 摘要 熵判据是讨论热力学系统是否处于平衡态的最基本判据，但在实际热力学过程中可 以引入其它判据进行讨论。本文探讨了系统在熵和体积不变时，由内能判据出发，再结 合雅克比行列式，详细推证了平衡稳定性条件。该方法条理清楚，步骤简明，便于理解。 关键词：熵判据内能判据雅克比行列式平衡稳定性条件 ABSTRACT Entropy criterion is the most basic criterion in discussing the equilibrium state of thermodynamic system, but we can introduce other criterion for discussion in the actual thermodynamic process. This essay discusses the requirement for a system to reach a equilibrium stability in detail. The discussion is in condition of constant entropy and volume, and on the basis of the internal energy criterion and the Jacobian. This method is clear, concise, and easy to master. Key words: entropy criterion internal energy criterion Jacobian the equilibrium stability condition
e m e a生物利用度和生物等效性研究指导原则问答 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
审评四部审评七室陈俊春高晨燕 EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。 1.、生物等效判定时对Cmax的要求 EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。 EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。 2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。 3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
欧洲药物管理EDMF&CTD基本介绍 EDMF文件简介： 欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。 EDMF的适用范围： EDMF适用于以下三类原料药的申请： --仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中； --已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何
一个成员国的药典之中； --包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。EDMF的变动和更新 如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF 的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。 EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。 EDMF的递交程序： 根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。
EMEA 《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》 审评四部审评八室黄钦审校 伦敦，2000 年7 月27 日CPMP/EWP/482/99 I. 前言 许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。ICH E9 （临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。ICH E10 （对照组的选择）的第2步草案以 及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。 所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。目的可以是证明：l 新产品的优效性 l 新产品的非劣效性或 l 两种产品等效 当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。 这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。 为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。在VI 节还对其他情况进行了评论。整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。 II. 试验目的 II.1 优效性试验 设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。在质量好的试验中，统计学意义 的程度（p 值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。 一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。这包括两个方面。首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。对于正态分
题 目: 参数变化时系统的稳定性分析 初始条件： 反馈系统方框图如下图所示。K (s)D =1，s K K (s)D I + =2，)6s )(1s (1 s G 1+-+=s (s)， ) 2s )(1s (1 G 2++= (s) 要求完成的主要任务: （包括课程设计工作量及其技术要求，以及说明书撰写等具体要求） （1） 当D(s)=D 1(s),G(s)=G 1(s)时，确定使反馈系统保持稳定的比例增益K 的范围。 计算当K=1系统在单位阶跃信号输入作用下的稳态误差系数和稳态误差； （2） 满足（1）的条件下，取三个不同的K 值（其中须包括临界K 值），计算不同K 值下系统闭环特征根，特征根可用MATLAB 中的roots 命令求取； （3） 用Matlab 画出（2）中三个增益对应的单位阶跃输入的响应曲线，通过响应 曲线分析不同K 值时系统的动态性能指标； （4） 当D(s)=D 2(s),G(s)=G 2(s)时，确定使系统稳定K 和K I 的范围，并画出稳定时 的允许区域。计算系统在单位阶跃信号输入作用下的稳态误差常数和稳态误差； （5） 满足（4）的条件下，取三个不同的K 和K I 值，计算不同K 和K I 值下系统闭 环特征根，特征根可用MATLAB 中的roots 命令求取。画出其中一组值对应的波特图并计算相角裕度； （6） 用Matlab 画出（5）中三个增益对应的单位阶跃输入的响应曲线，通过响应 曲线分析不同K 和K I 值时系统的动态性能指标； （7） 对上述任务写出完整的课程设计说明书，说明书中必须写清楚分析计算的过 程，并包含Matlab 源程序或Simulink 仿真模型，说明书的格式按照教务处标准书写。 时间安排： Y
经济科学·2001年第2期 银行体系效率、稳定性及相关性分析 凌 亢 赵 旭 (南京经济学院经济与统计学院 南京 210003) 摘 要:我国金融改革的实践表明,银行体系的稳定是以牺牲银行效率为代价 的。本文在分析Gorton&Winto n理论模型的基础上,探讨了我国银行体系效率与稳 定性的关系,认为银行倒闭是不可避免的,虽会带来银行体系的不稳定,但银行体系 效率提高而增加的福利远大于因银行倒闭而损失的福利。现阶段应把银行体系的效 率放在首位,建立多种所有制、竞争性的商业银行体系、促使银行并购、构建存款保险 制度、加强国际金融合作是提高银行效率的关键。 关键词:银行福利 效率 稳定 银行的破产和退出是银行业竞争的自然结果,是一种行业中“效率转移”的指标器。银行业稳健和高效率需要建立市场准入和退出机制,这是以牺牲银行体系的稳定性为代价的。普通企业的破产一般会通过乘数效应而扩展,但每一轮的次级效应是递减的,而金融机构之间存在着复杂的财务联系,若一家银行破产则会出现连锁反应,且每一轮的次级效应是递增的,最终导致银行体系的不稳定。个别银行破产的传染效应会破坏整个银行体系的稳定性,若不允许银行在竞争中破产,则会导致整个银行体系效率的下降,引发社会成本,这是一个两难的抉择。因此,研究银行体系的稳定性与效率的关系具有重要的理论意义和现实意义。 一、银行体系效率与稳定性的理论分析 1.银行体系的内在脆弱性与银行体系的稳定性 最早提出银行体系内在脆弱性假说的是马克思,他认为银行体系加速了私人资本转变为社会资本的进程,但同时由于银行家剥夺了产业资本家和商业资本家的资本分配能力,自己也成为引起银行危机的最有效工具,加之其趋利心、虚拟资本运动的相对独立性为银行信用崩溃创造了条件。凡勃伦进一步发展了银行体系内在不稳定性假说,他认为资本主义经济的发展最终导致了社会资本所有者的缺乏,结果其本身内在地存在着周期性的动荡力量,这些力量主要地集中在银行体系中。从理论上讲,商业银行的正常运作需具备两个前提条件,一是储蓄者对银行有足够的信心,二是商业银行对借款人的筛选和监督是高效率的。由于信贷市场上信息不对称的存在,借款人相对于贷款人对其借款用于投资项目的风险性质拥有更多的信息,而储蓄者(最终债权人)对信贷用途知之不多使得由于这两个条件很难同时成立,从而产生了商业银
（中建地产品牌北京发布会通稿） 中建地产筑福天下 ——“家·国·天下”中建地产品牌北京发布会盛大举行 2010年12月7日下午，中建地产品牌北京发布会在银泰中心柏悦酒店隆重举行。中建地产的核心价值观“家?国?天下”和品牌推广语“筑福天下”正式对外发布，同时亮相的还有中建地产即将在北京推出的十大新盘。中国建筑股份有限公司董事长易军出席招待酒会并致辞。中国建筑领导、集团各企业负责人以及来自合作伙伴、新闻媒体的朋友共300余人成为中建地产品牌发布的见证者。 本次品牌发布会是中建地产自2008年整合成立以来，中建地产品牌的首次正式发布，也标志着中建地产在北京房地产市场的正式亮相。 家?国?天下 据介绍，中建地产的核心价值观“家?国?天下”的含义是：精工筑家、国之栋梁、筑福天下。“精工筑家”，是指中建地产以工科血统的专业精神和建造世界级地标的精细标准，为客户提供国际品质的物业产品和服务，共筑美好家园；“国之栋梁”，是指中建地产作为建筑地产行业的国家队，通过四大业务线为国为民做出贡献；“筑福天下”，则是指中建地产以国际化理念和全球视野通过民生住房的建设和绿色建筑的开发，积极履行社会责任，为天下人建筑幸福生活。 易军董事长在致辞中表示，“家?国?天下”浓缩了中国仁人志士两千多年来的精神追求和责任担当，今天中建地产用这样的理念和责任感服务于千家万户，就是希望“建得广厦千万间，大庇天下寒士俱欢颜”；中建地产要通过精湛的技艺、可靠的品质、一流的服务来为百姓筑家、为国家分忧、为天下筑福，以此体现中建地产的产品责任、企业责任和社会责任，以此回报客户、回报国家、回报社会。 易军董事长还要求，作为中国建筑继中海地产之后打造的又一全国性地产品牌，中建地产应当与中海地产和其他业务板块一道，共同承担起光荣使命，为中国建筑实现成为最具国际竞争力的建筑地产综合企业集团的目标而努力。
核心稳定性的概述 1.核心稳定性内涵 核心稳定性通俗的说就是维持身体平衡的功能，通过腰部周围的组织和肌肉来维持腰椎的稳定和平衡，特别是在运动的过程中将腰部四周的肌肉组织进行协调进而保障脊柱的稳定性。换言之，核心稳定性就是在运动中保障身体处于一个稳定状态的能力，核心稳定性能够更好的促进躯干中心和肢体动作相互协调，有助于更好的完成运动和动作。核心稳定性训练主要是对人体腹部的肌肉进行锻炼，腹部深层的肌肉和盆骨、肩以及脊柱连接在一起，进而保障上下肢体动作和其他动作的协调性。其中值得我们关注的是，身体的主躯干区是核心力量的主要来源，所以为了控制这种力量就需要一个核心稳定，保障肢体动作能够有效、流畅的进行协调运动。除此之外，对核心肌肉进行有效控制对于降低因姿势不正确造成的危害有很好的促进作用。 2.核心稳定性的构成与功能 躯干深层的肌肉对维持腰部的稳定有非常重要的作用，这些肌肉主要包括了骨盆底肌、腹横肌、腹内斜肌以及腰多裂肌，这些肌肉能够达到稳定腰部的作用是通过共同收缩产生的力量和形成的腹内压力来完成的。椎旁肌与腰椎肌是稳定肌肉的主要动力，对腰椎有着直接对抗的作用，其作用的产生是身体在不运动或者是静止的情况下产生的，也就是静止和等距的肌肉收缩。躯干深层的肌肉是人们平时进行体育锻炼、活动的稳定系统，因此应当提高这些肌肉组织的力量耐力，提高肌肉组织功能。这些躯干深层肌肉虽然不用太强壮，但是必须要协调发展才能起到更好的作用。 国外相关专家在关于腰多裂肌的研究中指出，虽然在人体机能的协调发展中，腰衡肌和腰多裂肌并不是同步完成收缩的，但是根据力学效应的测试结果显示，二者之间具有一定程度上的同步现象，因此他们在研究中建议要重视二者中间的相互作用。虽然当前还没有相关临床研究能够证明，但是许多其他方面的研究从侧面证实，腹横肌以及腰多裂肌能够有效提供人体在做运动时的稳定性，肢体的稳定性是进行运动之前的前提条件，换句话说，腹横肌以及腰多裂肌在运动之前的启动顺序是有前有后的，因此这些肌肉的配合在时间方面有着严格的要求。 综上所述，核心稳定性对于人体的作用是很大的，特别是对于大学生来说，
地产十周年品牌战略发布会董事长讲话稿董事 长发言稿 尊敬的各位领导、各位嘉宾、女士们、先生们： 大家下午好！ 非常荣幸今天代表XX集团站在这里讲话，欢迎大家来参加“XX地产十周年品牌战略发布会”，感谢大家一直以来对XX地产的支持与厚爱，也很荣幸能与大家一起见证这辉煌的一刻。我谨代表XX集团对大家表示最热烈的欢迎和最诚挚的感谢。 XX地产成立于2019年，公司成立至今在房地产投资和开发领域累计投资总额超过100亿元，投资和开发面积超过200万平方米，已经投资或成功开发大型城市综合体、五星级酒店、高端住宅等项目。十年间，XX地产不断扩大集团项目，先后成功开发运营温州乐清南虹广场、温州乐清五星级天豪君澜大酒店、温州乐清公园一号豪宅、信阳XX南虹广场、信阳富丽华城、信阳香榭华庭、信阳华锦园等涵盖高端别墅、花园洋房、高层住宅、SHO公寓、商业步行街、大型购物中心、五星级酒店、甲级写字楼等的大型地产项目，在市场上取得了良好的占有率和口碑。 XX地产作为综合性的大型房地产开发企业，已经和一百多家国际、国内知名品牌商家达成战略合作伙伴关系，涉及到酒店、商超、影院、餐饮、时尚品牌专卖等大型商业主要经营主力业
态。包括温德姆国际酒店集团、银泰百货集团、沃尔玛、丹尼斯、国美电器、中影南虹国际影城、大地影城、屈臣氏、必胜客、麦当劳、肯德基、星巴克等一百多家国际、国内品牌巨头。XX地产已经发展成为一家跨区域、综合型、专业化的房地产投资和开发企业。 XX地产自扎根信阳以来，一直以建设信阳、服务信阳为己任，XX市富丽华城市花园、信阳香榭华庭、信阳华锦园等高品质住宅项目先后落成，并多次获得信阳市十佳楼盘荣誉称号。XX.南虹广场是XX地产倾力打造，信阳首席60万平方米城市综合体，项目总投资5亿元，成功引进河南省零售巨头——丹尼斯，国内知名院线——大地影院、全国家电巨头——国美电器等知名商家进驻，开业后，将成为全城老百姓家庭购物娱乐休闲体验的首选目的地。同时，南虹广场将每年为信阳市提供税收5000万以上，提供就业岗400个以上，为信阳市的城市建设发展贡献自己的一份力量！ 今天，XX.南虹广场翻开了崭新的一页；未来，XX地产将一如既往地以最大的热情、最诚挚的态度，回报一直以来不断支持我们的朋友们，也真心希望，在以后的日子里，社会各界朋友们，能一如既往的关心和支持XX地产，不断关注XX地产的发展；真诚的欢迎各位客户和商家以及社会各界的朋友们，考察和投资XX 地产项目，希望各位朋友们能够和XX地产联手共创美好明天！ 预祝XX地产十周年品牌发布会圆满成功！谢谢大家！
实验七前庭功能稳定性的测定 [目的] 掌握测定前庭器官功能稳定性的方法。 [原理] 当人的身体或头在空间作直线或旋转的变速运动时，由于直线加速和角加速度的变化，会使前庭器官受到刺激而兴奋，引起机体产生各种反射性反应。例如，姿势反射（肌紧张发生改变）、眼震颤、植物性功能反应（脉搏、血压、呼吸频率、汗腺活动，消化系统等功能变化）等。前庭感受器受到刺激强度愈大，这些反应也就表现得愈明显。经常地有系统的参加体育锻炼，可以有效地提高前庭器官功能的稳定性。也就是说，前庭器官受到较强的刺激时，其反应也较小。 [对象] 体育学院学生。 [器材] 旋转椅、血压计、听诊器、节拍器、秒表、皮尺、评分表。 [步骤] 1、观察植物性功能的反应。 （1）受试者坐在旋转椅上，平静3~5min，测其安静时的脉搏和动脉血压。 （2）受试者闭眼，头前倾30°以每2s1周的速度均匀地旋转10周（采用单方向的旋转）。旋转停止后，立即测出旋转后第一个10s的脉率和血压。 （3）根据旋转前后脉搏、血压的变化值按陆查诺夫（Лованов）和柏钦柯（N·П·Bайченко）所制定的前庭器官功能稳定性评分表来评定受试者的前庭器官功能的稳定性（表6-2） 注：1毫米汞柱＝0.133千帕 （4）评分表使用说明 ①根据受试者旋转前后10s脉搏和血压的差值来查评分表。例如，某受试者在安静时的脉搏是11次/10s，动脉血压是15.42/8.51kPa；旋转后的脉搏是13次/10s，动脉血压是16.22/8kPa也就是说，旋转后脉搏是增加2次，最高血压升0.8kPa，根据评分表上端的脉率变化以及表左边所表示的高血压的变化，可以查出脉搏在+2的一纵行数字
EMEA与EDQM的关系 EMEA是属于欧盟委员会(EU)的机构，EDQM是属于欧盟理事会Council of Europe的机构，两者地位还是不太一样的。欧盟委员会属于执行机构，欧盟理事会属于立法决策机构。EMEA 和EDQM不存在领属关系，只是互相合作。由于其各自从属的上级机构就没有从属关系，这两个机构就更构不成谁领导谁了。EDQM和EMEA的网站上都清楚地写着，互相承认对方是欧洲医药法规事务的重要监管机构，欧洲药品市场许可由这两个机构共同组织颁发。EMEA重在执行对市场许可申请的科学评估，而EDQM则负责制定科学标准和定期抽样。两者通过定期或不定期的会议合作沟通。 EMEA相当于欧盟卫生部 EDQM就是一药典贩子。 欧洲药品质量管理局（EDQM）的职能 欧洲药品质量管理局是由欧洲药典委员会技术秘书处演化而来，具体职能如下： 1、欧洲药典委员会的技术秘书处提供技术支持 2、负责欧洲药典及相关产品的出版与发行 3、负责化学药物标准品和生物制品标准品的制备与销售 4、负责对欧洲药典各论的适用性认证 5、负责构建欧洲官方药品检验实验室网络，承担生物制品批签发与上市药品的监督任务。 Q：EMEA和EDQM之间的关系？ A：欧洲药品评价局EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)是欧洲官方药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，它有很多职能，如：建立药品的质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS证书等等。二者都是欧洲官方药管机构，它们有着密切的合作伙伴关系。 EMEA是European MEdicines Agency的缩写，是位于英国伦敦的欧盟药品管理机构。EMEA对通过生物技术和其它高技术生产的药品进行集中评审，EMEA也受理爱滋病、癌症、糖尿病或神经退化等疾病药品和罕见病药的直接申报注册，其它各类新药的申请者在向某一国家申报注册批准后可以向EMEA申请欧盟总体上市许可或推荐。EMEA还向新药开发单位提供技术和方案指导，出版关于质量、安全和疗效检测的指南文件。EMEA与欧洲药典（EDQM）、世界卫生组织（WHO）、国际药品注册技术协调组织（ICH）一起执行与实施共同的GMP标准和质量标准。EMEA关于GMP的相关链接如下： ?EMEA药品GMP网站： ?EMEA药品GMP指南立法（人用药品） ?EMEA药品GMP指南立法（兽用药品） ?EMEA药品GMP指南文件及其附件 EDQM是European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare的缩写，是位于法国Strasbourg市。EDQM是欧洲药典的编写机构，主要职责组织和管理有关药典的编辑、修改和升级工作，包括对欧洲药典的细化的工作程序和工作中采纳的总体政策进行决策，对药典专论和总则的内容、修改或压缩进行评价，批准专家组和工作伙伴推荐、确定用于挑选 液妥ㄒ等耸康谋曜肌⑴ 甲 易楹凸ぷ骰锇榈
实验二典型系统动态性能和稳定性分析一．实验目的 1．学习和掌握动态性能指标的测试方法。 2．研究典型系统参数对系统动态性能和稳定性的影响。 二．实验内容 1．观测二阶系统的阶跃响应，测出其超调量和调节时间，并研究其参数变化对动态性能和稳定性的影响。 2．观测三阶系统的阶跃响应，测出其超调量和调节时间，并研究其参数变化对动态性能和稳定性的影响。 三．实验步骤 1．熟悉实验装置，利用实验装置上的模拟电路单元，参考本实验附录中的图2.1.1和图2.1.2，设计并连接由一个积分环节和一个惯性环节组成的二阶闭环系统的模拟电路（如用U9、U15、U11和U8连成）。注意实验接线前必须对运放仔细调零（出厂已调好，无需调节）。信号输出采用U3单元的O1、信号检测采用U3单元的I1、运放的锁零接U3单元的G1。 2．利用实验设备观测该二阶系统模拟电路的阶跃特性，并测出其超调量和调节时间。 3．改变该二阶系统模拟电路的参数，观测参数对系统动态性能的影响。 4．利用实验装置上的模拟电路单元，参考本实验附录中的图2.2.1和图2.2.2，设计并连接由一个积分环节和两个惯性环节组成的三阶闭环系统的模拟电路（如用U9、U15、U11、U10和U8连成）。 5．利用实验设备观测该三阶系统模拟电路的阶跃特性，并测出其超调量和调节时间。 6．改变该三阶系统模拟电路的参数，观测参数对系统稳定性与动态指标的影响。 7．分析实验结果，完成实验报告。 软件界面上的操作步骤如下： ①按通道接线情况:通过上位机界面中“通道选择”选择I1、I2路A/D通道作为被测环节的检测端口,选择D/A通道的O1（“测试信号1”）作为被测对象的 信号发生端口.不同的通道,图形显示控件中波形的颜色将不同。 ②硬件接线完毕后,检查USB口通讯连线和实验装置电源后，运行上位机软件程序,如果有问题请求指导教师帮助。
审评四部审评七室陈俊春高晨燕 EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。 1.、生物等效判定时对Cmax的要求 EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 ? ，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。扩大时仅限于以下情况： 1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。 2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。 3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
2. 关于离群值 EMEA指导原则要求试验方案中应详细说明判定生物学上不合理的离群值方法。数据或个体的排除仅限于违反方案的情况，如呕吐、腹泻，分析失败等。这些情况应在所有受试者中排查，而与药代动力学参数数值大小或其偏离的程度无关。不能仅因统计分析或药代动力学的原因排除数据，因为无法区分影响因素和药代动力学影响因素。 药代动力学数据只能因非的原因被排除，并且因事先在方案中说明或至少在处理数据前说明，事后离群值的排除通常不被认可。特殊原因可于事后排除数据，但应慎重考虑。在这种情况下，申办者应说明仅离群值有该情况而其它受试者以同样标准筛查后无该导致偏差的情况。申办者应同时提供包括和不包括离群值时两种结果。我国在《化学药物和临床试验的生物统计学技术指导原则》一文中对离群值问题的处理提供了相应类似建议。 3. 对90％置信区间范围的要求 要确立生物等效，EMEA指导原则要求90％置信区间应在可接受的范围内（大多数情况是–），包括边界。因此当药代动力学参数90％置信区间的一侧落在或上，我们仍可下等效的结论。但是得出生物等效的结论应基于对药代动力学试验全方位的科学评价，而非仅仅满足可接受的范围要求。我国指导原则中等效的判定则不包括边界，并且Cmax的要求扩大为－，AUC则与之相似（–）。 4. 药代动力学数据的统计处理 EMEA指导原则要求，AUC 和 Cmax应在对数转换后使用多因素方差分析（ANOVA）进行，其原因是：AUC 和 Cmax数据通常为非正态分布。对数转换后纠正其偏态后可进行参数检验。而且药代动力学数据的真实分布由于样本量小而无法确定，因