EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则(《国家药审中心》)
－－译自欧盟发布的guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products
审评五部李敏罗建辉
关键词：病毒安全性临床试验临床试验研究用药（IMPs）
译稿说明
本文系国外指导原则的中文译稿，翻译自2009年2月1日由欧盟颁布执行的“Guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products”，意在向关注国内外同类技术问题评价要求新动向的业界人士提供一个信息，可作为国内研究过程中科学技术相关层面的借鉴，但不代表药审中心出台的生物技术类药品指导原则。
执行概要
本文件为临床试验用生物制品病毒安全性提供科学性指导原则，该指导原则包括以下内容：
1）临床前及临床试验阶段所应完成病毒安全性评价的标准及其范围。
2）可作为参考内容用于病毒安全性评价的内部经验的范围。
3）安全性评价中应纳入的风险评估。
1、简介
确保生物制品的病毒安全性是一个复杂的过程，可靠的IMP病毒安全性评价是非常关键的。
本指导原则为人用生物制品申报临床时应提交的病毒安全性研究数据及资料提供建议。本原则参考ICH Q5A（见参考文献）制定，ICH Q5A定义了药品上市申请（MAA）时应提供的研究数据。尽管ICH Q5A并未提供专供临床阶段用生物制品的相关指导原则，但其基本思想是恰当的且适用于本指导原则的。
本指导原则提供了一种经协约认可的IMPs病毒安全性评价方法，同时适用于整个欧盟范围内的药品制造商和监管部门。本指导原则尤其有益于指导多中心临床研究，包括涉及多个国家参与的国际多中心临床试验。
2、范围
本指导原则适用于由按照Q5A要求建立的人源或动物源细胞库经细胞培养制备的人用生物技术类IMPs。许多IMPs源于已得到良好认知的啮齿动物细胞系如CHO、NS0或SP2/0，但目前仍有一系列其它细胞系在使用和建立过程中，对于这些细胞系应该具体情况具体分析（case-by-case）。
本指导原则适用于单克隆抗体和包括重组亚单位疫苗在内的DNA重组类IMPs的病毒安全性评价。本指导原则不适用于重组病毒或细菌类IMPs（复制型和非复制型）、减毒活疫苗或灭活疫苗的病毒安全性评价。来源于体外培养杂交瘤细胞的IMPs亦不在本指导原则适用范围内。
本指导原则概述了适用于临床试验任一阶段的IMPs病毒安全性要求。本指导原则不适用于仅用于临床前研究的IMPs评价。ICH Q5A提供了用于上市申请（MAA）所需研究数据的要求。
3、法规基础
欧盟的临床试验受“指令2001/20/EC”（Directive 2001/20/EC，参见参考文献）的监控，保证临床试验研究用药按照GMP规范制造是各成员国应担负
的责任，上述均是临床试验研究用药评价所要求的。
4、指导原则正文
4.1 一般原则
生物技术类IMPs病毒安全性研究的目的是为证明一个可接受的、能保证临床受试者安全性的病毒安全性水平。
一个获证上市生物制品的病毒安全性由三种互补的途径加以确保，包括：1）细胞系的筛选和检测，其他人源或动物源性原材料的筛选和病毒因子污染检测；2）下游工艺清除感染性病毒能力的判定；3）在适宜的步骤进行产品病毒污染的检测（参见ICH Q5A）。
根据生物技术类IMP生产工艺及产品自身的性质特点，可以预期会存在较上市批准要求简化的临床阶段病毒安全性研究，这些简化表现在：第一，生产终点对生产细胞/收获液（unprocessed bulk）的病毒检测（见4.2.3部分）；第二，病毒去除验证（见4.2.4部分）。这种简化程序仅适用于ICH Q5A定义的“类型A”或“类型B”的细胞系。内部经验（见4.2.4部分）的提供也将有助于病毒去除研究资料的简化。
除提供研究数据外，尚需提供以下包括下述几个或全部要素的风险评估：
●细胞系的性质和历史；
●细胞系特征的认知程度；
●生产中人源和/或动物源原材料的使用和控制情况；
●潜在的产品暴露于外源污染的可能性；
●生产商采用该细胞系进行生产的经验；
●特定病毒去除工艺步骤的使用经验；
●已发表的文献数据。
4.2 保证生物技术类IMPs的病毒安全性
4..2.1 细胞系认证：病毒检测
临床I期实验前应按照Q5A要求进行主细胞库（MCB）病毒污染的检测。
工作细胞库（WCB）可能在临床试验进行期间才建立，因此，对一些早期临床使用的IMPs而言，使用当时WCB尚未建立。一旦WCB建立，第一代WCB应按照ICH Q5A要求进行检测。然而，如果按照4.2.3部分/表1要求进行收获液的检测，则不要求对达到体外细胞培养代次的细胞进行病毒安全性检测。
由于目前所使用的大多数细胞系均含有内源性逆转录病毒或病毒颗粒，且这些逆转录病毒或病毒样颗粒仍有可能在新的细胞系中出现，细胞检测中对逆转录病毒或病毒颗粒的存在应予以特别关注。
4.2.2 生物来源的原材料
IMPs的病毒安全性需考虑用于生产的生物来源（尤其是人源或动物源）的原材料的安全性。一种以风险评估为基础的原材料病毒安全性评估方法是可行的，该风险评估注重原材料的类型和来源，原材料的工艺条件及检测，该类型原材料在药品生产中的应用背景，收获液的检测（参见4.2.3部分）。
申报单位应提供合适的关于生物源性原材料病毒安全性的资料。本部分参考了牛血清相关指导原则和“尽可能降低动物海绵样脑组织病变传播风险”的
指导原则（见参考文献）。
4.2.3 收获液的病毒检测
与所处的临床试验阶段无关，每批用于临床试验的收获液均应按照Q5A
的要求进行检测。如果适用，检测样本应包括细胞，且检测应包括采用体外法和
基于PCR原理方法进行的外源病毒因子和逆转录病毒样颗粒的评价。CHO细胞系来源的原液无需进行更多的检测。对于NS0或Sp2/0细胞系进行的生产，应进行一次性的感染性逆转录病毒检测，如果存在生产用细胞系的重大变更（如生产规模），则应重新进行检测。对于采用其他种类细胞系进行的生产，需进行一次性的感染性逆转录病毒检测和体内法病毒检测（根据ICH Q5A 3.2.3部分），如果存在生产用细胞系的重大变更（如生产规模），则应重新进行检测。这些检测要求见表1。如果细胞系适于鼠细小病毒（MMV）的生长，则应考虑MMV的检测。
在进行收获液检测时，应结合细胞系来源和生产用原材料的病毒安全性（参见4.2.2部分）进行考虑。如果应用了人源或动物源的原材料如牛血清，则可能会要求更多的特殊因子检测。
表1.收获液的检测要求
对于灌注式细胞培养，生产商应确定并证明最适合的样品（含细胞的样品）收集步骤，收集超出批量生产代次的细胞检测样品也是可行的；在上述情况下，应证明采用分析方法的合理性；如果已有敏感度更高的方法可表明感性逆转录病毒检测结果为阴性，则感染性逆转录病毒的检测可省略。
§仅需在研发的特定阶段对前三批原液进行逆转录病毒或逆转录病毒颗粒的检测（如果制备批次不足三批，也可用更少批次）。
4.2.4 病毒清除（virus reduction）验证
病毒清除验证的目的有两个，首先，进行可被视为有效灭活/去除病毒工艺步骤的特征描述和评价；其次，进行病毒/病毒样颗粒去除总体水平的定量分析，如内源性逆转录病毒颗粒。需综合细胞系的性质、生物源性原材料的应用情况和可有效灭活/去除病毒工艺步骤的性质，按照具体情况具体分析的方法进行病毒清除验证。
跳出生产细胞系的直接病毒检测结果来看，囿于病毒检测方法的局限性，IMP依然存在潜在的由原始细胞或生产细胞培养过程中由生物源性原材料带来
的未知病毒污染的风险。因而，即便在不使用生物源性原材料且细胞系已经全面检测的情况下，仍应进行IMP下游生产工艺病毒灭活/去除效果的评价。
病毒清除验证应在临床试验开始前进行。潜在的病毒可能是有包膜病毒或无包膜病毒，病毒清除研究应包括有包膜病毒和小型的无包膜病毒，最好为细小病毒。特别指出，必须可证明所有已知收获液中存在的病毒或病毒颗粒均可被下游生产工艺有效灭活/去除。B型细胞（参见Q5A定义）含有内源性逆转录病毒或逆转录病毒样颗粒，故在病毒灭活/去除验证中应采用逆转录病毒证明收获液
中存在的颗粒可被完全清除。
尽管下述的耐用性研究（如工艺参数对病毒清除的影响）并非所有情况下均要求进行，但病毒清除研究仍需按照Q5A的原则进行。需对有病毒清除作用的产品纯化步骤进行描述，评定这些步骤的灭活/去除潜在病毒污染物的能力时需考虑生产细胞系的病毒安全性（如，内源性逆转录污染物的类型和水平），生产过程中人源和动物源性原材料的使用和可能的污染水平。人用药物委员会（CHMP）在“病毒验证研究指导原则注解”中也提供了详细有用的信息。
鼓励对一步以上的生产用工艺进行病毒清除效果研究，同时，至少应进行两个互补步骤（Orthogonal steps）的评定。互补步骤是指利用了不同作用机制进行的病毒灭活/去除的工艺步骤，有效步骤标准见“病毒验证研究指导原则注解”中的描述。不需要对预期没有明显病毒清除效果的工艺步骤进行研究。
有效病毒清除步骤的可重复性应通过至少两次独立实验予以证明。
在验证研究进行过程中，一旦生产条件可获知，则应在研究中采用相应的工艺参数限度（如，最差状况）。然而，在工艺研发过程中，新生产工艺往往缺少对较差状况限度的定义，在这种情况下，如果生产商可以证明采用的设定点可代表实际生产过程中的条件，则这样的设定点也是合理的。
可支持上述研究简化的情况
●如果可以证明某一步骤可有效清除包括小的无包膜病毒（如细小病毒）在内的广谱病毒，则仅进行单一步骤病毒灭活/去除步骤的研究可能即为充分的。然而，对于B型细胞，为证实存在充分的逆转录病毒去除能力，通常需要对多于一步的工艺进行评价。
●特定下游生产工艺步骤的前期应用经验。在生产商采用已建立并经鉴定的生产工艺生产同类产品时，由于采用的生产工艺相同，其它品种的病毒清除研究数据可能适用于新产品的申报。
通常，为采用该类型工艺步骤的数据，需对工艺步骤进行谨慎的评估，包括影响病毒清除工艺参数的全面研究。如果可提供多于一个产品关于该步骤的研究数据，则这些产品在该步骤的病毒清除效率应是可比的。新产品和已确立产品该特定工艺步骤前的生产工艺也应采用相似的策略。
应提供前期内部数据可用于新产品的依据。例如，只有当特定工艺步骤前所得到的中间产物有相似的生化性质且为采用相同的纯化工艺得到时，该工艺步骤病毒清除数据才可能作为参考数据。生产商应对作为借鉴数据用的工艺步骤进行工艺步骤关键分析和各自中间产物的组份分析。例如，对于过滤步骤，包括过滤的类型、单位过滤面积的上样量、流速、压力和病毒过滤步骤中间产物的成分；对于层析步骤，包括层析参数如柱床高度、上样量、缓冲液成分、中间产物成分和线性流速。此外，新产品可能包含前期产品不含有的新成分，故需考虑这些成分对病毒清除效果的影响。提供的分析应足够证明在两种情况下，已建立的工艺步骤在灭活/去除病毒污染方面有相似的能力。如果工艺步骤的比较数据没有足够的信服力，或不能够足以排除产品本身特定灭活/去除潜在病毒能力的影响，则应采用适宜的病毒进行至少一次研究以确保该工艺步骤可以达到预期效果。如果工艺的生产性能是明显不同的，如采用相同的设备得到了不同的层析图谱，则如上述，对该步骤应按照Q5A进行验证研究。
发表的文献数据有助于说明某工艺步骤病毒灭活/去除的可能性，并可能为其作用机理提供一定的线索，这些因素将促进对关键工艺参数的探索和有待验证步骤最差状况下工艺参数限度的设定。
尽管如此，病毒清除可能依赖于多种工艺参数和中间产物的具体组份。特定产品在引用已发表的病毒清除影响要素时，需要提供大量的关于工艺一致性、中间产物一致性的证明，且应确定产品具体的工艺参数未影响病毒的清除效果。此外，工艺被赋予的清除能力可能仅针对选定的病毒（如层析步骤），因此，需对文献数据进行谨慎地评估。
鉴于早期研发阶段使用层析柱的专用性和生产批次的有限性，对IMPs生产来说，特定层析柱的再使用研究和清洁研究通常是不必要的。然而，一旦在IMPs生产中多次重复使用层析柱，则需要在病毒清除能力研究中考虑开展该项研究。
病毒清除的验证
IMPs生产的早期临床阶段（如I期）研究数据可能应用于后续临床中，然而，IMP研发过程中可能会引入较大的生产变更，必须考虑这些变更可能会直接或间接（由评价工艺步骤外的其它变更引起）影响病毒的清除能力。因此，一旦已有的数据无法反映后续临床试验中使用的IMP生产状况时，必需在开始下一阶段临床前进行再评价。根据引入变更的类型，应重新考虑病毒的选取，在必要的情况下，应增加使用病毒的类型以提供可信的工艺清除病毒能力研究结果。即便在晚期扩大的临床试验（III期）中不需要按照Q5A指导原则进行完整的验证，生产商应证明所选用方法的合理性，其中应包括对模型病毒和已经评估工艺步骤的考虑。一旦最终生产和纯化工艺建立后，应按照Q5A进行全面的病毒验证研究。
4.2.5 分析方法的描述和定性
在起始原材料、中间产物病毒检测或生产工艺病毒清除能力评估过程中可采用不同类型的分析方法。病毒检测方法包括广泛的基于多种指示细胞系细胞病变效应（cpe）和红细胞吸附试验的体外法检测、体内法检测和特定病毒检测（如采用PCR方法）。针对逆转录病毒检测，可以采用透射电子显微镜（TEM），不同细胞系的共培养和逆转录酶活性检测（如可采用荧光产物增强逆转录酶活性检测法（PERT））。
不依赖于临床试验的阶段，无论定性的还是定量的病毒检测分析方法均应进行方法适用性的验证。基本上，ICH Q5A第3.2章“推荐的病毒检测和鉴定方法”和第4章“收获液的病毒检测”中的要求均为适用的。为清晰地理解分析方法且明确其是如何被控制的，应提供足够详细的分析步骤的描述，包括试剂、方法对照、检测步骤和认可标准，如果采用了概略步骤描述，在相应处注明参考文献。
针对用于细胞库、其它起始生产原材料和收获液病毒检测的检测方法，应以表格的形式提供这些检测方法的鉴定/验证结果概述，如采用适宜阳性/阴性对照确定的特异性、敏感性、定量限和检测限等数值。无需提供关于这些检测方法的完整方法学鉴定报告，但仍需准备好这些报告以备需要时提交。
针对用于病毒清除研究的分析方法，应提供完整的细节描述以证明该方法用于（模型）病毒颗粒定量是合适的，描述应包括关于定量限的判定、特异性的判定、方法固有的变异度、缓冲液/基质对病毒感染力的干扰、可能影响选用模型病毒对指示细胞感染能力的产品及缓冲液的细胞毒性分析等。
4.3 病毒安全性风险评估
除提供产品的病毒安全性数据及其推算结果外，在临床试验注册时还应提供病毒安全性风险评估，4.1、4.2.1和4.2.4节所提及的因素应作为病毒安全性风险评估的首要考虑要素。与Q5A一致，细胞系病毒因子检测、所有人源或动
物源性原材料的病毒因子检测、病毒清除验证、在生产工艺适宜步骤中对产品进行感染性病毒污染排除的检测均应作为风险评估的考虑部分。
风险评估应包括每剂量中病毒颗粒数量的估计（参见ICH Q5A附录5），且应包含对所有生产工艺步骤的风险评估。
特殊情况下，在对临床试验病毒安全性综合评估时，进行临床参数（如适应症，给药剂量，人群暴露量、研究持续时间和病人免疫状态）的权衡也是合理的。在这种情况下，需注意I、II、III期临床试验过程中一些参数是会发生改变的。临床参数不应作为病毒安全性评估的决定因素，但其可能影响从病毒安全性角度出发对临床试验审批的最终结论。
每种情况均应具体情况具体分析。
4.4 研发阶段病毒安全性的再评价
IMP研发过程中经常引入工艺变更，且这些变更可能影响前期已确定的病毒安全性评价结果。一旦在病毒安全性风险评估已完成的工艺步骤引入了变更，生产商应做相应记录。针对每次变更均应考虑是否需要进行病毒安全性风险的再评价。在某些情况下，可以明确引入的变更对病毒安全性风险评价无影响，但如果该变更将带来明确影响或其影响无法确定时，则需进行风险评估的再评价，且进行必要的适当的试验研究，这种情况下，应考虑涉及保证病毒安全性的所有因素。
对于需要进行病毒清除验证研究的变更，可参照4.2.4.2部分“再验证”的相关要求。
4.5 临床试验注册文件的格式
应认真并清晰地提交确保病毒安全性的完整程序资料，如果存在任何与本指导原则提出的最低限度要求的偏差，均应提供合理的依据。
注册文件格式与“关于人用药物临床试验注册的要求、重大变更通告和临床试验终止公告的指导原则”要求一致，应包括一种特定的附件，例如附件2：附录2.1.A，2.1.A.2，外源试剂安全性评估，专门的TSE风险因素数据，生物技术类IMPs和其它外源试剂的病毒安全性等。应在附件中进行所有数据的汇总，在借助尽量少主文件阐释内容的情况下仍保持本部分的独立性和完整性。在需要的情况下，应提供包括细胞系检测和病毒清除研究原始数据的完整报告，确保评价过程中对IMP病毒安全性的最清晰理解。部分报告中的原始数据可有合同实验室或国际实验室提供。当申请人使用前期的内部研究数据时（如，来源于其他产品的数据），应提供额外的文件，该文件内容应保证能够进行内部数据的评价，并可证明内部数据用于新产品的合理性或支持性。
作为病毒安全性文件的一般性考虑，提交的信息应考虑到“申请人注意事项第2B卷，第II部分V:病毒文件”中陈述的项目内容。
参考文献（技术的和/或法规的）
Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use
ICH Q5A: ICH harmonised tripartite guideline on Viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin
CHMP Note for guidance on virus validation studies: the design, contribution and interpretation of
studies validating the inactivation and removal of viruses
(CPMP/BWP/268/95)
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(http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-2/b/pdf s-en/part2_3en.pdf)
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2020版药物临床试验质量管理规范试题 1. 以下哪个法律法规不是《药物临床试验质量管理规范》制定的根据： A.《中华人民共和国药品管理法》 B.《中华人民共和国疫苗管理法》 C.《中华人民共和国药品管理法实施条例》 D.《药品生产监督管理办法》 2. 研究者在临床试验过程中应当遵守试验方案，凡涉及医学判断或临床决策应当由以下哪个角色做出？ A.临床试验协调员 B.临床医生 C.伦理委员会 D.监察员 3. 以下哪项不是临床试验的质量管理体系的重点？ A.受试者保护 B.试验结果可靠 C.试验药物潜在收益 D.遵守相关法律法规 4. 独立的数据监查委员会（数据和安全监查委员会，监查委员会，数据监查委员会）由谁设立？ A.申办者 B.研究者 C.试验中心 D.药政部门 5. 告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿认其同意参见该项临床试验的过程是： A.知情同意 B.知情同意书 C.试验方案
D.研究者手册 6. 通过签订合同授权，执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位是什么？ A.伦理委员会 B.监查员 C.协调研究者 D.合同研究组织 7. 受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的文件是： A.研究者手册 B.试验方案 C.知情同意书 D.标准操作规程 8. 对临床试验相关活动和文件进行系统的、独立的检查，以评估确定临床试验相关活动的实施、试验数据的记录、分析和报告是否符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求的行为是： A.监查 B.稽查 C.检查 D.直接查阅 9. 受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件指的是： A.不良事件 B.药物不良反应 C.严重不良事件 D.危险信号 10. 以下对于伦理委员会的组成和运行描述不正确的是： A.伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求。 B.伦理委员会的委员均应当接受伦理审查的培训，能够审查临床试验相关的伦
临床试验设计原则 设计方案:相关的受试对象、施加因素、试验效应、可行性等 科研设计的目的在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。一、临床研究的主要环节 施加因素 受试对象 试验效应 严格而有效地对上述临床试验中的三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。 二、临床试验设计基本原则 对照 随机 盲法 重复 （一）对照的原则 对照（control） 是指在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。１. 对照的意义 鉴别试验性与非试验性措施
减少或消除实验误差 （１）鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施在试验过程中的真实效应。 （２）减少或消除实验误差：合理的均衡的对照可使实验组与对照组的非试验性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有可比性，从而使实验误差得到减少或消除。 临床医学研究的复杂性 疾病自身的演变 社会人口学因素的影响 心理因素的影响 自然环境条件等 必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。 临床数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。 ２.对照的方法或对照的种类 空白对照 实验对照 标准对照 自身对照 相互对照 配对对照 历史对照
安慰剂对照 空白对照：指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。 实验对照：指在一定实验条件下所进行的观察、对比。例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，在设立空白对照组时，还应该设立不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）标准对照：以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。——阳性对照 自身对照：如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行，即在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。 相互对照：各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。 配对对照：根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象分配到各比较组中去。 历史对照：又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标
European Medicines Agency Inspections London, 27 April 2005 EMEA/CVMP/134/02 Rev 2 Consultation CPMP/QWP/227/02 Rev 2 Consultation COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR VETERINARY USE (CVMP) GUIDELINE ON ACTIVE SUBSTANCE MASTER FILE PROCEDURE DISCUSSION AT THE HMPC November 2005 – January 2006 ADOPTION BY THE HMPC 22 January 2006 DRAFT AGREED BY QUALITY WORKING PARTY February 2006 23 March 2006 ADOPTION BY CHMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION 20 April 2006 ADOPTION BY CVMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION 30 August 2006 END OF CONSULTATION (DEADLINE FOR COMMENTS) Note: From 1st November 2005, Directive 2004/24/EC1 relating to traditional herbal medicinal products came into force in all Member States in the European Union allowing the establishment of a simplified procedure for the registration of traditional herbal medicinal products for human use. In order to facilitate the use of the ASMF procedure in the area of herbal medicinal products, the Committee for Herbal Medicinal Products proposes an Annex on herbal substances/preparations (see Annex 1, table 3) to the Guideline on the Active Substance Master File procedure. It should be noted that the principles which are outlined in this guideline in relation to traditional herbal medicinal products are equally applicable to other herbal medicinal products, both for Human and Veterinary use, which do not follow the simplified registration procedure. The new table (Annex 1, table 3) takes into account the particularities of herbal substances/preparations whilst also highlighting that this procedure is/can be applied to active substances/preparations of herbal origin, whether they be for human or veterinary use. 1 Directive2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004, amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use.
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
临床试验保存文件 一、临床试验准备阶段 临床试验保存文件研究者申办者1研究者手册保存保存 2试验方案及其修正案（已签名）保存原件保存 3病例报告表（样表）保存保存 4知情同意书保存原件保存 5财务规定保存保存 6多方协议（已签名）（研究者、申办者、合同研究组织）保存保存 7伦理委员会批件保存原件保存 8伦理委员会成员表保存原件保存 9临床试验申请表保存原件10临床前实验室资料保存原件11国家食品药品监督管理局批件保存原件12研究者履历及相关文件保存保存原件13临床试验有关的实验室检测正常值范围保存保存14医学或实验室操作的质控证明保存原件保存15试验用药品的标签保存原件 临床试验保存文件研究者申办者16试验用药品与试验相关物资的运货单保存保存17试验药物的药检证明保存原件18设盲试验的破盲规程保存原件19总随机表保存原件20监查报告保存原件 二、临床试验进行阶段 临床试验保存文件研究者申办者21研究者手册更新件保存保存22其他文件（方案、病例报告表、知情同意书、书面情况通知）的更新保存保存23新研究者的履历保存保存原件24医学、实验室检查的正常值范围更新保存保存25试验用药品与试验相关物资的运货单保存保存26新批号试验药物的药检证明保存原件
27监查员访视报告保存原件28已签名的知情同意书保存原件 29原始医疗文件保存原件 30病例报告表（已填写，签名，注明日期）保存副本保存原件31研究者致申办者的严重不良事件报告保存原件保存 临床试验保存文件研究者申办者32申办者致药品监督管理局、伦理委员会的严重不良事件报告保存保存原件33中期或年度报告保存保存34受试者鉴认代码表保存原件 35受试者筛选表与入选表保存保存36试验用药品登记表保存保存37研究者签名样张保存保存 三、临床试验完成后 临床试验保存文件研究者申办者38试验药物销毁证明保存保存 39完成试验受试者编码目录保存保存 40稽查证明件保存原件41最终监查报告保存原件42治疗分配与破盲证明保存原件43试验完成报告（致伦理委员会国家食品药品监督管理局）保存原件44总结报告保存保存原件
临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：
欧洲药品评价局EMEA和欧洲药品质量管理局（EDQM）介绍 一九九四年经欧共体与欧洲议会协商后，以设在法国的欧洲药典委员会秘书处为基础成立了欧洲药品质量管理局(EDQM)。相对于设在英国伦敦主要负责对新药和新生物制品审评的欧洲药品审评委员会(EMEA)，EDQM主要功能之一是对上市后的仿制药品的监督管理，其主要监管手段是对产品的Certification of Suitability和对通过欧洲各国家官方药品检验所（OMCL）之间的欧洲网络系统来对药品的市场监督。 EMEA （European Medicines uation Agency）翻译为欧洲药品评价局，其机构正在改革 变化中，首先，EMEA将从现有的“欧洲药品评价局(European Medicines uation Agency，EMEA) 更名为“欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA)“。欧洲药品质量理事会EDQM （European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，欧洲 药品质量管理局是由欧洲药典委员会技术秘书处演化而来，它有很多职能，具体职能如下： 1、欧洲药典委员会的技术秘书处提供技术支持 2、负责欧洲药典及相关产品的出版与发行 3、负责化学药物标准品和生物制品标准品的制备与销售 4、负责对欧洲药典各论的适用性认证 5、负责构建欧洲官方药品检验实验室网络，承担生物制品批签发与上市药品的监督任务。 EMEA和EDQM之间的关系？ 欧洲药品评价局EMEA(European Agency for the uation of Medicinal Products)是欧洲官方 药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药事管理机构，它有很多职能，如：建立药品的质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS证书等等。二者都是欧洲官方药管机构，它们有着密切的合作伙伴关系。 每个欧盟成员国(总计25个)在EMEA人用药和兽药科学咨询委员会中有一名代表，目 前的委员会为专卖药品委员会和兽药委员会。专卖医药产品委员会(Committee for Proprietary Medicinal Products)将更名为人用药委员会(Committees for Human Medicinal Products，
药物临床试验总结报告的设计规范 版本号 1.0 页数11页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验总结报告的设计规范 一目的 为真实地反应反映该试验的实施过程和客观地表述药物的有效性和安全性及其应用价值。 二范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三内容 1报告封面 参照国家食品药品监督管理总局有关药品注册申报资料的形式要求。 2签名页 1)报告题目 2)执笔者签名。 3)主要研究者对研究试验报告的声明。 申明已阅读了该报告，确认该报告准确描述了试验过程和结果。 4)主要研究者签名和日期。（包括统计学工作者） 3报告目录 每个章节、附件、附表的页码。 4缩略语 正文中首次出现的缩略语应规范拼写，并在括号内注明中文全称。应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不常用的术语定义或度量单位。 5伦理学问题 1)确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则。 2)伦理委员会组成及批准临床试验方案情况说明，并在附件中提供独立伦理委员会成 员表。 3)描述如何及何时获得与受试者入选相关的知情同意书，并在附件中提供原稿。 6报告摘要 报告摘要应当简洁、清晰的说明以下要点，通常不超过1500字。 1)试验题目。 2)临床批件文号。 3)主要研究者和临床试验单位。 4)试验的起止日期（第一例受试者第一次访视至最后一名受试者最后一次访视日期）。
5)试验目的及观察指标。 6)对研究药物的作用类别和主治功能的描述。 7)对试验设计作简短描述，包括试验设计类型（平行、交叉、成组序贯等）、设盲水 平（双盲、单盲或开放）、随机分组方法、对照的形式（安慰剂、阳性药对照、剂 量对照）、疗程。 8)试验人群。 9)给药方案（包括对照组） 10)评价标准（有效性和安全性评价指标）。 11)统计分析方法或模型（包括基线评价、组间比较、协变量分析、综合比较等）。 12)受试者入组情况及各组人口学资料。 13)各组疗效结果（主要和次要疗效指标）。 14)各组安全性结果（不良事件及严重不良事件）。 15)结论（有效性和安全性结论）。 7报告正文 1)前言 一般包括：受试药品研究背景；研究单位和研究者；目标适应症和受试人群、 治疗措施；受试者样本量；试验的起止日期；国家食品药品监督管理局批准临床试验的文号；制定试验方案时所遵循的原则、设计依据；申报者与临床研究单位之间有关特定试验的协议或会议等予以说明或描述。简要说明临床试验经过及结果。 2)试验目的 应提供对特定试验目的的陈述（包括主要、次要目的）。注意具体说明本项试验的受试因素、受试对象、研究效应，明确试验要回答的主要问题，明确药品的临床定位。 3)试验方法 (1)试验设计 a)总体研究设计和计划的描述（包括临床试验的流程图）。如试验过程中方案有 修正，应说明原因、更改内容及依据。 b)对试验总体设计的依据、合理性进行讨论，具体内容应视设计特点进行有针对 性的阐述。如采用单盲或开放试验设计，应说明理由。 c)提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估 计值及其来源依据。 d)描述期中分析计划。
e m e a生物利用度和生物等效性研究指导原则问答 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
审评四部审评七室陈俊春高晨燕 EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。 1.、生物等效判定时对Cmax的要求 EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。 EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。 2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。 3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
药品临床试验管理规范(GCP) 赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则本宣言于1964年在芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学协会（WMA）大会上首次通过，此后进行过多次修改，并经1975年日本 东京第29届世界医学大会、1983年意大利威尼斯第35届 世界医学大会、1989年香港第41届世界医学大会、1996 年南非第48届世界医学大会、2000年苏格兰爱丁堡第52 届世界医学大会通过。一、前言 1. 世界医学协会起草的赫尔辛基宣言，是指导医生和其它人员进行人体医学研究的伦理准则的声明。人体医学研究包括对人体本身或相关资料的研究。2. 促进和保护人民的健康是医生的职责。医生的知识和道德正是为了履行这一职责。3. 世界医学协会的日内瓦宣言用“病人的健康必须是我们首先考虑的事”这样的语言对 医生加以约束，而国际医学伦理准则宣告“只有在符合病人的利益时，医生才可提供可能对病人的生理和心理状态产生不利影响的医疗措施。”4. 医学的进步是以研究为基础的，这 些研究在一定程度上最终有赖于以人体为对象的试验。 5. 在人体医学研究中，对受试者健康的考虑应当优先于科学和社会的兴趣。 6. 人体医学研究的主要目的是改进预防、诊断和治疗方法并提高对疾病病因学和发病机理的认识。即使是已被证实了的最好的预防、诊断和治疗方法都应当不断地
通过研究来检验他们的有效性、效率、可行性和质量。7. 在目前的医学实践和医学研究中，大多数的预防、诊断和治疗方法都有风险和经济上的负担。8. 医学研究要遵从伦理标准，更加尊重所有人群，并保护他们的健康和权利。有些受试人群十分脆弱需要特殊的保护。要认识到处于经济上、医疗上不利地位的人的特殊需求。对那些不能作出和拒绝知情同意的人们、和那些可能在胁迫下才作出同意的受试者、对那些从研究中个人得不到受益的受试者以及那些同时接受治疗 的受试者要特别加以关注。9. 研究者必须懂得他们自己所在国家关于人体研究方面的伦理、法律和规章的要求，并且要符合国际要求。任何国家的伦理、法律和规章都不允许减少或取消本宣言中对受试者所规定的保护。二、医学研究的 基本原则10. 在医学研究中，保护受试者的生命和健康，维护他们的隐私和尊严是医生的职责。11. 涉及人体的医学研究必须遵从普遍接受的科学原则，应对科学文献和相关资料全面了解，并有充分的实验和动物试验（如有必要）的基础上进行。12. 研究中要注意可能对环境的影响，并要尊重用于研究的实验动物的权利。13. 每一项人体试验的设计和实施均应在试验方案中明确说明，并应将试验方案提交给专门任命的伦理审批委员会进行审核、评论、指导，可能的话，进行审查批准。该伦理委员会必须独立于研究者和申办者，并且不受其它方面的影响。该委员会应当遵守试验所在国的
北京中医药大学东方医院 临床试验设计技术规范 总编制：科研处 审核：刘文娜 批准：金章安 二○○四年九月
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药物临床试验方案设计技术规范 临床试验方案是指记录试验背景、原理及目的，描述试验设计、试验方案、试验组织、数据处理与统计分析方法以及试验过程管理的书面文件。临床试验方案设计基本要求： 1.试验方案的设计要符合代表性：是指受试对象对于患病人群的同质性，即受试对象应具有患该病人群的共同特征。 2.试验方案的设计要符合合理性：是指立题的依据、假说的建立，应具有科学性。 3.试验方案的设计要符合重复性：是指在同一条件下临床试验的重现程度。 4.试验方案的设计要符合随机性：是指受试对象应遵循“同等可能性”原则分配至试验组和对照组，且受试样本必须为随机样本。 5.应在充分了解所试验药物的临床前药理、毒理实验、临床预试验情况、处方组成与方解、工艺、质量资料及药政管理部门对申请临床试验的审查意见的基础上，制定针对性强、完善的试验方案。 6.试验方案的设计必须符合伦理道德及科学性原则，还必须满足统计学设计的要求，从而达到安全性评价与有效性评价的目的。 主要内容如下： 1.标题页：包括研究标题、临床批件号、药物名称/适应症/临床试 验的类期、申办者信息、主要研究者姓名、研究单位、方案设计者、方案版本号、方案制定与修改时间、统计分析单位、原始资料保存地点等。
2.申办单位、研究单位、监查员、统计分析单位资料页：应包括申 办单位的名称和地址、监查员的姓名与联系电话、研究单位的名称、研究者的姓名、地址和联系电话、统计分析单位、统计分析负责人姓名、地址和联系电话等。 3.摘要 、研究单位、目的、试验设计、受试人群、样本量、治疗方案、疗效指标、安全性指标、疗程、预期试验进度等； 4.目录页。 5.前言：有关试验药物的研究背景，临床前研究中有临床意义的发 现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能，具体的研究适应症。 6.试验目的。 7.试验设计： 包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等； 8.受试者的选择：包括诊断标准、纳入标准、排除标准、中止试验 标准及受试者退出试验的条件，试验结束后的随访和医疗措施。 9.治疗方案： ； ； 10.临床试验的具体步骤及预期进度。文字表述并附临床试验流程图。 11.观测指标：拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代 动力学分析等。
欧洲药物管理EDMF&CTD基本介绍 EDMF文件简介： 欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。 EDMF的适用范围： EDMF适用于以下三类原料药的申请： --仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中； --已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何
一个成员国的药典之中； --包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。EDMF的变动和更新 如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF 的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。 EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。 EDMF的递交程序： 根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。
临床试验管理规范 目录 前言 1.术语 2.ICH GCP 的原则 3.机构评审委员会/独立的伦理委员会(IRB/IEC) 3.1职责 3.2组成、职责和操作 3.3程序 3.4记录 4.研究者 4.1研究者的资格和协议 4.2足够的资源 4.3试验对象的医疗保健 4.4与IRB/IEC交流 4.5对试验方案的依从性 4.6试验用药品 4.7随机化程序和破盲 4.8试验对象的知情同意 4.9记录和报告 4.10进展报告 4.11安全性报告 4.12试验的中止或暂停 4.13研究者的最终报告 5.申办者 5.1质量保证和质量控制 5.2合同研究机构(CRO) 5.3医学专家 5.4试验设计 5.5试验管理、数据处理和记录保存
5.6研究者的选择 5.7责任的分配 5.8给对象和研究者的补偿 5.9财务 5.10向管理当局通报/提交 5.11IRB/IEC审评的确认 5.12有关试验用药品的资料 5.13试验用药品的生产、包装、标签和编码5.14研究产品的供应和管理 5.15记录访问 5.16安全性资料 5.17药品不良反应报告 5.18监察 5.19稽查 5.20不依从 5.21一个试验的过早终止或暂停 5.22临床试验/研究报告 5.23多中心试验 6.临床试验方案和方案的修改 6.1概要资料 6.2背景资料 6.3试验的目标和目的 6.4试验设计 6.5对象的选择和退出 6.6对象的治疗 6.7有效性评价 6.8安全性评价 6.9统计 6.10直接访问源数据/文件 6.11质量控制和质量保证 6.12伦理学
6.13数据处理和记录保存 6.14财务和保险 6.15结果发表办法 6.16补充 7.研究者手册 7.1前言 7.2一般考虑 7.3研究者手册的内容 7.4附录1 7.5附录2 8.临床试验必需文件 8.1引言 8.2临床试验开始之前 8.3临床试验进行期间 8.4临床试验完成或终止之后
临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种
伦理委员会标准操作规程 1 伦理委员会的职责 伦理委员会审查生物医学研究的目的是为保护受试者的权益和安全。伦理委员会对人体生物医学研究项目进行科学审查和伦理审查。科学审查和伦理审查不可分割:涉及人类受试者的不科学的研究其本身就是不道德的。我国“药物临床试验质量管理规范”、世界医学会的“赫尔辛基宣言”、国际医学科学组织委员会(CIOMS)的“人体生物医学研究国际伦理指南”,制定和确立了人体生物医学研究的伦理和科学标准。伦理委员会依据这些指南对研究项目进行独立的、称职的和及时的审查。伦理委员会负责在研究开始前对研究项目进行审查,同时还应对已通过审查、正在进行的研究项目进行伦理评价与审查。 2 伦理委员会的组成 伦理委员会组成是多学科和多部门的,成员资格包括: (1)具有副高以上技术职称的医药专业人员； (2)代表社区利益的从事非医药相关专业的人员； (3)法律工作者； (4)其他单位的人员。 伦理委员会组成需保证其有能力对申请研究项目的所有伦理问题进行审查和评价,并保证能在没有偏倚和影响其独立性的情况下进行工作。伦理委员会应在自己的工作中证明其工作能力和效率。 伦理委员会法定到会人数不少于5人,包括各资格类别的成员,并有不同性别的成员。为保证法定到会人数中专业资格分布符合要求,伦理委员会各专业资格成员的人数可各在2名以上。 伦理委员会可以根据审查项目的专业,聘请或委任独立顾问,就所提议的研究方案向伦理委员会提供专门的意见。这些顾问可以是伦理或法律方面的、特定疾病或方法学的专家,也可以是社区、病人或特定利益团体的代表。应规定独立顾问的授权范围。 伦理委员会成员都必须接受有关生物医学研究的伦理道德和科学方面的初始培训和继续教育,并通过考核合格表明其达到了培训的要求和预期目标。 临床试验机构所属医疗单位依据我国ＧＣＰ有关伦理委员会组成人员的规定,负责伦理委员会成员的筛选和或招募,任免事项,并向药品监督管理部门备案。伦理委员会成员是兼职的。伦理委员会成员任期两年,可以连任。为不断吸收新的观点和方法,换届的新成员不少于1 5。伦理委员会的组成和工作是相对独立的,不受任何参与试验者的影响。
EMEA 《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》 审评四部审评八室黄钦审校 伦敦，2000 年7 月27 日CPMP/EWP/482/99 I. 前言 许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。ICH E9 （临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。ICH E10 （对照组的选择）的第2步草案以 及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。 所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。目的可以是证明：l 新产品的优效性 l 新产品的非劣效性或 l 两种产品等效 当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。 这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。 为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。在VI 节还对其他情况进行了评论。整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。 II. 试验目的 II.1 优效性试验 设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。在质量好的试验中，统计学意义 的程度（p 值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。 一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。这包括两个方面。首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。对于正态分
药品临床试验管理规范(GCP) 药品临床试验管理规范(GCP) 国家药品监督管理局令(第13号) 一九九九年九月一日发布 第一章总则 第一条为保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，参照国际公认原则，制定本规范。 第二条药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 第三条凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。 第二章临床试验前的准备与必要条件 第四条所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》（附录1）和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则, 并遵守中国有关药品管理的法律法规。 第五条进行药品临床试验必须有充分的科学依据。准备在人体进行试验前，必须周密考虑该试验的目的，要解决的问题，预期的治疗效果及可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理标准。 第六条临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供该试验用药品的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的药学、临床前和已有的临床数据资料必须符合开始进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供该试验用药品已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的疗效和安全性资料，以证明该试验用药品可用于临床研究，为其安全性和临床应用的可能性提供充分依据。 第七条开展临床试验单位的设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过药品临床试验管理规范培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。 第三章受试者的权益保障 第八条在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。 第九条为确保临床试验中受试者的权益并为之提供公众保证，应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委