增加难溶性药物溶解度的法
摘要：对目前提高药物溶解度法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的法
关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物
如增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典法可以提高药物的溶解度。除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1 合成水溶性前体药物
前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。
ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制
剂。依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2 调节pH值
通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶法之一。对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。
同一种弱酸或弱碱性药物用不同碱或酸成盐,其溶解度有差别,如可待因用磷酸成盐比用氢溴酸成盐相差较大。通常某些有机酸的钠盐或钾盐的溶解度都较大,如水酸钠。
3 使用增溶剂
增溶剂的增溶作用,主要基于表面活性剂具有形成胶团的基本特性,即表面活性剂溶解于水时,在单分子表面膜形成的同时,溶液部的表面活性剂分子,为使体系能量趋于最低,自动形成亲水基向外(形成栅状层〕,疏水基向(形成烃核中心区)的缔合体,这种缔合体称作胶团。溶
液中胶团数量开始显著增加时,表面活性剂的浓度称为临界胶团浓度,达到CMC时,依据“相似者相容”原理,即具增溶作用,非极性溶质溶解在烃核中。这样难溶于水药物不仅在水中的溶解度得到大大提高,而且因为处于非极性区而与水分子的接触减少而避免了水解反应和氧化反应,稳定性也得到提高。
影响增溶的因素有很多,主要有以下几中: ①增溶剂的用
量一定要在临界胶团浓度以上,这时药物的溶解度随增溶剂用理的增加而增大;同系物增溶剂直链(碳链)愈长增溶量越大。②一定量的电解质的加入可增大增溶量,原因是电解质的加入降低了形成临界胶团浓度,中和了胶团所带电荷,使胶团的有效空间增大,有利于被增溶物进入胶团。如加过量电解质会产生盐析。③一般先将增溶剂于难溶性药物混合,最好使之完全溶解,然后再加水稀释,则能很好溶解,否则增溶
效果不好。④使用复合增溶剂可能会使CMC降低,从而更有利于增溶。调节pH值也会影响增溶剂对可解离药物的增溶效果。
4 应用潜溶剂
常用极性较小的有机溶媒与水混合,使非极性药物更好地与溶剂亲和。理论上,极性参数σ越小的有机溶剂用于极性越小的药物的增溶效果会更好。因为极性小的溶剂加入,使药物所处的环境极性变小,从而还可减少药物的水解反应和氧化反应而增加稳定性。调节pH值也会影响潜溶剂对可解离的药物(具有酸(碱)性药物)的增溶效果。
常用的潜溶剂有乙醇、山梨酸、甘油、聚乙二醇300或400等。
选用时应注意溶剂对人体毒性、刺激性、吸收与疗效等面的影响。例如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂,它主要是使用混合溶媒,根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理,能使药物在某一比例时达到最大溶解度。
5 脂质体
脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体,脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球,其结构类似于生物膜。脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中,从而增加药物溶解度;同时,脂质体具有一定的靶向性,可以改变被包封药物的体分布,提高药物治疗指数,降低药物毒性。因此,脂质体作为难溶性药物的载体显示了明显的优越性。
Crosasso等[4]采用薄膜分散法,将处组成确定为PC(磷脂酰胆碱) 2PG(磷脂酰甘油酯) ,其摩尔比为9∶1,制备紫杉醇脂质体,使紫杉酵溶解度达1. 0～1. 5mg·mL- 1。El2Samaligy等[5]将难溶性脂肪肝治疗用药水飞蓟素制成脂质体给药系统,结果发现,卵磷脂固醇：硬脂酰胺：吐温20为9∶1∶1∶0. 5时,溶解度增加,药物吸收和渗透性达到最好。Yuan等[6]制备了PEG24000的槲皮素脂质体,抑制实体瘤实验结果显示,槲皮素在血浆中的半衰期( t1/2)长达2h,抑瘤效果显著提高,小鼠40d 存活率达到40%,证明脂质体能够提高槲皮素溶解性,有效提高肿瘤组织生物利用度和抗肿瘤治疗效果。
6 嵌段共聚物胶束
嵌段共聚物是指在单一线性分子中存在2种或2种以上结构不同的链段,可根据需要合成具有特定化学结构、分子量的共聚物,在水溶液中形成球状胶束,其疏水嵌段构成胶束的芯,亲水嵌段构成水合性外壳,胶束直径在纳米级围。由于胶束具有粒径小、粒度分布窄、载药量高和改变包载药物体分布等特点,因此嵌段共聚物胶束主要用作2类药物载体:一类是毒性大、疗效好的难溶性药物,其可被有效
地增溶至胶束中,利用胶束相对粒径较小,通过EPR效应有效地将抗肿瘤药物递送至肿瘤部位。另一类是在生理环境中不稳定的药物,如基因药物。萘普生2聚乙二醇2聚谷氨酸苄酯(PEG2PBLG)共聚物纳米胶束粒径在30～245nm围,胶束呈核2壳型结构, PEG2PBLG胶束大大增溶了疏水性药物[7]。Mathot等[8、9]制备单甲基醚PEG(750) 2聚(环丙烷2己酯)嵌段胶束,结果显示大鼠口服生物利用度达到40%,胶束是通过被动扩散及胞吞作用透过消化道膜,其较小的粒径有助于穿透生物膜,达到增加药物溶解从而提高生物利用度的目的。
7制成环糊精包合物
环糊精(cyclodextrin,简称CD)是一种环状低聚糖化合物,具有特殊的环状中空圆筒型结构,径0. 7～0. 8 nm. 在一定条件下能与客分子(如药物)形成包合物。常用的β2环糊精,具有由7个葡萄糖分子组成的环形结构,与药物经适当处理后,可将药物包裹于其环状结构中形成超微囊包合物,可增加药物的溶解度、稳定性[10]。
天然环糊精在水中和有机溶剂中的溶解度都较小,其羟基呈现类似酶的催化作用,影响了药物的稳定性。为了克服这些缺点,需对其进行结构改造。因此,目前对其改性的研究非常活跃。改性后的环糊精对药物具有增溶、增稳、降低毒性等作用;部分甲基化β2环糊精无毒,它的增溶作用远大于β2环糊精。一些药物β2环糊精包合物的含药量较低,包合效率不高,因此在药物β2环糊精包合物的形成过程中,常使用各种不同的添加剂。如羟丙基甲基纤维素能增强地塞米松与22羟丙基2β—环糊精的包合作用:水溶性高聚物PVP可增强了巴比妥与β2CD的包合作用[11]。当β2CD与表面活性剂按适当比例混合,有的可产生协同、增敏作用。
8结语
近年来,研究者发现的难溶性药物越来越多,尤其是天然药物的有效成分多为难溶性,多药物的溶解度为lμg·ml- 1以下。增加难溶性药物的溶解度,改善其溶出度,从而促进药物在人体的吸收,提高药物的临床疗效,已成为当代药物制剂开发的研究重点。随着药学领域中新技术、新材料的发展,难溶性药物的溶解度得以解决，通过口腹给药也可获得较好的吸收和生物利用度。
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第二章药物溶液形成理论 习题部分 一、概念与名词解释 1．介电常数： 2．助溶剂： 3．增溶剂： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．药物的介电常数和溶剂的介电常数越接近，药物在该溶剂中溶解性越好。( ) 2．正辛醇的溶解度参数与生物膜脂质接近，因此常用作模拟生物膜测定分配 系数。( ) 3．通常所测定的溶解度是药物的特性溶解度。( ) 6．将维生素K3制备成维生素K3，亚硫酸氢钠的目的是改变维生素K3的药理作用。( ) 7．在多数情况下，药物的溶解度和溶解速度的顺序为无水物<水合物<有机化物。( ) 8．粒子大小对药物溶解度的影响的规律是：药物粒子越小，药物的溶解度越大。( ) 9．温度升高，药物的溶解度增大。( ) 10．许多盐酸盐类药物在生理盐水中溶解度减小的原因是由于同离子效应。( ) 11．苯巴比妥在20％乙醇中的溶解度为／100ml，在40％乙醇中的溶解度为 ／100ml,在90％乙醇中溶解度达最大值，这种现象称为潜溶。( ) 12．碘溶解时加入碘化钾的目的是增溶。( ) 13．灰黄霉素溶解时加人胆酸钠的目的是增溶。( ) 14．药物溶液的pH值的调节主要考虑机体的耐受性、药物的稳定性及药物的溶解 度。( ) 15．药物的pK a越大，碱性越强。( ) 16．同一药物的多晶型中，亚稳定型比稳定型的溶出速率与溶解度均大。( ) 17．药物溶解度参数与生物膜的溶解度参数越接近，越易吸收，吸收也越快。( ) 18．药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间的作用力则药物溶解度小。( ) 19．介电常数大的药物其极性小，介电常数小的药物极性大。( ) 20．对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大。( ) 三、填空题 1．药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力时药物在该溶剂中的 溶解度，反之，则。 2．药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度；而在非极性溶剂中的溶解度。 3．当药物的△H S>0，溶解度随温度升高而，当药物的△H S<0，溶解度随温度升高而。 4．增溶剂对难溶性药物的主要作用有；；。 5．用聚山梨酯80对维生素A棕榈酸酯进行增溶时，正确的加入方法是。 6．药物的溶出过程包括两个连续的阶段，可分为
增加难溶性药物溶解度的法 摘要：对目前提高药物溶解度法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的法 关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物 如增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典法可以提高药物的溶解度。除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。 1 合成水溶性前体药物 前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。 ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制
剂。依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。 2 调节pH值 通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶法之一。对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。 同一种弱酸或弱碱性药物用不同碱或酸成盐,其溶解度有差别,如可待因用磷酸成盐比用氢溴酸成盐相差较大。通常某些有机酸的钠盐或钾盐的溶解度都较大,如水酸钠。 3 使用增溶剂 增溶剂的增溶作用,主要基于表面活性剂具有形成胶团的基本特性,即表面活性剂溶解于水时,在单分子表面膜形成的同时,溶液部的表面活性剂分子,为使体系能量趋于最低,自动形成亲水基向外(形成栅状层〕,疏水基向(形成烃核中心区)的缔合体,这种缔合体称作胶团。溶
称取约1g样品置100ml容量瓶，先加0.8ml水（在极易溶解范围内：1g在不到1ml溶剂中溶解），按药典试验方法30分钟内观察溶解情况，如果未完全溶解，则接着往里加约8ml水（在易溶范围内：1g在1～不到10ml溶剂中溶解），继续同法试验30分钟内观察溶解情况，如还未完全溶解，再往后加约20ml水（在溶解范围内）...... 因为采用的是100ml容量瓶，则当加到90ml水时（在略溶范围内）如还未完全溶解，则需要重新配制样品继续往下作，这时可以适当减少药物称样量，也可节约溶剂用量，比如称取约10mg样品置100ml容量瓶，加9ml水（在微溶范围内），同法操作，如还未完全溶解，则接着往里加约80ml水（在极微溶解范围内）.....如还未完全溶解，则接着往里加水至刻度（在几乎不溶范围内）...... 做到某一步完全溶解，就是该药在这个溶剂中的溶解度！ ( 2 )溶解度是药品的一种物理性质。各品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考；对在特定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，在该品种检查项下另作具体规定。药品的近似溶解度以下列名词术语表示： 极易溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶系指溶质lg(ml)能在溶剂1?不到10ml中溶解； 溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂10?不到30ml中溶解； 略溶系指溶质lg(ml)能在溶剂30?不到100ml中溶解； 微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100?不到1000ml中溶解； 极微溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂1000?不到10000ml中溶解； 几乎不溶或不溶系指溶质lg(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。 试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，于25°C±2°C —定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
第一章绪论 form 6.药物制剂 二．选择题 （一）单项选择题 1.必须凭职业医师或助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品是（） A.柜台发售药品 B.处方药 C.非处方药 2.研究制剂制备工艺和理论的科学，称为（） A．调剂学 B.制剂学 C.药剂学 D.方剂学 是指下列哪组英文的简写（） Manufacturing Practice Manufacturing Practise Manufacture Practise Manufacture Practice 4.《中华人民共和国药典》最早颁布于年年年 5.国家对药品质量规格、检验方法所作的技术规定及药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据是（） A.药品标准 B.成方制剂 C.成药处方集 D.药剂规范 6.具有中国特色的处方药与非处方药分类管理制度开始实施于（） 年年年年 7.下列哪一部药典无法律约束力（）A.国际药典 B.中国药典 C.英国药典 D.美国药典 8.研究剂型及制剂生产的基本理论、工艺技术。生产设备和质量管理的科学称为（） A.生物药剂学 B.工业药剂学 C.现代药剂学 D.物理药剂学 9.研究药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的科学称为（） A.临床药剂学 B.物理药剂学 C.药用高分子材料学 D.生物药剂学 10.根据药物的性质、用药目的和给药途径，将原料药加工制成适合于医疗或预防应用的形式，称为（）A.成药 B.汤剂 C.制剂 D.剂型 11.美国药典的英文缩写是（） (二)配伍选择题（备选答案在前，题目在后；每组均对应同一组备选答案，题目只有一个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用） 【1~4】A.医疗必需、疗效确切、毒副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂 B.国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检 验和管理部门共同遵循的法定依据 C.质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查、含量测定、功能主治及用法用量等 D.一个国家记载药品标准、规格的法典 E.能反应该国家药物生产、医疗和科技的水平，能保证人民用药有效安全 1.药典中收载了 2.药典中规定了 3.药典的作用是 4.药品标准是 【5~8】A．新药 B.处方药 C.非处方药 D.制剂 E.剂型 5.根据药物的性质、用药目的和给药途径，将原料药加工制成适合医疗或预防应用的形式，称 为 药品指的是 7.未曾在中国境内上市销售的药品称为 8.根据药典、局颁标准或其他规定的处方，将原料药物加工制成具有一定规格的药物制品称为（三）多项选择题 1.处方药（prescription drug）是（） A.只针对医师等专业人员作适当的宣传介绍的药品 B.必须凭职业医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品
实训5 药物溶解度测定 一、目的要求 1.了解药典对药物近似溶解度的规定。 2.理解药物结构特点（极性）与溶解性的关系。 3.了解CTC的形成对药物溶解度的影响及CTC在药剂学中的应用。 二、实验原理 药物的溶解度是指在一定的温度下，在一定体积的溶剂中药物形成饱和溶液时的浓度。溶解度的大小，表明一种药物在某一种溶剂中被分散的难易程度。药物溶解时，药物的分子结构不会改变，是一种物理性质。 溶剂一般分为三类：以水为代表的极性溶剂、以甲醇和乙醇为代表的亲水性有机溶剂和以苯、石油醚为代表的亲脂性有机溶剂。溶解的经验规则：相似相溶。 为了适应某种制剂的要求而将药物制成盐或加入助溶剂形成电子转移复合物（CTC），这是增加药物在水中溶解度的常用方法。 三、实验方法 （一）不同药物在水中的溶解度测定 1．“极易溶”药物的溶解：称取1.50克的药物于合适的试管中，加入纯化水1.0~1.5毫升，室温下每隔5分钟振摇30秒，30分钟后观察溶解情况。记录溶剂用量。 2．“易溶”药物的溶解：称取1.0克的药物于合适的试管中，加入纯化水1.0~10毫升，室温下每隔5分钟振摇30秒，30分钟后观察溶解情况。记录溶剂用量。 3．“溶解”药物的溶解：称取0.1克的药物于合适的试管中，加入纯化水1.0~3.0毫升，室温下每隔5分钟振摇30秒，30分钟后观察溶解情况。记录溶剂用量。 4．“略溶”药物的溶解：称取0.1克的药物于合适的试管中，加入纯化水3.0~10.0毫升，室温下每隔5分钟振摇30秒，30分钟后观察溶解情况。记录溶剂用量。 5．“微溶”药物的溶解：称取0.1克的药物于合适的试管中，加入纯化水10.0~100.0毫升，室温下每隔5分钟振摇30秒，30分钟后观察溶解情况。记录溶剂用量。 （注：以上实验是根据药典对药物溶解度定义设计的，药物在所加的溶剂范围内均可溶解，实验时原则上加入最小溶剂量即可，如果出现不溶的现象，则可能是药物的纯度差、药物的称量和溶剂的取量不准确等因素引起。将实验结果折算为标准溶解度。） （二）同一种药物在不同溶剂中的溶解度测定 1.取三支试管，一支加入0.01克的维生素C，加入乙醚10.0毫升，另两支均加入0.1克的维生素C，再分别加入10.0毫升乙醇和1.0毫升纯化水，室温下每隔5分钟振摇30秒，30分钟后观察溶解情况。记录溶剂用量。 2.取三支试管，一支加入0.1克的水杨酸，加入纯化水10.0毫升，另两支均加入0.1克的水杨酸，再分别加入1.0毫升乙醇和1.0毫升丙酮，室温下每隔5分钟振摇30秒，30分钟后观察溶解情况。记录溶剂用量。 思考题： 1.药物的极性与药物在水中的溶解性有什么关系？ 2.什么是药物溶解度？ 3.简述药典对药物近似溶解度的规定和溶解度的实验方法。 1
答案 影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法 1.药物溶解度与分子结构药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，则溶解度大，即“相似相溶”。 氢键对药物溶解度影响较大。在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。将含碱性基团的药物如生物碱，加酸制成盐类，可增加在水中溶解度；将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度，如乙酸水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大，且比钠盐稳定。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，分子中引入－SO3HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。 2.溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场减弱，水分子容易从中心离子脱离。一般单价阳离子结合４个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。 3．粒子大小的影响对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1～100nm时溶解度随粒径减小而增加。Ostwald-Freundlich方程是描述难溶性药物的溶解度与粒子大小的定量关系，是在－定温度下用热力学的方法导出。（见第二章第六节）。 4．温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs＞0，还是放热ΔHs＜0。当ΔHs＞0时，溶解度随温度升高而升高；如果ΔHs＜0时，溶解度随温度升高而降低。 5．pH值与同离子效应 （1）pH值的影响：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类,这些药物在水中溶解度受pH值影响很大。 （2）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。 6．混合溶剂的影响混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。如洋地黄毒苷可溶于水和乙醇的混合溶剂中。药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也有高于相加平均值的。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）。如苯巴比妥在90％乙醇中有最大溶解度。 潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二
增加药物溶解度的方式 2010-6-29 16:45【大中小】【我要纠错】 执业药师药剂学中经常会讲到增加药物溶解度，到底如何增加药物溶解度，现总结以下 方法供大家参考。 有些药物由于溶解度较小，即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度。例如碘在水中的溶解度为1：2950，而复方碘溶液中碘的含量需达到5%。因此，将难溶性药物制成符合治疗浓度的液体制剂，就必须增加其溶解度。增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个 重要问题，常用的方法主要有以下几种。 一、制成盐类 一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。 含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。 天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨 酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。 通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的pH、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。如：新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的300倍，但其溶液不稳 定而不能用。 二、增溶作用 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。对于水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。 1、增溶机理 表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是因为其在水中形成“胶束”的结果。胶束是由表面活性剂的亲油基团向内形成非极性中心区，而亲水基团则向外共同形成的球状体。整个胶束内部是非极性的，外部是极性的。由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶 束中，从而使溶解量增大。 如非极性药物可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，在胶束中定向排列，分子中的非极性部分插入胶束中心区，极性部分则伸入胶束的亲水基团方向； 对于极性基团占优势的药物，则完全分布在胶束的亲水基团之间。
增加难溶性药物溶解度的方法 摘要：对目前提高药物溶解度方法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的方法 关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物 如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。 1合成水溶性前体药物 前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。 ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制
剂。依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。 2调节pH值 通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。 同一种弱酸或弱碱性药物用不同碱或酸成盐,其溶解度有差别,如可待因用磷酸成盐比用氢溴酸成盐相差较大。通常某些有机酸的钠盐或钾盐的溶解度都较大,如水酸钠。 3使用增溶剂 增溶剂的增溶作用,主要基于表面活性剂具有形成胶团的基本特性,即表面活性剂溶解于水时,在单分子表面膜形成的同时,溶液部的表面活性剂分子,为使体系能量趋于最低,自动形成亲水基向外(形成栅状层〕,疏水基向(形成烃核中心区)的缔合体,这种缔合体称作胶团。
增加药物溶解度的方法（1） 2009-08-20 18:53 【大中小】【我要纠错】 导读：本部分主要讲述执业药师考试中关于增加药物溶解度的方法的知识，其中涉及溶 解度、增溶、成盐等知识。 有些药物由于溶解度较小，即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度。例如碘在水中的溶解度为1：2950，而复方碘溶液中碘的含量需达到5％。因此，将难溶性药物制成符合治疗浓度的液体制剂，就必须增加其溶解度。增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个重 要问题，常用的方法主要有以下几种。 一、制成盐类 一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。 含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。 天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨 酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。 通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的pH、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。如：新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的300倍，但其溶液不稳定 而不能用。 二、增溶作用 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。对于水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15－18. 1、增溶机理 表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是因为其在水中形成“胶束”的结果。胶束是由表面活性剂的亲油基团向内形成非极性中心区，而亲水基团则向外共同形成的球状体。整个胶束内部是非极性的，外部是极性的。由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶 束中，从而使溶解量增大。 如非极性药物可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，在胶束中定向排列，分子中的非极性部分插入胶束中心区，极性部分则伸入胶束的亲水基团方向； 对于极性基团占优势的药物，则完全分布在胶束的亲水基团之间。 2、影响增溶的因素
采取什么样的药物新剂型与新技术能提高难溶性药物溶解度及生物利用度 一、提高难溶性药物生物利用度的新制剂技术 1、自乳化释药系统和液固压缩技术：自乳化释药系统(SEDDS)是将油、表面活性剂、助表面活性剂以及药物在环境温度( 通常指37 ℃左右) 条件下，通过温和地搅拌混合在一起，加入水相进行稀释后自发形成的一种水包油型的均一液体。SEDDS 可以增加溶出速率是因为自微乳化制剂进入体内，在胃肠道轻微的蠕动下，其可在胃肠液中自发形成粒径范围在100 ～ 500 nm，甚至小于50 nm 的水包油型乳剂或微乳，在这种状态下，药物是以溶解的状态而存在的，形成的微滴具有很小的粒径，可以快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激。药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。液固压缩技术是将液体药物、药物混悬液或者药物溶液，加入载体材料后，利用涂层材料吸附后得到一种不包含挥发性溶剂的，不粘连的，流动性好，具有可压性的固体粉末，进而开发成胶囊剂或者片剂的一种技术。 2、制备纳米晶技术：药物纳米晶是指由药物晶体及少量稳定剂所形成的胶体分散药物传递系统，药物晶体的粒径处于纳米尺寸范围，通常为10～1000ｎｍ。纳米晶极小的粒径使得药物具有巨大的比表面积，因此可提高药物溶解度及溶出速度，现已成为提高难溶性药物生物利用度的重要策略之一。与使用表面活性剂增溶、制备环糊精包合物、固体分散体、脂质体、胶束、固体脂质纳米粒等方法相比，纳米晶不使用大量增溶剂，具有良好的安全性；其几乎全部由药物组成，具有很高的载药量。 3、制成胶束：表面活性剂溶于水中，当其浓度较低时呈单分子分散或被吸附在溶液的表面上而降低表面张力。当表面活性剂的浓度增加至溶液表面已经饱和而不能再吸附时，表面活性剂的分子即开始转入溶液内部，由于表面活性剂分子的疏水部分与水的亲和力较小，而亲水部分之间的吸引力较大，当达到一定浓度时，许多表面活性剂分子（一般50~150个）的疏水部分便相互吸引，蒂合在一起，形成缔合体，这种缔合体称为胶束，具有疏水内核的胶束可以增溶难溶性药物，改善其溶解性能，从而提高其生物利用度。 4、制成生物粘附制剂：生物黏附给药系统是利用材料对生物黏膜表面的粘附性能，使给药系统在生物膜的特定部位滞留时间延长，或达到在特定部位吸收的问题，从而提高生物利用度。 5、固体脂质纳米粒：固体脂质纳米粒是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，是指粒径在10～1000 nm，以固态天然或合成的类酯如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统。
一、增溶 是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对依数性影响小，非溶解。在水为溶剂的溶液中，表面活性剂所形成的胶团，亲水基在外部，疏水基在内部，整个胶团内部为非极性的，外部为极性的。可以增溶疏水性药物。 增溶影响因素 １．增溶剂的性质：增溶剂的种类不同或同系物增溶剂的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳链愈长，其增溶量也愈大，但通过增长烷基链增加增溶量是有限度的。 ２．被增溶物质的性质：增溶剂的种类和浓度一定时，药物的分子量愈大，体积愈大，胶团所能容纳的量愈少，即增溶量愈小。 ３．增溶剂ＨＬＢ值的影响：对极性或非极性溶质而言，非离子型增溶剂的ＨＬＢ值愈大，其增溶效果愈好；对极性低的溶质则相反。 ４．加入顺序：通常将被增溶药物溶解于增溶剂中，然后用溶剂分次稀释至规定体积。 ５．ｐＨ值及电解质：少量加入电解质，可降低ＣＭＣ，利于增溶。 ６．温度：影响胶束形成、影响被增溶物的溶解度、影响表面活性剂的溶解度。 增溶在中药药剂中的应用 增如难溶性成分的溶解度 一些难溶性成分，如乌头中提取的乌头碱、蟾酥中提取的脂溶性甾体，以及丹参酮、大黄素及挥发油成分，制成液体药剂有一定难度，加入ｔｗｅｅｎ－８０后可制成澄明的液体药剂。 改善中药注射剂澄明度 用于中草药有效成分的提取 表面活性剂具有降低表面张力的作用，可增加对细胞的润湿、渗透性，溶解或增溶有效成分，尤其是非离子型表面活性剂不与成分起作用，毒性又低．适用于作各种成分提取的
辅助剂，如［医学．教育网搜集．整理］ｔｗｅｅｎ－８０可使熏衣草油提取率增加２０％，而油的性质不变。 二、加入助溶剂 助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物，可与药物形成络合物。 助溶剂常分为两大类： ⅰ某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。 ⅱ酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。 碘在１０％碘化钾水溶液中制成含碘达５％的水溶液，这是利用形成可溶性络合物增大碘在水中的溶解度；咖啡因在水中的溶解度为１：５０，用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到１：１．２ 三、制成盐类 一些难溶性弱酸、弱碱，可将之制成盐而增加溶解度。 改变部分化学结构 某些难溶性药物常在其分子结构中引入亲水性基团，增加其在水中的溶解度。 四、使用潜溶剂 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。 潜溶剂提高药物溶解度的原因： 两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。
中公卫生人才网https://www.doczj.com/doc/056122090.html,/ 安徽医院招聘药学专业考试重点之影响药物溶解度的因素相关知识 点总结 药物的溶解度为医疗卫生招聘考试中药学常见考点，中国卫生人才网教育专家为大家带来影响药物溶解度的因素相关知识，供大家学习之用。 药物的溶解度系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量，是反应药物溶解性的重要指标。 1.影像药物溶解度的方法 (1)药物的分子结构 药物分子间作用力大于药物分子与溶剂间作用力，药物的溶解度小，反之则溶解度大，遵循相似相容原理。 (2)溶剂化作用于水合作用 (3)晶型 晶型不同，导致晶格能不同，药物的溶解度、熔点、溶解速度等也不同。 稳定型<亚稳定型<无定型。 (4)溶剂化物 (5)粒子大小 对可溶性药物溶解度影响不大，对于难溶性药物，当微粒小于100nm时，其溶解度随粒径减小而增加。 (6)温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热，若为吸热过程，则溶解度随温度的升高而升高，反之，溶解度随温度升高而降低。
中公卫生人才网https://www.doczj.com/doc/056122090.html,/ (7)pH与同离子效应 (8)混合溶剂 混合溶剂是把两种或两种以上的溶剂，按一定的规律混合在一起的产物。 (9)添加物 1)加入助溶剂 难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、缔合物或复盐等，以增加药物在溶剂中的溶解度。此处的第三种物质称为助溶剂。 2)加入增溶剂 增溶是指难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。其中具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂。 例题： 1.以下各项中，对药物的溶解度不产生影响的因素是( ) A.药物的极性 B.药物的晶型 C.溶剂的量 D.溶剂的极性 【正确答案】C 【中公解析】药物的分子结构、晶型、粒子大小，温度、pH值、混合溶剂、添加物都会影响药物的溶解度，但溶剂的量不会产生影响。
一、名词解释 介电常数：将相反电荷在溶液中分开的能力。 溶解度参数：同种分子间的内聚力。 溶解度：在一定条件下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。 溶出速度：单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 增容量：每1克增溶剂能增溶药物的克数。 表面活性剂：能够显著降低液体表面张力的物质。 胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，其分子则转入溶液中，因其亲油基团的存在，水分子与表面活性剂分子相互间的排斥力远大于吸引力，导致表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中稳定分散，形成胶束。 临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子在溶剂中缔合形成胶束的最低浓度。 亲水亲油平衡值（HLB值）：表面活性剂对水和油的综合亲和力。 最大增溶浓度（MAC）：当表面活性剂1g，增溶药物达饱和浓度。 K点：离子型表面活性剂特征值，也是表面活性剂使用的温度下限。 昙点：是非离子表面活性剂的特征现象，是表面活性剂使用的温度上限。 分散体系：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。 分散相：被分散的物质称为分散相。 分散介质：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系，这里的某种介质即为分散介质。 布朗运动：悬浮微粒永不停息地做无规则运动的现象叫做布朗运动。 丁达尔现象：当一束光线透过胶体，从入射光的垂直方向可以观察到胶体里出现的一条光亮的“通路”，这种现象叫丁达尔现象。 化学稳定性：药物的化学变化，如水解、光解、氧化。 物理稳定性：物理变化，如固体药物溶出、晶型变化。 微生物稳定性：微生物学变化，如药物的腐败、霉变。 半衰期：血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 有效期：药品的有效期是指药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。 粉体：无数个固体粒子的集合体。 粉体学：研究粉体的基本性质及应用的科学。 一级粒子：晶型或无定型的单个粒子。 二级粒子：多个粒子的聚集体。 休止角：粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动所受重力和粒子间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测得的最大角。 接触角：液滴在固液边缘的切线与固体平面间的夹角。 真密度：粉体质量与真体积之比。 颗粒密度：粉体质量与颗粒体积之比。 堆密度：粉体质量与堆体积之比。 流变学：研究物质流动和变形的学科。 剪切速度：流体层流速度不同形成速度梯度。 剪切应力：为了使流层维持一定的速度梯度，必需给一个反向力，与阻力相等，方向相反的单位液层面积上的阻力。 油水分配系数：指某物质在正辛醇（油）和水中的分配系数比值的对数值。 固体分散系：药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质。 固体分散体制备技术：将难溶性药物高度分散在载体材料中的一种技术。 包合物：一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物。 主分子：包合材料，具有空穴结构。 客分子：被包合的药物。
答案影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法 1. 药物溶解度与分子结构药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，则溶解度大，即“相似相溶”。 氢键对药物溶解度影响较大。在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。将含碱性基团的药物如生物碱，加酸制成盐类，可增加在水中溶解度；将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度，如乙酸水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大，且比钠盐稳定。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素K3 不溶于水，分子中引入—S03HN则成为维生素K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。 2. 溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场减弱，水分子容易从中心离子脱离。一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。 3．粒子大小的影响对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1?100nm 时溶解度随粒径减小而增加。Ostwald-Freundlich 方程是描述难溶性药物的溶解度与粒子大小的定量关系，是在—定温度下用热力学的方法导出。(见第二章第六节)。 4 ?温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs> 0,还是放热△ Hs v0。当△ Hs>0时，溶解度随温度升高而升高；如果△ Hs v0时，溶解度随温度升高而降低。 5. pH值与同离子效应 (1) pH值的影响：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH值影响很大。 ( 2)同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。 6.混合溶剂的影响混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。如洋地黄毒苷可溶于水和乙醇的混合溶剂中。药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也有高于相加平均值的。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶( cosolvency )，这种溶剂称为潜溶剂( cosolvent )。如苯巴比妥在90％乙醇中有最大溶解度。 潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂的介电常数一般是25?80。 选用溶剂时，无论采用何种给药途径，必须考虑其毒性。如果是注射给药还要
药物的溶解度与溶解速度 一、溶解度及其影响因素 1.溶解度定义及其表示方法 溶解度：是指在一定温度下，一定量的溶剂中溶解药物的最大量。中国药典2010年版的提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。一般以一份溶质(1g或1ml)溶于若干毫升溶剂中表示。 2.影响因素 (1)药物的极性：极性相似者相溶。 (2)溶剂的极性(溶剂化与氢键缔合)。 (3)温度影响：温度对固体药物在溶剂中的溶解度影响很大，一般来说药物的溶解度是一个吸热过程，所以升高温度有利于增大药物的溶解度。 (4)晶型：药物晶型不同，其物性不同，如mp(熔点)、bp(沸点)、S(溶解度)等。稳定晶型表现为高的mp、bp，而S小。亚稳晶型或无定型一般mp、bp低，而S大，但亚稳晶型不稳定，溶解同时加入抑晶剂。 (5)粒子大小：药物微粉化(μm级)后可增加溶解度。 (6)加入第三种物质：增加溶解度原因：络合、复盐形成或改变溶剂极性。减小溶解度原因：同离子效应。 二、增加药物溶解度的方法 1.制成可溶性盐 如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。 2.引入亲水基团 3.加助溶剂 助溶机理：药+助溶剂→复盐或络合物(溶解度大且不稳定)→释放药物。例如难溶于水的碘(l：2950)可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物(I2+KI=KI3)使碘在水中的浓度达5%;咖啡因在水中的溶解度为1：50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1：1.2。 常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等;一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。 4.使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水以任意比例混合，能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电改常数、增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂。混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。 常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400与水等。 5.加入增溶剂 (1)增溶：在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂为增溶剂。 (2)影响增溶因素 a.增溶剂的种类：增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果，同系物的C链↑，增溶量↑。 b.药物的性质：分子量↑，增溶量↓。 c.增溶剂加入顺序 药 + 增溶剂→加水形成溶液，易达到增溶平衡 药 + 水→药物溶液 + 增溶剂→不易平衡 d.增溶剂用量：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。 三、溶解速度及影响因素
影响中药液体药剂稳定性的因素 中药液体制剂是按形态分类的一大类制剂，系指中药提取物溶解或分散在液体介质中形成的可供内服或外用的液态制剂。目前，中药液体制剂存在澄明度差、放置过程中析出沉淀、发生颜色变化、出现絮凝、分层、药效降低、甚至变质等稳定性问题。下面就分别讲一下影响中药溶液剂、中药混悬剂和中药乳剂稳定性的因素及解决方法。 1 . 中药溶液剂稳定性的影响因素与改善措施 影响中药溶液剂稳定性的因素有：药物的溶解度低，放置过程中易出现沉淀，空气中的氧使药物氧化分解，溶液的 pH不适药物发生水解，光照使药物降解、色泽变化等。因此，保持和稳定分子分散状态，增加药物的溶解度，改善溶解成分的物理、化学稳定性以及制剂的外观、性状，是解决中药溶液型制剂稳定性的关键问题。 1．1 选择合适的溶剂 溶剂对药物起溶解和分散作用，其本身质量直接影响制剂的制备和稳定性，因此选择合适的溶剂增加药物的溶解度，改善制剂的澄明度，提高稳定性尤为重要。溶剂选择应依据“相似者相溶”原理，同时溶剂应具有较好溶解性和分散性、化学性质稳定、不影响药效和含量测定、毒性小等特点；常用的溶剂有很多，下面我就以乙醇为例，乙醇含量达20%时具有防腐作用；大于40%时能延缓许多药物水解，如脂类、苷类成分的水解；小于50%适于提苦味质，蒽醌苷类；50%-70%时用于提纯生物碱苷类；大于75%可除蛋白质多糖；70%-80%用于消毒；大于90%用于提挥发油、有机酸、树脂。 1．2 调节制剂的pH 中药制剂中的蒽醌类、酰胺类等有效成分常受H+或OH一作用，发生水解反应，导致药物的含量降低，影响制剂的稳定性；药液的碱性较强时，生物碱易析出，酸性较强时，部分皂苷可沉淀。 1．3 制备包合物 许多药物都可以用包合的方法，改善其溶解度，提高稳定性。环糊精广泛应用于难溶性药物的增溶，其独特的笼状结构可以形成主客分子复合物，非极性药物分子位于非极性的笼状结构内部，环糊精外部的多羟基与极性的水分子亲和力强，从而增溶。 1．4 改进制剂工艺 中药液体制剂的制备过程包括提取、分离、浓缩和成型等阶段，须经水、醇和热的处理，各阶段都可能发生一些重要的物理、化学变化，导致制剂中有效成分的降解和损失，影响制剂的稳定性；因此，选择适宜的制剂工艺和采用新技术、新方法，有助于改善和提高中药溶液剂的稳定性。超滤法，甲壳索絮凝沉淀法、膜分离技术等。
(整理集锦)提高药物生物利用度的方法
生物药剂学分类系统是基于药物的溶解度及膜通透性对所有药物进行科学分类的系统，共分成4类: 高溶解性和高透膜性( Ⅰ类) 、低溶解性和高透膜性( Ⅱ类) 、高溶解性和低透膜性( Ⅲ类) 和低溶解性和低透膜性( Ⅳ类) 。 高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)药物主要包括蛋白质、多肽、核酸、多糖、皂苷类药物等，多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分。 某些水溶性的药物，药物极性太强，油水分配系数太低，反而导致药物不利于吸收，而且药物肠道不稳定，因此在提高该类药物生物利用度方法： 1. 极性或亲水性药物由于油水分配系数低或跨膜扩散能力差而不能有效地分配到小肠壁细胞膜，吸收差，可加入过量反离子与该药物合用，从而可以形成亲脂性较强的离子对而促进吸收； 2. 如果由于药物分子结构中氢键数目较多导致透膜速率下降时，可加入促渗剂改善膜渗透性； 3. 制备磷脂复合物解决某些药物生物度差的方法之一。可改变药物的油水分配系数，亲水药物制成复合物后大都亲脂性增强，且磷脂复合物在水中可分散成极小的囊泡结构利于透过生物膜。例如苦参素 4. 制备脂质体，利用脂质体也可提高药物的生物利用度，减少药物的降解。 5. 制备自乳化给药系统，例如山地明口服自乳化给药系统，药剂微乳史上的成功案例。 6. 制备口服纳米粒给药系统，利用纳米粒子的效应，直接被细胞膜胞饮或吞噬，通过生物膜而被吸收。一些大分子多肽类物同样存在生物利用度低和易失活降解的情况例如胰岛素，有将其制成固体脂质纳米粒的报道，可以借鉴一下。 7. 制剂学方法：将该类药物做成片剂后包裹肠溶衣，避免或大大降低肠道菌群或酶对主要的水解破坏。 8. 化学修饰，如制备前体药物 参考文献 吴诚，王玲，刘丽宏.提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展，国际药学研究杂志，2012.39（4）：298 贺然，刘国琴，李琳.玻璃微球法制备胰岛素脂质体的研究,河南工业大学学报