血管性痴呆研究进展_宋春焕

血管性痴呆研究进展

宋春焕

【摘要】　血管性痴呆(vasculardementia,VaD)是由脑血管病(如脑梗塞、脑出血、皮层下白质的缺

血性改变)引起的有痴呆表现的临床综合征。血管性痴呆的神经病理分类包括缺血性和出血性脑损害所致的痴呆以及低血氧-低灌流性痴呆。血管性痴呆实际上是一系列由于血管因素引起的痴呆综合

征,临床以多发性脑梗死性痴呆(MID)较多见。血管性痴呆的危险因素包括年龄、种族、遗传因素和与

中风相关的因素等。阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VaD)是老年人中最常见的两种痴呆类型,两者之间具有极为复杂的关联,其发病率均随年龄增长而增高,而且经常相互伴随发病。对血管性痴呆最关

键的治疗就是预防卒中的发生,而预防的关键则在于控制引起血管性痴呆发生的危险因素。【关键词】　血管性痴呆

痴呆是指在意识清醒状态下,因脑部功能病变性退化而

广泛性影响大脑各项高级功能,最终严重影响患者生活及工

作能力的病症,主要分为阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,

AD)、血管性痴呆(vasculardementia,VaD)和混合型痴呆三

大类。在全世界患痴呆症患者中,阿尔茨海默病约占老年性

痴呆的50%,血管性痴呆约占20%;大约有20%的老年痴呆

患者同时存在AD和VaD的病理变化,称混合性痴呆;余下

的10%的老年期痴呆由其它原因或脑部疾病引起[1]。

血管性痴呆由Marie和Binswanger首次提出;1992年,

WHO颁布的《ICD-10精神及行动障碍分类》中统一了血管

性痴呆的命名。VaD是由脑血管病(如脑梗塞、脑出血、皮层

下白质的缺血性改变)引起的有痴呆表现的临床综合征。

VaD在男性中多发,尤其是在患有脑小血管疾病的人群中更

为常见[2-3],而阿尔茨海默病则在女性中多发。目前随着脑

卒中和心脏病的发病率持续增加,血管性痴呆可能会成为老

年期痴呆的第一大病因。

1　血管性痴呆的分类VaD的神经病理分类包括缺血性和出血性脑损害所致的痴呆以及低血氧-低灌流性痴呆。

主要分

为以下几类:1)

多发性脑梗死性痴呆(multiple

infarctdementia,M

ID)

,MID

定义为大血管阻塞所导致的大面积梗死

,尤其

是多发

生在内

环状动脉或Willis环及其它主要大脑动脉上。2)关键性梗死

性痴呆,关键性梗死性痴呆是由重要皮质、皮质下功能区域的

几个小面积梗死灶,有时甚至是单个梗死病灶所引起[4]。最

为人们所知的是双侧丘脑梗死导致的具额叶特征的痴呆,其

它关键部位如角回、基底前脑-基底下丘脑结构、带状回的病

灶也可导致痴呆。3)小血管性痴呆,小血管疾病引起的损害

可以是皮质性的,也可是皮质下的。皮质下梗死可出现在丘

脑背内侧核,尾状核,额叶皮质和上述结构在白质的联系通路

等部位。发生在基底节和脑桥的多发性腔隙性梗死可出现假

性球麻痹,额叶皮质的多发性腔隙性梗死可产生伴额叶体征

的痴呆综合征。Binswanger病(Binswangerdisease,BD)是一

种较为常见的小血管性痴呆,临床表现为进行性、隐匿性发展

的痴呆,常伴明显的意志缺失,情感和行为改变(激越,易激

惹,抑郁,欣快,情感失禁),注意力不集中,精神运动迟缓,假

性球麻痹和一些皮质症状(如步态不稳、尿失禁、帕金森症

作者单位:吉林白山市妇幼保健院邮 编　134300 收稿日期　2010-10-27等)。病理改变为脑室周围白质的广泛性脱髓鞘病变与多发

性腔隙灶共存,伴星形胶质细胞增生。严重病理中,整个白质

近乎消失,仅存未受损的短弓状纤维[5]。4)低血氧-低灌流

性痴呆,痴呆也可在缺血状态下的弥漫性大脑损害或局限性

大脑损害(因局部脑组织对缺血的选择性易感性所致)后出

现。痴呆可能由继发于心脏骤停或严重低血压的脑缺血性损

害,血液灌流交界区的缺血损害(如脑室周围白质部位的缺血

性损害)导致。选择性、不完全性白质梗死是痴呆中血管性白

质疾病的第二个最常见的类型,由大脑内动脉狭窄及交通循

环不良所致,低血压发作所致的阵发性血流过低或灌流不足

常与其伴行,通常表现为额颞叶痴呆。5)出血性痴呆,这一类

VaD亚型由出血和血管瘤所致,包括硬膜下出血、蛛网膜下

腔出血和高血压性血管病变所致的血管破裂,血管瘤和血管

炎引起的脑血管破裂。大多数病例呈现VaD的临床特点,但

也有的病例临床表现类似原发性进行性痴呆。

图1　血管性痴呆和健康脑组织的差异2　血管性痴呆的病理研究

VaD实际上是一系列由于血管因素引起的痴呆综合征,

临床以MID较多见(见图1)。脑动脉硬化、狭窄、闭塞导致

脑组织灌流量降低,脑组织结构受损,兴奋性下降,导致脑代

谢率降低和脑血管血流量下降是多发性脑梗死性痴呆发生的

病理生理学基础。多发性腔隙样梗塞灶之所以能引起痴呆,

不仅与梗塞灶的总体积大小,更与梗塞灶的位置有关。一侧

或双侧丘脑的病灶在产生智力障碍中起重要作用。卒中再发

可使脑缺血缺氧进一步加重,病灶累积或增大,是构成智能障

碍一项重要的危险因素。MID发病部位以皮层、皮层下的白

质、颞叶、枕叶和顶叶多见,扩展到海马和海马旁回,可引起听

觉、言语和记忆障碍,导致智障和神经症状。双侧大脑后动脉

闭塞和颞叶下内侧损害,可造成遗忘。丘脑旁内梗塞可造成

定向力障碍、淡漠、缺乏始动性。皮层下病变,特别是主侧半·3443·齐齐哈尔医学院学报2010年第31卷第21期球脑的损害,可导致痴呆。主侧半球受损时,影响高级语言及

记忆等活动,智能通过语言、认识、思维等表现出来。当双侧

大脑半球发生梗塞时,可使整个高级功能中枢功能丧失,而出

现智障。因此梗塞部位是导致痴呆的关键性因素。

3　血管性痴呆的危险性因素分析随着社会日益老龄化,老年痴呆疾病的绝对及相对发病率均明显增加。由于血管性痴呆是目前唯一可以预防的痴

呆,因而其危险因素的确定非常重要。

3.1　年龄和种族　与其他老年性痴呆性疾病一样,VaD的发病率随着年龄的增长而成倍增加。对这种相关性,各个研

究结果比较一致,说明年龄是VaD危险因素中比较确定的因

素。根据流行病学调查在大于34岁的人群中,年龄每增加5岁,VaD的发病率就增加1倍[6]。普遍认为年龄对VaD的作

用是通过多方面的影响的,例如脑的自身调节、细胞的新陈代

谢、血脑屏障及自主功能方面的老化改变使脑血管易于受到损害,而脑损害的累积效应也是原因之一。

某些种族和人种具有较高的发病率,如黑种人的VaD和

AD的发病率均较高。VD在俄罗斯、日本与中国发病率高于AD,而欧洲与北美洲以AD多见。研究显示,受教育程度与

痴呆发生的危险因素相关,相对高的学历被认为是痴呆的一个保护因素[7]。

3.2　动脉粥样硬化　具有较多血管疾病危险因素者,容易发

生VaD,包括高血压、心肌梗塞、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、酗酒等。研究发现,VaD患者的颈动脉内膜中层厚度、动

脉粥样硬化斑块沉积的几率、血清中LDL-胆固醇、脂蛋白

和脂质过氧化物水平、小而密LDL出现几率与正常个体和AD患者相比明显增高。VaD患者的颈动脉内膜中层厚度与

LDL颗粒直径之间有明显的反比关系,表明它们是VaD独立

的危险因素[8]。其它可能与VaD有关的血管疾病危险因素还有红细胞压积升高、止血功能障碍等。但是在对高血压与

VaD关系的研究中,却出现了不同的研究结果,需要进一步

的证实。3.3　遗传因素　随着现代影像学技术、基因技术及组织病理

学的发展,人们更加深入地认识到除血管损害的因素外,遗传

因素也起着重要的作用[9]。目前研究发现,apo8、notch3、CystatinC基因、芳香硫酸酯酶假性缺陷(arylsulphataseA

pseudodeficiency,ASA-PD)基因、ICAM-1中的K469E基

因及pon2等基因自身的突变以及与其他因素相互协同作用,可能是VaD发生的分子机制。

3.3.1　apoε基因　载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)是血浆中最重要的载脂蛋白之一。ApoE是一种多态蛋白质,

分别由等位基因apo2,3,4编码其变异体E2、E3和E4,各自以大

约8%、77%和15%的频率出现[10]。研究表明,apoε基因可

能与VD有关,VD患者的apoε增多情况与AD患者相似[11]。

由于apo4可升高血浆中胆固醇水平而加速动脉硬化,因此从这个角度可以说VD是脑动脉硬化的结果,是通过血管性因

素与apoε4相关联。由于一些患者具有潜在的临床前的大脑

退行性病变,卒中可加速这类患者的痴呆[12]。由此可见,脑血管疾病和apoε4对认知衰退可能具有协同作用[13],即

apoε4是VaD的一个潜在的致病基因。

3.3.2　notch3基因　notch3主要编码高度保守的跨膜受体,其编码的Notch信号通路对于决定胚胎发生、造血和

NSC分化起着至关重要的作用。当Notch被激活,干细胞进行增殖;当Notch活性被抑制,干细胞进入分化程序,发育为功能细胞;另外notch3还与细胞内信号传递活动有关[14]。

最初认为notch3是与伴有皮层下梗死和白质异常的常染色

体显性遗传脑动脉病(CADASIL)有关,研究人员已在CA-DASIL患者中发现10种不同notch3基因错义突变[15]。

Notch3是否突变的检测为CADASIL的诊断提供了新的方

法[16]。CADASIL具有独特的临床和病理特点,特别是选择

性的深部白质小动脉病变,慢性进行性痴呆既非动脉硬化性,又非淀粉样变性,使人们对传统的脑血管病的发病机理有了

新的认识。Notch3基因突变和血管病变有密切关系的揭

示,从而进一步证实了遗传因素是参与VD发病的重要因素。3.3.3　cystatinC基因　CST3是编码半胱氨酸蛋白酶抑制

剂CystatinC的一种基因型,被认为它可能与AD的发病有

关[17-18]。但是最近的研究报道,在AD、VaD和对照组患者

中应用PCR和电泳的方法来确定CST3基因型,结果表明在AD患者中,CST3与apoε4等位基因相互作用并不明显。相

反,在VaD患者中却可以明显观察到CST3和等位基因

apoε4的协同增效现象[19]。由此表明,CST3可能与apoε4

相互作用而加速了血管性痴呆的发生。3.3.4　ASA-PD基因　异染性脑白质病变(metachromatic

leukodystrophy,MLD)是一种由于缺少芳香硫酸酯酶(ASA)

而引起的常染色体遗传病。缺乏ASA时,硫酸脑苷酯不能分解为脑苷酯和硫酸,使硫酸脑苷酯沉积在中枢和周围神经及

其他组织,从而导致脑白质和周围神经的髓鞘形成不良[20]。

研究人员在对社会人群的调查中发现35%VaD患者出现

ASA-PD基因突变的现象,而在AD患者中并未发现有此基因的突变[21]。在痴呆患者的调查中,发现l8%VaD患者和

l6%AD患者发生此基因的突变。脑组织标本的检验也显示,

ASA-PD突变的VaD患者占60%,而AD患者仅占34%,以上结果提示:ASA-PD可能是VaD的一种危险的遗传因

素[22]。

3.3.5　其它基因　除了上述与VaD相关的基因外,另外还

发现细胞间粘附分子(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM)的一种基因型K469E及对氧酯酶(paraoxonase,

PON)的基因pon2[23]等分子都与VaD的发病有关系。但是