樟脑药理毒理研究回顾及安全性研究展望

中国药物警戒第９卷第１期２０１２年１月Ｊａｎｕａ￣，２０１２，Ｖｏ１．９，Ｎｏ１　

中图分类号：Ｒ２８５．５　文献标识码：Ｂ　文章编号：１　６７２—８６２９（２０１　２）０１—００３８—０５　．　’　】　’　樟脑药理毒理研究回顾及安全性研究展望　

丁元刚马红梅　张伯礼（天津中医药大学，天津３００１９３）　

摘要：樟脑有兴奋、强心、消炎、镇痛、抗菌、止咳、促渗、杀螨等药理作用，并与其他药物间相互作用，是世界上最早被　使用的天然有机化学成分之一。樟脑应用广泛，又具有较强毒性，表现在对卵巢、睾丸、神经、肝脏、心脏、胎儿、孕妇的　

明显毒性，对肾脏泌尿系统的潜在毒性和较小遗传毒性。近年来，冰片与樟脑体内转化及相互关系研究课题引人关　注，我们认为有必要了解樟脑药理毒理及安全性方面的进展，为深入研究冰片与樟脑体内转化及相互关系提供参考。　

关键词：樟脑；冰片；药理学；毒理学；安全性研究　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　Ｃａｍｐｈｏｒ：Ｒｅｖｉｅｗ　ａｎｄ　Ｐｒｏｓｐｅｃｔ　

ＤＩＮＧ　Ｙｕａｎ—ｇａｎｇ　ＭＡ　Ｈｏｎｇ—ｍｅｉ　ＺＨＡＮＧ　Ｂｏ—ｈ　ｆＴｉａｎｊｉｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｒａｄｉｄｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｔｉａｎｊｉｎ　３００１９３，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃａｍｐｈｏｒ　ｈａｖｅ　ｍａｎｙ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ，ｓｕｃｈ　ａｓ　ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ，ｃａｒｄｉａｃ，ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，ａｎａｌｇｅｓｉｃ，　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ，ｃｏｕｇｈ，ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｅ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｈｖｅｒ　ｅｎｚｙｍｅ，ｍｉｔｅｓ，ａｎｄ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ｄｒｕｇｓ，ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ　Ｓ　ｆｉｒｓｔ　ｎａｔｕｒａｌ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ　ｂｅ　ｕｓｅｄ．Ｃａｍｐｈｏｒ　ｉｓ　ｗｉｄｅｌｙ　ｕｓｅｄ，ｂｕｔ　ａｌｓｏ　ｈａｓ　

ａ　ｓｔｒｏｎｇ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｍａｎｉｆｅｓｔｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｏｖａｒｙ，ｔｅｓｔｅｓ，ｎｅｒｖｅｓ，ｌｉｖｅｒ，ｈｅａｒｔ，ｆｅｔｕｓ，ｐｒｅｇｎａｎｔ　ｗｏｍｅｎ，ｔｈｅ　ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｔＯ　

ｔｈｅ　ｋｉｄｎｅｙｓ　ａｎｄ　ｕｒｉｎａｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｌｅｓｓ　ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｓｕｂｊｅｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｏｒｎｅｏｌ　ａｎｄ　ｃａｍｐｈｏｒ　ｉｎ　ｂｏａｙ　ｆｅｔｃｈｉｎｇ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ，ｗｅ　ｃｏｎｓｉｄｅｒ　ｉｔ　ｎｅｃｅｓｓａｒｙ　ｔＯ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ　ｔｈｅ　

ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｃａｍｐｈｏｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｐｒｏｖｉｄｅ　ａ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｉｎ—ｄｅｐｔｈ　ｓｔｕ＃ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｂｏａｙ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｏｒｎｅｏｌ　ａｎｄ　ｃａｍｐｈｏｒ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃａｍｐｈｏｒ；ｂｏｒｎｅｏｌ；ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ；ｓａｆｅｔｙ　ｓｔｕｄｙ　’　

樟脑是世界上最早被使用的天然有机化学成分之　

【ｌ　应用广泛，有兴奋、强心、消炎、镇痛、抗菌、止咳、促　

渗、杀螨等药理作用，并与其他药物问相互作用。樟脑具　有较强毒性，并很早就为人们所熟悉。樟脑相关中毒病　例报告最早可见于ｌ９世纪的医学期刊［２１。樟脑毒性表现　

在对卵巢、睾丸、神经、肝脏、心脏、胎儿、孕妇的明显毒　性，对肾脏泌尿系统的潜在毒性和较小遗传毒性。１９９０～　

２００３年的ＡＡＰＣＣ数据表明仅在美国每年就有约１００００　例因樟脑导致的中毒【３】。　近年来，冰片与樟脑体内转化及相互关系研究课题　

引人关注，我们认为有必要了解樟脑药理毒理及安全性　研究的进展，对近百年来的文献以及来自美国（ＡＡＰＣＣ—　

ＴＥＳＳ）的数据对樟脑的药理毒理研究进展进行综述。为　深入研究冰片与樟脑的体内转化及相互关系提供参考。　

１药理学研究　

１．１兴奋与强心作用　樟脑皮下注射后能对抑制状态的呼吸中枢、血管运　

作者简介：丁元刚，男，硕士研究生，中药代谢和毒理研究。　通讯作者：马红梅，女，博士，研究员，博士生导师，中药药理毒理　与安全性评价。Ｅ—ｍａｉｌ：ｍａｈｏｎｇｍｅｉｈａｏ＠１２６．ｃｏｍ　动中枢及心肌有兴奋作用，由于呼吸增强，血循环量增　加，气管内分泌物增多，从而促进异物的排除。樟脑吸收　

后有直接兴奋延脑中枢的作用，但对正常动物作用很　弱。当中枢被抑制时，注射樟脑，可使呼吸增强，血压回　升。樟脑在体内代谢过程中生成的氧化樟脑，有强心作　

用，可直接兴奋心肌，加强心肌的心缩力，保护心脏功　

能。研究樟脑对儿童机体心脏血管系统的影响，表明樟　脑的强心作用主要表现在心脏机能活动好转、心跳有力、　脉搏充盈度增强和动脉压的调整方面。家兔心脏体外灌　注实验表明，樟脑在低浓度是心脏强有力的兴奋药，但　

是在高浓度对心脏有抑制作用ｎ　。大剂量应用樟脑是危　险的。樟脑制剂适用于伴循环障碍的急性热性病、急性　

心肌炎、心内膜炎、原发性心包炎［１Ｓｌ。　

１．２消炎、镇痛、抗茼、止咳作用　樟脑涂于皮肤有温和的刺激及防腐作用。用力涂擦　有发赤作用；轻涂则类似薄荷，有清凉感。樟脑具有散　

肿、活血作用。ＩＩ缶床用含樟脑的清凉油治疗新生儿硬肿症，　樟脑酒治疗冻疮［１９·２０１。它还有轻度的局部麻醉作用［２１一。　

临床上用樟脑擦剂有镇痛、止痒作用。樟脑的镇痛止痒　作用与其可以作用于ＴＲＰＶ１通道有关【蜀一，Ｋｏｐｌａｓｔ２ｓ￣和　

Ｂｈａｖｅ等　认为樟脑与其他ＴＲＰＶ１受体激动剂作用相　中国药物警戒第９卷第１期　２０１２年１月　Ｊａｎｕａｒｙ，２０１２，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．１　

同。Ｈａｏｘｉｎｇ　Ｘｕ等【　研究认为樟脑与辣椒素作用相同，　但是起作用更慢且更不完全；樟脑效能更低一些，需要　

更高的浓度。通过对鼠的研究表明樟脑与辣椒素作用是　有不同通道区域介导的，樟脑不能激活对辣椒素不敏感　的鸡的ＴＲＰＶＩ通道。樟脑可以激活ＴＲＰＡＩ，进一步证明　

其可起镇痛作用。Ｚｈａｎｇ　ＸＦ等［删研究发现樟脑可阻止高　渗溶液（ＨＴＳ）诱发的全细胞电流。高渗溶液（ＨＴＳ）诱发　的通道开发仅见于ＴＲＰＡＩ受体激动剂ＡＩＴＣ敏感区　

域。Ｊｏｒｄｔ　ＳＥ等［２９ｌ研究认为樟脑激活ＴＲＰＶ１通道是通过　不同于芳香草醛的机制，在ＴＲＰＶ１通道激动剂中，樟脑　具有独特的强脱敏性能。　

ＡＫ　Ｖｏｇｔ－Ｅｉｓｅｌｅ等［，３０１研究了一系列单萜类，认为部　分单萜类具有ＴＲＰＶ３激活能力。二级羟基组是这类萜　

类的一个结构基础。Ｇｒｅｅｎ　Ｂ．Ｇ．［３Ｌｌ研究了樟脑的感官刺　激特征，认为樟脑是一个较弱的感官刺激。Ｍｏｑｒｉｃｈ等例　认为应用樟脑可以导致ＴＲＰＶ３通道的脱敏。Ｐｅｉｅｒ等　

发现ＴＲＰＶ３通道可在对机体无害的温度（温和温度）下　被激活，伴随着温度增高而反应加强。Ｓｈｅｒｋｈｅｌｉ　ＭＡ等例　

研究认为ＴＲＰＶ３通道的脱敏可能是樟脑药理作用的分　子基础。Ｋｉｍ　ＫＹ等Ｐ４Ｉ研究认为樟脑可以抑制磷脂酶ｃ　（ＰＬＣ）的信号传导，Ｐ２Ｙ受体介导和磷脂酶Ｃ（ＰＬＣ）激　活是血小板聚集机制的一部分。樟脑因此可以抑制ＡＤＰ　

诱导的血小板聚集。樟脑抑制磷脂酶Ｃ（ＰＬｃ）的信号传　导，可以导致细胞功能的变化，导致一种新类型血小板　调节相关的病理改变。　

樟脑还有抗菌作用，樟脑对白色念珠菌、抗金黄色　葡萄球菌等抗菌作用㈣。可溶性樟脑酚止血纱布可预防　

阻生牙拔除后并发症㈨。樟脑口服有驱风作用以及轻微　的祛痰作用。Ｉｎｏｕｅ和ＴａｋｅｕｃｈＰｎ系统的研究了樟脑及其　衍生物的镇咳祛痰减少鼻腔充血等作用。Ｂｕｒｒｏｗ等［．３８１认　

为樟脑改善鼻腔通气是由于刺激冷觉感受器的作用。一　溴樟脑同样具有镇咳作用　。Ｌａｕｄｅ【柏】研究芳香剂蒸汽对　

清醒豚鼠的咳嗽反映，结果表明，５００　ｍｇ的樟脑有显著　降低作用，提示樟脑芳香剂等有镇咳作用，可作为因化　学物诱导的咳嗽治疗。对于胃肠道粘膜，樟脑有刺激作　用，使胃部感到温暖及舒适，大量则能产生恶心及呕吐。　

口服樟脑磺酸钠注射液可治疗呕吐（４１１。　

１．３促渗作用　樟脑与薄荷脑对尼莫地平均有促渗作用，薄荷脑的　促渗时滞明显短于樟脑，两者合用，促渗效果有一定的　

提高。ＤＬ一樟脑与Ｌ一薄荷脑可明显提高水杨酸甲酯的　裸鼠皮肤渗透率，并可以抑制体内和体外水杨酸甲酯的　水解Ｉ越Ｉ。樟脑的皮肤渗透效果取决于其制剂形式，水凝　胶制剂形式的樟脑比油膏制剂形式的樟脑有更好的角　质层渗透效果Ｉ４３１。３％的樟脑与３％Ａｚｏｎｅ对水杨酸和氟　脲嘧啶均有明显的促渗作用，樟脑可作为透皮促进剂。研　究６种不同的促渗剂【丙二醇、月桂氮卓酮、柠烯、水杨　

酸甲酯、含１０％薄荷脑的丙二醇、含１０％樟脑的丙二醇　对西替利嗪体外经皮渗透的影响，结果显示，除丙二醇　

和水杨酸甲酯外，其余几种促渗剂对西替利嗪体外经皮　渗透都有显著的促进作用（Ｐ＜０．Ｏ１），樟脑可以作为促渗　剂用于西替利嗪经皮吸收制￣１］［４４１。健康志愿者前臂内侧　

皮肤苍白试验表明，樟脑本身不引起皮肤苍白反应，但　是明显增加醋酸曲安西龙所致的皮肤苍白反应，其增强　

作用具有剂量依赖关系，提示樟脑对醋酸曲安西龙有促　进透皮的作用。　

１．４杀螨作用　樟脑油是采用先进技术由天然植物樟树中蒸馏提　

炼的植物油配制而成。樟脑油具有驱蚊、抑菌的药效。樟　脑油还具有良好的体外抗蠕形螨的作用，机制可能是通　过直接触杀作用和神经肌肉毒性作用完成的　。　

１．５降低残粒体呼吸作用　ｗ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ等［４５１证明樟脑可以降低植物线粒体呼　

吸。Ｍ．Ａ．Ｃａｒｄｕｌｌｏ等［４６１证明樟脑可以降低大肠杆菌线粒　体的呼吸。Ｋ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ等［４７】证明樟脑可以降低离体青　

蛙心脏线粒体的呼吸。Ｄ．Ｇｕｉｌｌａｎｄ－Ｃｕｍｍｉｎｇ等［４Ｍ通过雄　性Ｗｉｓｔａｒ大鼠实验证明樟脑可以减少大鼠肝脏，肾脏线　粒体的氧消耗量。小于８　ｍｏｌｅｓ／ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ剂量的樟脑　

即可减少大鼠肝线粒体呼吸。８　Ｘ　１０—３Ｍ樟脑近饱和水　溶液可以将肾脏耗氧量降低到约６０％。由此认为樟脑可　

以作为在肿瘤放射治疗前补氧的一个有效手段　。樟树　也是一个潜在的放射治疗增敏剂　。Ｇｏｅｌ等［５１１通过姐妹　染色单体交换试验（ＳＣＥ）证明樟脑具有抗辐射作用，单　

剂量０．５　Ｍ／ｇｂ．Ｗ的樟脑即可以拮抗由Ｙ射线引起小　鼠骨髓细胞ＳＣＥ频率增加。同等剂量樟脑条件下，樟脑处　

理时间越长Ｙ射线引起小鼠骨髓细胞ＳＣＥ频率下降越多。　

１．６调节肝药酶作用　Ｂａｎｅｒｊｅｅ等［５２１研究发现樟脑可以调节在第一阶段和　第二阶段的药物代谢有关的肝脏酶的活动。樟脑可以使