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固体药物多晶型研究论文

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固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。

药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。

在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。

本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。

一、固体药物多晶型的重要性
药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。

存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。

通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。

此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。

二、固体药物多晶型的研究方法
常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、
生物利用度和物理化学性质的测量等。

其中，X射线衍射是识
别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。

热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。

红外光谱和拉
曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。

单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。

微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。

三、固体药物多晶型的研究进展
随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。

固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。

例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。

此外，多晶体的分离和纯化方法也越来越多样化，例如：晶体分离、紫外线晶体分离、溶剂结晶、半固相结晶等方法都有其特殊的处理优化策略，使得制备多晶体的成功率和分离纯度都进一步提高。

总之，固体药物多晶型的研究是药物科学领域的一个重要研究方向。

多晶型的研究对药物的质量、生物利用度和药效都有着很大的影响。

本文综述了固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展，希望对相关领域的研究者们有所帮助。

在未来的研究中，应该继续发掘和完善多晶型的分析、制备、分离以及性质和功能的研究，为药物制剂的开发和创新做出贡献。

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己烯雌酚的药物共晶研究

己烯雌酚的药物共晶研究

摘要摘要共晶作为一种新型的固体形态，近年来吸引了学术界和制药工业界的极大关注，现在已成为药物处方前研究阶段的一个重要组成部分。

药物共晶可根据超分子化学和晶体工程学的原理来设计并合成，与其它的固体形态（无定形、多晶型、溶剂合物、盐型等）相比，可以在不破坏共价键以及不改变药物药理活性的情况下改善药物的理化性质，确保药物的安全性和有效性。

己烯雌酚（DES）是一种重要的人工合成非甾体类雌激素药物，但服药依从性差、体内蓄积毒性、代谢物毒性以及生物利用度低等问题大大限制了其在临床上的应用。

针对以上问题，本论文旨在通过共晶技术改变DES的溶出速率，以此调控DES的药代动力学性质。

我们根据超分子化学和晶体工程学的原理设计并合成了14个DES共晶，对这14个共晶进行了系统的固体化学表征，并研究了其中8种药物共晶在pH 2.0缓冲液中的固有溶出速率（IDR）。

结果显示，己烯雌酚-烟酰胺（DES-NIA）共晶的溶出速率提高至近1.5倍，己烯雌酚-黄酮共晶稳定晶型（DES-2FLA-B）的溶出速率降低至近5.5倍。

由于烟酰胺和黄酮在抑制CYPs酶的活性的同时增强UGTs酶的活性，我们为改善DES的服用依从性，针对提高C max或延长T max这两种不同的策略，选择对DES-NIA共晶和DES-2FLA-B共晶进行大鼠体内的药代动力学研究。

研究结果表明，尽管DES-NIA共晶的C max略有提高，但其生物利用度并未提高；而DES-2FLA-B共晶的T max（2倍）及清除率的提高，则有助于改善己烯雌酚的依从性，并减少己烯雌酚在体内的蓄积。

本研究不仅对药物共晶的设计和应用具有一定的指导意义，更对采用共晶方法改善药物理化及体内药代动力学性质提供了借鉴意义。

关键词：药物共晶；己烯雌酚；溶出速率；依从性IABSTRACTABSTRACTAs a new solid form, cocrystal has attracted considerable attention from both the academic and pharmaceutical industry fields in recent years. Now cocrystal takes an important part in the pre-prescription research stage. Compared with other solid forms (such as amorphous, polymorphs, solvates, salts, etc.), pharmaceutical cocrystals can be designed and synthesized on the basis of supramolecular chemistry and crystal engineering principles. Pharmaceutical cocrystals could improve the physicochemical properties, maintain the pharmacological activity and also ensure the safety and clinical curative effect of the drug without the formation or destruction of covalent bond.Diethylstilbestrol (DES) is an important synthetic non-steroidal estrogen, but its clinical application is greatly limited by its poor compliance, drug accumulation, and low bioavailability. This research aimed to modulate the pharmacokinetic properties of DES via changing the dissolution rate through cocrystallization. Cocrystals of DES were designed through pyridine phenol and carboxyl-phenol synthons. Fourteen cocrystals as well as their single crystal structures were discovered. All of these cocrystals were systematically characterized, and the intrinsic dissolution rate (IDR) for the eight pharmaceutical cocrystals of DES were investigated in pH 2.0 buffer solution. Two assumptions (enhance C max or prolong T max) with the aim of improving compliance were put forward. On the basis of the IDR results (DES-NIA with 1.5-fold increase and DES-2FLA-B with 5.5-fold decrease ) and the pharmacological activities of coformers (NIA and FLA with CYPs inhibition and UGTs stimulation effects), the pharmacokinetic behaviors of these two cocrystals were further researched. The 2-fold prolongation of T max in the PK profile DES-2FLA-B facilitated the improvement of compliance. This research not only has guiding significance for the design and application of pharmaceutical cocrystals, but also has reference value for improving the physicochemical and pharmacokinetic properties of drugs via cocrystallization. Key Words: Pharmaceutical Cocrystals; Diethylstibestrol; Dissolution Rate; ComplianceII目录第一章引言 (1)1.1 药物共晶概述 (2)1.2 超分子化学和晶体工程学在药物共晶的应用 (3)1.3 共晶的制备方法 (4)1.3.1 溶液挥发法 (4)1.3.2 反应结晶法 (4)1.3.3 冷却结晶法 (5)1.3.4 研磨法 (5)1.3.5 凝胶法 (6)1.3.6 其他制备方法 (6)1.4 药物共晶的表征手段 (7)1.4.1 单晶X-射线衍射法（SCXRD） (7)1.4.2 X-射线粉末衍射法（XRPD） (8)1.4.3 热重分析法（TGA） (8)1.4.4 差示扫描量热法（DSC） (8)1.4.5 红外光谱法（IR） (9)1.4.6 拉曼光谱法（Raman） (9)1.4.7 动态蒸汽吸附法（DVS） (10)1.4.8 固态核磁法（ssNMR） (10)1.5 药物共晶的研究意义 (11)1.5.1 熔点 (11)1.5.2 溶解度 (12)1.5.3 渗透性 (13)1.5.4 稳定性 (14)III1.5.5 生物利用度 (15)1.5.6 机械性能 (16)第二章己烯雌酚的药物共晶研究 (17)2.1 引言 (17)2.2 实验仪器及方法 (19)2.2.1 药品与试剂 (19)2.2.2 实验仪器及测试条件 (19)2.3 实验内容 (21)2.3.1 己烯雌酚共晶的制备 (21)2.3.2 共晶多晶型的控制及转变关系 (23)2.3.3 固有溶出速率（IDR）测定 (24)2.3.4 体内药代动力学实验 (24)2.4 实验结果及讨论 (25)2.4.1 单晶结构分析 (25)2.4.2 X-射线粉末衍射分析 (42)2.4.3 热分析 (45)2.4.4 红外光谱分析 (52)2.4.5 共晶多晶型的控制及转变关系 (54)2.4.6 体外溶出实验 (57)2.4.7 体内药代动力学实验 (58)2.5 本章小结 (60)第三章结论与展望 (61)致谢 (63)参考文献 (64)攻读学位期间的研究成果 (72)综述 (73)IV第一章引言药品是关系到广大人民群众生命安危与健康的特殊商品。

药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析

药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析

同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。

如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。

晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。

3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。

4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。

注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。

批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。

2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。

共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。

3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。

质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。

对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。

阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验

阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验

阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验郑赛利;许先芳;李莲云;朱可佳【摘要】应用溶剂挥发、加入反溶剂、熔融等方法对固体药物阿戈美拉汀进行重结晶,能够得到3种晶型,分别使用红外光谱测定、差示扫描量热分析(DSC)、质谱(MS)等仪器分析方法进行表征,比较了所得晶型的稳定性以及溶解度等性质.该实验结合了化学与生物学热点问题,综合性较强,可作为大学本科综合实验的教学内容.【期刊名称】《实验技术与管理》【年(卷),期】2015(032)002【总页数】3页(P58-60)【关键词】综合化学实验;晶型制备;仪器表征;性质比较【作者】郑赛利;许先芳;李莲云;朱可佳【作者单位】中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275【正文语种】中文【中图分类】R914.1多晶型现象是指某个化合物的固体状态至少存在两种或两种以上的不同分子排列方式,从而形成了多种不同状态的晶体[1-3]。

药物多晶型按其稳定性的不同可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型3种。

一般来讲，稳定型熔点比较高、化学稳定性好,但溶出速率和溶解度往往比较小,生物利用度可能不高;不稳定型的理化性质与稳定型刚好相反;亚稳型则往往介于二者之间[4-5]。

通常条件下不稳定型和亚稳型趋向于向稳定型转变。

各类固体药物的多晶型问题是普遍存在的,然而,固体药物的多晶型现象的研究报道较少。

本实验选定一个上市固体药物并使用各种结晶方法制备出该药物的不同晶型,应用相应仪器对制备的晶型进行表征以及性质研究,形成一个小型的科研课题,可将其用作本科生的综合实验教学。

本实验利用各种不同结晶方法分别制备出稳定性强的阿戈美拉汀晶型II以及性质变化较大的阿戈美拉汀2种溶剂化物，即阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物以及醋酸溶剂化物;分别用红外光谱、差示扫描量热分析(DSC)和电喷雾质谱对所制备的阿戈美拉汀各晶型进行表征[6-8];同时对各晶型的溶解度和热稳定性等性质进行比较。

多沙唑嗪的多晶型研究

多沙唑嗪的多晶型研究

多沙唑嗪的多晶型研究
徐莉英;苏德森;李绍顺
【期刊名称】《中国药物化学杂志》
【年(卷),期】1995(000)004
【摘要】多沙唑嗪是一种抗高血压药物，本文通过选用不同的溶剂对其进行多晶型的制备，并利用差热分析法、红外分光光度法、Ｘ－射线粉末衍射法等确证其至少存在三种晶型。

此外，还利用差热分析法研究比较了它们的固体稳定性。

【总页数】5页(P266-270)
【作者】徐莉英;苏德森;李绍顺
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R914.4
【相关文献】
1.多沙唑嗪与血清白蛋白的作用及血清中多沙唑嗪含量的荧光测定法研究 [J], 江崇球;王敬政;王洪鉴;贺笑春
2.表面诱导药物多晶型成核的研究进展 [J], 林家伟;石鹏;龚俊波;吴送姑
3.固体药物的多晶型现象及研究进展 [J], 王允雨;杨玉军;刘苗苗;郑丽;张为国;杨灿;于伟东
4.尼莫地平新晶型及多晶型Hirshfeld表面分析研究 [J], 王雪;张宝喜;邢逞;龚宁波;吕扬
5.吲哚拉新药物的多晶型研究(2)多晶型的溶解度与溶出度研究 [J], 金光洙;林以宁;王晶;莫凤奎;黄松鹤;朱开玲;苏德森
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