药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述

３ ４］ 醋酸 乌 利 司 他 ［ 是一种由法国 Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ － ｔ ｏ ｉ ｒ ｅ 主 ＨＲ Ａ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ 公 司 开 发 的 孕 酮 激 动 剂／拮 抗 剂 ， 要作 用 是 抑 制 或 延 迟 排 卵 。 于 ２ ０ ０ ９年５月在欧洲
， 商品名为 Ｅ 其 获准上市 ， ｌ ｌ ａ Ｏ ｎ ｅ ２ ０ １ ０年８月１ ３日， ） 获美国 Ｆ 片剂 （ Ｅ ｌ ｌ ａ Ｄ Ａ 批 准 用 于 紧 急 事 后 避 孕。 该药不仅可在无保护性交或避孕失败后 １ ２ ０ｈ 内服 用， 而且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降 ， 安全性和耐受性均 很 好 ， 与目前最常用的紧急避孕 药左炔诺孕酮相比 ， 醋酸乌利司他具有预防更多意 外妊娠的潜在益处 ， 临床适用性更广 。 结晶溶剂不同或结晶方法差异会产生不同的多 晶型 ， 而不同的多晶型具有不同的稳定性和溶解性 ， 有时甚至在体内的生物利用度不一样 。 在以往不同
； 婷、 安婷 、 金毓婷 、 丹媚 （ 左炔诺孕酮肠溶片 ） 另一种 紧急避孕药后定诺的成分跟上面几种紧急避孕药不 同， 它的成分是 抗 孕 激 素 米 非 司 酮 。 很 多 文 献 报 道
１ ９～２ ２］ ， 但关于避孕药物的 了不同药物的多晶型研究 ［
皮质激素受体结合 ， 对子宫内膜孕酮受体的亲和力 比黄体酮强 ５ 倍 ， 临床常用于药物流产和紧急避孕 。
［ ２ ６］
通
过在真空中低温梯 度 升 华 ， 首次得到了炔雌醇的无 溶剂化结晶 ， 并得到 ３ 种假多晶型物 ， 包含的溶剂分 别为丙酮 、 二甲基亚砜或 ２－戊醇 。 ２ ． ２ 左炔诺孕酮
２ ７］ 左炔诺孕酮 ［ 是目前应用较广的一种口服避
己烷重结 晶 只 能 得 到 熔 点 为 １ ８ ３～１ ８ ５℃ 的 产 品 。

多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。

多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。

对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。

具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。

目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。

一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。

然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。

目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。

随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。

寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。

此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。

发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。

01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。

由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。

一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。

选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。

但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。

滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。

因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。

Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。

药物晶型定量分析方法的研究进展 2500摘要：从18世纪苯甲酰胺两种晶型的发现，到创新药“优势药物晶型”的寻找，以及仿制药“一致性评价”的铺垫，晶型研究已成为药物研发过程中的重要内容之一。

这其中从技术层面来说，药物晶型的研究可以为药品的质量起到保驾护航的作用；从商业层面来说，晶型的充分研究可以为晶型药物带来更长的专利保护，以获得更久的市场垄断。

故，熟识药物晶型技术与晶型药物评价等相关内容，对于药学工作者来说，尤为重要！引言物质的状态可以有多种描述方式，对于固体药物的存在状态，除以外观形状和状态进行大体描述外，准确专业的描述方法是应用不同检测技术获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。

药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。

在药物晶型研究中，与活性成分(API)形成共晶的常用物质主要有溶剂、酸或碱(成盐时也可以形成共晶)，或其他小分子。

寻找“优势药物晶型”，为当前药物晶型研究重点。

优势药物晶型物质状态可以是物质的一种或多种晶型状态，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

一、药物晶型的鉴别解析药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。

单晶X射线衍射法（SXRD）SXRD属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键和方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。

方法适用于晶态晶型物质的鉴别。

粉末X射线衍射法(PXRD)晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。

方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。

药品研发中多晶型问题的探讨一、多晶型制备方法1. 1 重结晶法重结晶应当选择合适的溶剂，有如下原则：选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应，在热时应具有较大的溶解能力，而在较低温度时溶解能力大大减小。

对可能存在的杂质或是溶解度很大，在结晶和重结晶时留在母液中，不随晶体一同析出。

溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。

将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中，趁热过滤，放置冷却自然析晶，得到了两种晶型。

共溶剂结晶是使用多种不同溶剂，选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。

使用共溶剂二乙醚，四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲达帕胺4 种晶型，一种无水晶型，3 种溶剂化物。

反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出，也是一种重要方法。

用二氯甲烷作溶剂，正己烷作反溶剂，温度控制在25℃以下，制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。

1. 2 熔融法在热力学研究中发现，晶体并不是简单地从固体到液体，加热过程中晶体分子获得能量，已有分子内或分子间氢键断裂，形成新的氢键，相互作用方式改变，形成新的晶胞结构，晶体结构随之改变。

研究AD 两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，用DSC 逐渐升温，NF-I 转变为已知晶型Ⅴ，在93℃重结晶为NF-Ⅱ，在97℃转变为晶型Ⅰ。

1. 3 深度研磨法深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积，颗粒表面能量产生变化，还直接打破晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变，晶体结构上的细微改变，很可能代表着新晶型的出现。

研究发现法莫替丁在研磨过程中会从 B 晶型转变为 A 晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。

二、多晶型表征分析方法2. 1 热分析法熱分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现，比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型，在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。

比较常用的是差示扫描量热法（DSC）。

导晶型技术发展有效手段。
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结晶析出温度对晶型有什么影响？
实验结晶表明，当结晶析出温度超过３０℃时，Ｂ一型结晶明显增加。结晶析出温度６０℃ 时，全部是Ｂ一型结晶。因此，为了避免形成Ｂ一结晶，在采用等电点法提取谷氨酸时，必须先把 发酵液的液温降到２５℃～３０℃，再进行操作。中和时要控制液温缓慢下降，不能回升，这样形
尽可能减少辅料的干扰，并力求避免导致可能的 晶型转变。提取的样品再经适当干燥后依法进行
术相组合，用于观察晶型物质转变的有效检测方法。
５前景
药物晶型对药物的稳定性以及药效等重要方 面有影响甚至是决定性的作用，而且目前国内此 方面的研究处于理论阶段，制备技术、检验标准以 及控制办法都有很大的研究空间，在后续发展中， 加深对晶型的深刻理解将是开发出优化结晶工艺 的关键，建立利用多种固态分析手段，准确测量和
３制剂过程对多晶型药物的影响
以片剂为例考察制剂过程对多晶型药物的影 响，如果药物涉及到多晶型则在处方设计及制备 工艺方面都要考虑到药物晶型问题，首先从处方 设计方面，应在辅料相容性实验中添加晶型检测 一项，选择可以区分辅料与主药特征峰的检测方 法并确保辅料不会造成药物晶型的变换。片剂制 备研磨过程中，机械作用使局部压力和温度升高 造成晶型错位和边境变形，其影响主要因素包括 研磨时间、有无晶种、研磨机器、研磨温度、添加物 等。湿法制粒过程中粘合剂的使用也可能造成晶 型的转换，如卡马西平制备过程中如果用５０％乙 醇做粘合剂则有可能使其变为含有两个结晶水的 化合物，出现这样问题的片剂可采用干粉直接压 片法制备。颗粒在干燥过程中药物分子跨越晶格 间的阈值热能，可能引起晶型转变，在喷雾干燥方 式中，喷雾溶剂中、温度和干燥速度都有可能影响 药物晶型。针对可能出现晶型问题的药物应首先 模拟制剂工艺过程模拟研磨、粉碎、试压、造粒、干 燥等过程，考察制剂过程对于晶型转变的潜在影 响。

有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶
型现象。
" 药物多晶型的鉴别研究 "*! 熔点和热分析研究 一般而言，多晶型由于晶格能差 而存在熔点差异，比如头孢呋辛酯，它的"和#晶型，熔点分 别为H9: W、6;: W［H］，卡托普利的两种晶型的熔点分别为 J:W和69: W［8］。但也有多晶型熔点一样的情况，如卡马 西平，用不同浓度的酒精重结晶得到 ?、<两种晶型，但它们 的熔点均为679$67H W［I］。
前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。
!-$ 对溶出度和生物利用度的影响 西咪替丁多晶型中， 以 6型疗效最好［)7］，原因是不同晶型的溶解性差异给制剂 的溶出度和生物利用度造成了差别。吲哚拉新的5种晶型 $、%、&型在磷酸盐缓冲液中的溶出度依次递增［)+］；消炎痛的 &晶型溶解过程均匀，避免了其它晶型溶解过快所引起的毒 副作用。也可利用多晶型的溶解性差异来控制制剂的疗效
特征，比如胰岛素锌，晶体溶解慢，无定型溶解快，通过调节 两者的比例可以制得长、中或速效的混悬液制剂［)(］。
% 药物多晶型的质量控制 药物由于晶型不同而导致制剂质量、疗效差异，有的甚
至带来毒副作用，因此各国药典开始对一些药物的多晶型进
行质量控制。如卡马西平，中、美、英三国药典都通过89 标 准图谱对其晶型做了限定［):’)’］。89 不仅可用作药品的定 性鉴别，还能对多晶型定量。中国药典用89 对甲苯咪唑混 晶体中晶型 6, 定量控制，要求 6, 的含量百分比不得大于 ,(;。另外，多国药典已开始列入 *94 标准图谱以控制某 些药品的晶型。
综合使用才能达到目的。
# 药物多晶型的转型 有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发

4药物多晶型对制剂稳定性的影响
药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。
5药物多晶型与剂型选择
选择剂型时应考虑晶型问题，近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂时停止生产半固体制剂。
[2]乔文庆；白军；秘彦坤；安志强；改变结晶工艺提高阿莫西林质量的研究[J]；河北化工；2010年08期.
[3]张伟国；刘昌孝；多晶型药物的生物利用度研究概况[J]；天津药学；2007年02期.
多晶型药物研发及制剂最新研究进展
摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献,综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等性质的影响；固体制剂的工艺过程,如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。
一般药品从生产出厂到药房库藏出售，要求保持至少2年的稳定不变期，这期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同时又具有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。
综上所述，药物多晶型的研究值得重视，有关晶型与药物活性及生物利用度的关系有待进一步研究。研究和掌握药物多晶型性质，对于处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效的发挥都有着极为重要的作用。
参考文献
[1]李子熊；晶型对抗生素理化性质及药效的影响[J]；中国药业；2006年01期.

药物多晶型转变因素的研究进展陈建【摘要】药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点,由于药物的不同晶型具有不同的理化性质,因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物利用度以及药理活性等性质具有很大影响.从而使得多晶型问题在药品的质量与安全控制方面以及新药研发中越发受到重视,成为新药及仿制药物研发中重要的突破口之一.近年来,随着人们对多晶型重视程度的不断提高,以及现代科学分析技术的发展、仪器的更新,使得多晶型的研究取得了相当多的进展,对于多晶型的认识更加清晰,运用也越来越多.本文就多晶型研究的意义,影响多晶型转变因素的研究进展进行概述,并简单提及目前多晶型的制备方法.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2018(030)006【总页数】5页(P44-48)【关键词】药物多晶型;晶型转变因素;制剂;疗效;辅料【作者】陈建【作者单位】天津市药品检验研究院,天津 300070【正文语种】中文【中图分类】R913最早发现的多晶现象是1798年克拉普罗特发现的方解石和文石的组成都是碳酸钙，从此多晶型开始走进人们的视线。

物质在结晶的过程中，各种外界以及内部因素的影响使得分子内或分子间键合方式改变，造成了分子或原子在晶格空间上排列不同，从而形成不同分子结构，即同一种物质具有两种或两种以上的晶格空间排列方式或晶胞参数，形成多晶型的现象被称为多晶型现象[1]。

药物多晶型在18世纪20年代进入人们的视线，到上世纪60年代后对其研究才迅猛地开展。

Mc Crone在1965年提出了关于多晶型最知名的定义：“A型多晶型物是由固体状态的该化合物分子的至少两种不同排列可能性所导致的给定化合物的固体结晶相”[2]，即指具有两种以上分子排列方式的固体结晶相。

制剂中药物存在包括多晶型和无定型状态，以及溶剂化物和水合物(假多晶型)4种物理状态。

晶体状态时，分子在晶格中具有不同的排列和构象，可细分为稳定态和亚稳态;无定形态分子无规则排列，晶格不能确定。

晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。

俄罗斯科学家乌勒和列别克于1832年首次发现了两种不同晶体形式的苯甲酰胺化合物，自此药物多晶型开始进入药学研究学者的视野［1］。

随着化学分析仪器不断的更新与进步，特别是X-射线被用于晶体结构的测量，药物多晶型的研究取得了迅猛的发展。

我国对药物多晶型的研究起步较晚在1900年左右，对尼莫地平的研究发现，它不同的晶型对药物的临床疗效产生显著影响。

自此，国内工作者开始在药物多晶型上给予重视。

另外，关于药物多晶型的专利侵权事件常有发生，在一定程度上推动了多晶型药物的发展。

1、研究药物多晶型的意义固体药物在溶解时，由于重结晶条件或降温速率的不同，可能引起分子堆叠方式和分子在晶格上的排列顺序发生变化。

不同的晶型常表现出不同的理化性质。

例如，光学性质、生物利用度和溶出速率等［2—3］。

多晶型药物研究有助于提高药物的溶解度和溶出速率，确保药物在生产、贮藏、运输过程中的稳定性，改善药物的压片性；同时，还能确定晶型制备流程，保证同一批次药物的等效性。

对多晶型药物研究的最大意义是尽可能筛选出目标药物的所有晶型，从中挑选出一种热力学稳定同时又具有更好的溶解度和溶出速率的，以便更大化的发挥药物的疗效［4］。

2、药物晶型的制备方法2. 1重结晶法1）溶剂蒸发法。

溶剂蒸发法是筛选晶型最简捷和有效的方法。

目标药物溶解在不同极性溶剂中（溶剂既可以单一溶剂，也可以二项或者多项混合溶剂），随着溶剂不断挥发，晶核不断成长，溶液由饱和状态转变成过饱和的状态，溶质缓缓析出。

由于溶剂种类、溶液浓度和溶剂挥发速率等条件的不同，因此可能得到不同的晶型。

例如，磺胺利尿药呷珠帕安在不同混合溶剂中制备出四种晶型［5］。

2）降温法。

降温法适用于药物溶解度对温度变化十分敏感的。

在一定的起始温度（此温度不宜过高，以防破坏药物化学结构）下将药物溶解，设定程序进行梯度降温。

药物的溶解度随着温度的下降而显著降低，从而达到过饱和状态，溶质进而析出。

反溶剂法反溶剂法也称为沉淀法。

化学与生物工程2010,Vol .27N o .10综述专论　Ch emistry &Bioengin eerin g收稿日期:2010-06-22作者简介:周肖寅(1986-),男,江苏泰州人,硕士研究生,研究方向:药物分析;通讯作者:刘峥,博士,教援。

E -mail :lisa4.6@163.com ;491047402@qq .com 。

药物多晶型现象研究进展周肖寅1,刘　峥1,冯小珍2(1.桂林理工大学化学与生物工程学院,广西桂林541004;2.桂林南药股份有限公司,广西桂林541004) 摘　要:药物多晶型自发现以来受到了广泛关注,多晶型的研究取得了巨大成就,但药物种类繁多,新药不断出现,多晶型的研究任务依然艰巨。

通过对近10年来国内外药物多晶型研究相关文献的整理、分析与归纳,介绍了药物多晶型现象的研究意义、分析方法、多晶型转变的影响因素。

关键词:药物多晶型;分析方法;晶型转变中图分类号:O 742.4 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2010)10-0001-05 同种药物采用不同溶剂、不同工艺生成不同空间结构的晶体,称为药物多晶型现象。

药物多晶型自18世纪20年代开始引起人们的关注,20世纪60年代以后随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析、红外吸收光谱、X -射线粉末衍射等分析方法的运用,药物多晶型研究进展快速[1]。

人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物的物理化学性质、稳定性、生物利用度[2]和安全性的影响,有了全面深刻的理解。

药物多晶型一般认为有4种类型:构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。

晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型,多数药物的晶型均属此类;晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型;药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体,称为色多晶型;药物在结晶时,溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物,称假多晶型,亦称溶剂加成物。

药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述方法：以“药物多晶型” “晶型多态性” “测定” “pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。

药品研发中多晶型分析方法的研究进展摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一, 在国内外越来越受到重视。

通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关影响,以及对多晶型药物的各种定量分析测定方法。

只有对药物的多晶型进行质量控制, 才能确保药品使用的安全性和有效性。

关键字：多晶型新药开发质量控制化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。

药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。

多晶型药物根据其稳定性可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。

稳定型熔点高、化学稳定性较好，但溶出速率慢，溶解度小；不稳定型则溶出速率快、溶解度大，但化学稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。

在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳定型, 溶解度最小, 化学稳定性好, 而其他晶型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。

但由于从亚稳定型转变为稳定型的过程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。

亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。

一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。

因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。

1 药物的多晶型及效应1.1药物的同质异晶晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质,晶体中最小的立体单元叫做晶胞,按照晶胞三边之长及夹角的不同,可将晶体分为7个晶系,即立方(等轴)、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系。

药物晶型定量分析方法的研究进展马乐伟, 杜葳, 赵春顺*(中山大学药剂学与制药工程实验室, 广东广州 510006)摘要: 药物的多晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响, 有的甚至带来毒副作用, 是影响药品质量的重要因素之一。

因此, 仅定性分析原料药或制剂中的晶型不能满足药品的质量控制要求。

为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量, 从而确保制剂的疗效, 需要建立适当的多晶型定量方法, 其中包括X-射线粉末衍射法、傅里叶变换拉曼光谱法、中红外光谱法、近红外光谱法、太赫兹光谱法、固态核磁共振法和差示扫描量热法等技术。

本文综述了近10年来这些晶型定量方法的研究进展。

关键词: 药物; 多晶型; 定量分析中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2011) 08-0896-08Advances in the quantitative analytical methods of drug polymorphismMA Le-wei, DU Wei, ZHAO Chun-shun*(Laboratory of Pharmacy and Pharmaceutical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China)Abstract: Polymorphism of drug is known to influence the stability, dissolution, bioavailability and other performance characteristics of the products. Therefore, the crystal form of the drug must be identified and determined in order to ensure consistent product performance. Even if the identification and characterization of crystal forms are performed thoroughly and the effective crystal form is selected for preparation, it is importantto ensure that the effective crystal form in the final product remains unchanged. Therefore, it is essential to quantitate the content of the effective crystal form in the product to control the quality and performance of them. X-ray powder diffraction, FT-Raman, mid-IR, near-IR, terahertz pulsed spectroscopy, solid-state NMR spectroscopy, and DSC are the quantitative methods of crystal form used in the recent 10 years. This review briefly highlights the basic principles and the progress of these methods and discusses the perspective as they apply to pharmaceutical research and development.Key words: pharmaceutical; polymorphism; quantitative analysis多晶型是指化合物在晶格中按照不同的分子排列方式或构象的不同而形成不同晶型的现象[1]。

１ 药 物 多 晶型 的研 究 意 义
多 晶型 现象 在 有机 药 物 中广 泛 存 在 。据 统 计 ， 美
国 药 典 （ ０ ０版 ） 剂 样 品 中 约 有 ４ 的 药 物 存 在 多 ２０ 片 ０
别制 成速 效 、 通 和缓效 药物 以适用 于 不 同的人群 。 普
１ ２ 药 物 多 晶 型 对 药 物 稳 定 性 的 影 响 ． 根据 不 同晶型 稳定 性 的差 异 ， 物 多 晶 型 可 以分 药
同一 药物 的不 同晶 型 的溶 解 度 不 同 ， 如 降血 糖 例
药 物 那 格 列 奈 的 三 种 晶 型 Ｂ、 、 在 ２ ℃ 的 １ ０ｍＬ ＳＨ Ｏ ０
运用 ， 药物 多 晶 型研 究 进 展 快 速 ＿ 。人 们 对 药 物 多 晶 】 ］
型 现 象 以 及 药 物 多 晶 型 对 药 物 的 物 理 化 学 性 质 、 定 稳 性 、 物 利 用 度 ｒ 和 安 全 性 的影 响 ， 了 全 面 深 刻 的 理 生 ２ 有
药 物 多 晶 型 一 般 认 为 有 ４种 类 型 ： 象 多 晶 型 、 构 构
型多 晶型 、 多 晶型 、 多 晶型 。晶体 中分 子在 晶格 空 色 假 间 的排列不 同形成 的 晶体 称 为 构 象 多 晶型 ， 数 药 物 多
的 晶 型 均 属 此 类 ； 体 中 的 原 子 在 分 子 中 的 位 置 不 同 晶
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综述苣论■
药 物 多 晶 型 现 象 研 究 进 展
周 肖寅 。 刘 峥 ， 小 珍 冯

药物多晶型研究现状及研究进展摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。

关键词：多晶型，研究方法固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。

晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。

有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在同质异晶即多晶型现象。

不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。

因此在药物标准中对药物的晶型都作出规定。

对于一种新药物的晶体学研究是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性有重要意义。

二、多晶型对药物理化性质的影响2.1多晶型对药物稳定性的影响在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。

当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。

而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过程都是比较缓慢的。

多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的影响和对药物的吸湿性的影响。

因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚至失效。

2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。

生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。

第3期王允雨，等：固体药物的多晶型现象及研究进展-79-固体药物的多晶型现象及研究进展王允雨1，杨玉军1#，刘苗苗1，郑丽张为国S杨灿S于伟东3(1•山东丹红制药有限公司，山东荷泽274000；2.荷泽市城市开发投资有限公司，山东荷泽274000；3•山东步长制药股份有限公司，山东荷泽274000)摘要：固体药物中的多晶型现象普遍存在，且多晶型影响着固体药物的质量和疗效，故对固体药物多晶型现象进行研究具有十分重要的意义’从药物晶型及多晶型现象、优势药物晶型、固体药物的转晶现象、晶型影响药品质量的评价方法、药物多晶型的研究现状及进展等五个方面介绍了固体药物的多晶型现象及研究进展，为固体药物多晶型现象研究提供参考’关键词:多晶型现象;优势晶型；固体药物;转晶中图分类号:TQ460.7文献标识码:A文章编号:1008-021X(2021)03-0079-02Phenomeeon and Progress on tUe Stidy of Solid Drug Polymorfhism Wang Yunyu,Yang Yujun1*,Liu Miaomiao1,Zheng Li1,Zhang Weieuo1,Yang Can1,Yu Weiiong(1.ShandongDanhongPhaemaceutocaeCo.，Ltd.，Heze274000，Chona；2.HezeCotyDeeeeopmentCneestmentCo.,Ltd.,Heze274000,Chona；3.ShandongBuchangPhaemaceutocaeCo.,Ltd.,Heze274000,Chona)Abtrracr：Poeymoephosm aeecommon on soeod deugs,and theya o ectthequaeotyand e o ocacyoosoeod deugs.Theeeooee,otosoo geeatsognooocancetostudythepoeymoephos-m oosoeod thospapee,thepoeymoephosm phenomenon and eeseaech peogee s oosoeod deugsaeeonteoduced oeom ooeeaspects：deugceystaeooem and poeymoephosm phenomenon,domonantdeugceystaeooem, soeod deugteansooematoon phenomenon,eeaeuatoon method ooceystaeooem onoeuencongdeugquaeoty,and eeseaech statusand peogee s oodeugpoeymoephosm,soastopeoeodeeeoeeenceooetheeeseaech oosoeod deugpoeymoephosm phenomenon.K#y wordt：poeymoephosm；domonantpoeymoephosm；soeod deug；ceystaeteansooematoon进入新世纪以来，我国的晶型药物研究实现了较快的发展，取得了长足的进步。

药物多晶型的研究进展刘嘉;郑明【摘要】目的综述药物多晶型的研究进展,强调药物多晶型研究的意义.方法查阅近年来有关药物多晶型制备及检测的文献,进行研究分析.结果通过文献研究,重点阐述了药物多晶型的概念及其研究意义,并就晶型药物的制备和检测方法的进展进行了综述.结论药物的晶型直接关系到药物的药理作用和用药安全,对新药研发具有重要意义.%Objective To summarize the recent progress in the research of pharmaceutical polymorphs,and to emphasize the importance of polymorphic drugs research.Methods The recent literatures about preparation and detection methods of polymorphic drugs were checked out, then research analysis was carried out.Results Through literature research, this article focused on the concept and significance of pharmaceutical polymorphs.Also the preparation and detection methods of polymorphic drugs were reviewed.Conclusion Drug polymorphs directly impact on the pharmacological effects and drug safety.Pharmaceutical polymorph is important for drug development.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2017(032)003【总页数】3页(P394-396)【关键词】药物多晶型;制备;检测方法【作者】刘嘉;郑明【作者单位】江苏建康职业学院药学院,南京 210029;江苏建康职业学院药学院,南京 210029【正文语种】中文【中图分类】R94多晶型药物的不同晶型在理化性质上存在差异，且在人体内的溶解和吸收也有差别，进而对药物的稳定性、安全性及生物利用度产生影响，最终直接影响药物的临床疗效。