药物多晶型的研究进展

药物多晶型的研究进展

沈建林6，姜倩6，张钧寿H（6*常州制药厂，江苏常州H6896J；H*中国药科大学药剂教研室，江苏南京H69997）［中图分类号］L7I I［文献标识码］?［文章编号］6996K:H68（H996）9:K989I K9H

药物多晶型从6J世纪H9年代开始引起人们的注意，到本世纪!9年代以后得到很快的发展。由于其不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效［6］，因此得到越来越多的重视。

!药物多晶型的基本概念

固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。

"药物多晶型的鉴别研究

"*!熔点和热分析研究一般而言，多晶型由于晶格能差而存在熔点差异，比如头孢呋辛酯，它的"和#晶型，熔点分别为H9:W、6;:W［H］，卡托普利的两种晶型的熔点分别为J:W和69:W［8］。但也有多晶型熔点一样的情况，如卡马西平，用不同浓度的酒精重结晶得到、<两种晶型，但它们的熔点均为679$67HW［I］。

熔点的测定方法一般用熔点仪法，更精确的是热分析法，常用的热分析方法有差示扫描量热法（(G@）、差示热分析法（(X?）、热重法（X S）、显微量热法（X.#,E&E2B,&K %B&/N）［:］。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用(G@对样品检测，晶型%$&在J9$6H;W范围内有不同的吸、放热峰［!］。还有足叶乙苷，其<晶型的(G@图在H:9W处出现一个放热峰，原因是在该温度时发生了由<到?的转型［;］。盐酸哌唑嗪多晶型有"型、#型和水合假晶型，(G@图表明它们的熔融吸热峰位置分别是H J9*69W，H J9*J;W，H;7*I6W，其中假晶型在6J9*;8W处出现一个弱的放热峰［J］，如此细小的熔点差异和吸、放热过程用熔点仪是难以观测到的。"*"红外吸收光谱研究分子晶体的晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用，如氢键、络合作用，多晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化；而红外吸收光谱（Q L）是由共价键运动能级跃迁的结果，共价键强度的改变必然会导致多晶型Q L光谱的改变。与熔点一样，多晶型也有晶型不同而Q L相同的情况，如苯乙阿托品的晶型%和晶型!的Q L就一样［7］。

"*#Y K射线衍射研究Y K射线衍射光谱（Y L(）测定方法有

回转晶体法、粉末衍射法等；因为有机药物不容易得到足够大的单晶，因此多采用粉末衍射法，即采用单波长多角度对样品粉末照射，仪器记录衍射强度Q／Q

9

对H’（’为入射角）的

变化曲线，并可记录晶面间距>、’、Q／Q

9

等图谱信息。Y L(就象晶型的“指纹”一样，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。需要说明的是，这一技术还处于发展和完善之中。如杜邦公司开发的抗血栓药物L&V2D21=’，它的两种晶型的晶格参数比较接近，普通Y L(难以鉴别；经采用同步加速YZ光衍射（G N’K B.,&-,&’Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’）结合透射电子显微镜（X,=’%E2%%2&’#$#B-,&’E2B,&%B&/N）的办法，才能鉴别出两种晶型［69］。对于室温下不稳定的药物晶型，用控温Y K粉末衍射法（Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’T#,%0%-#E/#,=-0,#）还能观察到它们的相变化，@&’D$=’-M2#,,#等用该法考察了甘露醇的转型和对乙酰氨基酚由斜方晶系转变为单斜晶系的温度特征［66］。

"*$其他鉴别方法同一药物的某一晶型所表现外部形态即晶形是一定的，可以通过偏光显微镜或者电子扫描显微镜观察固体药物的微观形态，以快捷地鉴别某些药物的晶型［6H］。另外，多晶型分子间的相互作用改变分子内电磁特性，使各晶型具备个性化的核磁共振谱，"P L因此可作为晶型鉴别的有效方法。基于同样的原因，紫外吸收光谱也可用作晶型的鉴别［68］。所有这些方法都有各自的局限性，往往综合使用才能达到目的。

#药物多晶型的转型

有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发生转型。不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼莫地平［6I］、法莫替丁［6:］、西咪替丁［6!］等药物；改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺［68］、巯基嘌呤［8］、氯霉素、尼莫地平等［6I］；研磨条件下转型的药物有地高辛、红霉素、灰黄霉素，还有一些甾体类、水杨酸类、磺胺类等药物。特殊的例子是两性霉素，在制备Q L测定样品时发生转型，人工研磨得到%晶型，机械研磨得到!晶型［6;］。

除了上述几种转型因素外，还有一些因素可导致转型。咖啡因%型和!型置699[相对湿度环境中，先快速吸附水份，再缓慢转变成水合物假晶型［6J］。甲磺灭脓带H／8个结晶水所形成的假晶型在H9[$89[相对湿度时即脱水成!型。乙胺嘧啶?型升华析出<型［67］。

万方数据

药物多晶型的转型有些是有利的，有些则反之，应采取措施对晶型进行积极的控制。如!"#的!型在水混悬剂中易转为"型，加入甲基纤维素、$%$、明胶等高分子助悬剂和吐温&’(可以抑制其转型［)(］。另外，为了改善有些难溶性药物的溶出度，提高生物利用度，可以采用固体分散体的办法，这一过程往往改变药物的晶型；晶体尼莫地平与$%$在二氯甲烷中共沉淀得到无定形物，*&衍射光谱的晶体峰全部消失，溶出度提高+倍［),］，晶体马洛替酯用胶态二氧化硅共熔也可制得无定形固体分散体［))］。

!药物多晶型对制剂的影响

!-"对工艺的影响药物晶体因为晶型不同可能带来晶形等理化性质的差异，有些会对制剂的工艺产生影响。晶形会影响可压性、流动性等，一般认为，柱晶压片相对容易，针晶因吸附有空气直接压片后有弹性变化而易碎，至于片晶压片则易层裂。"./0123$41等系统研究了对乙酰氨基酚多晶型的可压性，确认晶型#最适合压片［)5］。

!-#对稳定性的影响药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。!-$对溶出度和生物利用度的影响西咪替丁多晶型中，以6型疗效最好［)7］，原因是不同晶型的溶解性差异给制剂的溶出度和生物利用度造成了差别。吲哚拉新的5种晶型$、%、&型在磷酸盐缓冲液中的溶出度依次递增［)+］；消炎痛的&晶型溶解过程均匀，避免了其它晶型溶解过快所引起的毒副作用。也可利用多晶型的溶解性差异来控制制剂的疗效特征，比如胰岛素锌，晶体溶解慢，无定型溶解快，通过调节两者的比例可以制得长、中或速效的混悬液制剂［)(］。

%药物多晶型的质量控制

药物由于晶型不同而导致制剂质量、疗效差异，有的甚至带来毒副作用，因此各国药典开始对一些药物的多晶型进行质量控制。如卡马西平，中、美、英三国药典都通过89标准图谱对其晶型做了限定［):’)’］。89不仅可用作药品的定性鉴别，还能对多晶型定量。中国药典用89对甲苯咪唑混

晶体中晶型6

,定量控制，要求6

,

的含量百分比不得大于

,(;。另外，多国药典已开始列入*94标准图谱以控制某些药品的晶型。

&结语

综上所述，药物多晶型的研究确实值得重视，在新药开发、重结晶工艺改进、制剂制备、原料或制剂的储存、质量检测的过程及临床应用的疗效中，都要考虑多晶型因素。

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