药品研发中多晶型问题的考虑

•药剂.我国药物多晶型研究的现状陈琳，陈玲，张亚珊，宋涵，罗蓉,谢猛章，王海燕，孟书舫*(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司，福建宁德355302)摘要：药物的多晶型是影响药物质量和疗效的重要因素，因此，多晶型研究日益受到医药研发与监管领域的关注与重视。

本文从药物多晶型的形成理论、晶型的筛查和检测技术等三个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。

关键词：药物多晶型；晶型的形成；晶型的筛查;检测技术中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1006-3765(2220)-10-0022-04Advances in the Research of Domestic Drug PolymorphismCHEN Lis,CHEN Ling,ZHANG Ya-shan,SONG Han,LUO Rong,XIE Meng-zhang,WANG Hai-yan, MENG Shu-fang*(Fujicn Mindong Rejuvenatisn Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ningde355302,China)ABSTRACT:Dag polymoahism is aa imponaai factoa that alecis thu qrlity ana eUicaca of dags.Therefore,polyi moahism reseurct is receivina iacreusina atteutiou ic thu Oelds of pparmaceuticai reseurct nd thu refulaton aCmici istratiou.To卩^^血a refereuca foe thu reseurca of deg卩0与皿€^1^]01c China,this reviews thu reseurca stai trs of at uomu c C aaroaa Oom threu dspects:thu theoa of cestai formatioo,thu screeuina of deg polyi .and analyticai tecaaolooy of deg polymorpps.KEY WORDS:Deg polymorpuism；Form formatioo；Screeuina of cestal forms；Detection Tecanolooy在药物研发过程中,药物多晶型研究是最受关注的研究方向之一，药物多晶型是指同一种药物分子在结晶时形成0种或者2种以上不同的分子组装模式⑴，是相同组成的化学物质存在于具有不同分子排列或分子构象的晶格中的2个或多个结晶状态，从而以2种或2种以上不同的晶体结构存在的现象。

同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。

如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。

晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。

3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。

4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。

注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。

批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。

2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。

共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。

3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。

质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。

对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。

药品研发中多晶型问题的考虑药品研发中的多晶型问题在药物的制备和质量控制中起着至关重要的作用。

多晶型是指药物在晶体结构方面具有多种形态存在的现象。

在药品的研发过程中，多晶型会对药品的性质、药效、药代动力学等方面造成影响。

因此，在药品研发过程中，对多晶型问题应予以充分的考虑。

首先，多晶型对药品性质的影响是显著的。

不同的晶体结构会导致物理和化学性质发生变化，如晶体密度、溶解度、稳定性等。

药物的溶解度是指在一定温度下，药物与溶剂的最大溶解比例，而多晶型的不同形态会影响药物的溶解度。

一些晶体结构比其他形态更稳定，更不易溶解，因此，如果药品制备或质量控制过程中出现了不同的多晶型，可能会导致药效不同，治疗效果不同。

其次，多晶型会影响药效。

药效是指药品对生物体的治疗效果。

多晶型的不同形态可能会影响药物对受体的亲和力和反应性，从而影响药效。

例如，米芬净（Mifepristone）是一种口服药物，用于中断妊娠，其多晶型的不同形态会影响口服药物的治疗效果。

在药品研发过程中，对药物进行多晶型研究是必要的，以确保药物具有一致性的药效。

第三，多晶型会影响药代动力学。

药代动力学是指药物在生物体内的代谢过程，包括吸收、分布和排泄。

不同形态的晶体结构可能会影响药物在体内的吸收和代谢率，从而影响药物的药代动力学。

如不同多晶型对口服药物的生物利用度有不同的影响，这可能导致药物的毒性反应或疗效不稳定等问题。

综上所述，多晶型问题在药品研发中是一个非常重要的方面。

药品研发过程中必须考虑多晶型的影响，以确保药物的一致性。

在生产和质量控制中需要对药物的多晶型进行充分的测试和分析，以确保其质量和效果的稳定性。

此外，多晶型问题的解决也为开发新药提供了新的思路，使科学家可以研究发现新的药物晶体结构，从而提高药物的疗效和生产质量。

药品研发中多晶型问题的考虑随着科学技术的不断发展，药品的生产和研发日益重要，多晶型问题也越来越引起了人们的关注。

多晶型是指同一种药物的不同结晶形态，通常有多晶型和单晶型。

多晶型可以影响药物的生物利用度、溶解度、药效性及稳定性。

因此，在药品研发中，多晶型问题需要被高度重视和考虑。

首先，药品的稳定性是药品研发的首要问题。

药物分子的结构决定了药物的稳定性和活性，在药物研发过程中需要对多晶型进行筛选，以确定最稳定和最有效的多晶型。

由于多晶型的稳定性和活性之间存在密切关系，因此，药物研发过程中需要对多晶型进行深入研究，以确定最合适的晶型，从而提高药物的稳定性和活性。

其次，溶解度是另一个非常重要的因素，它可以直接影响药物的生物利用度和吸收率。

多晶型的溶解度与其晶体结构和晶格密度等因素密切相关，因此，药品研发中需要根据不同的应用要求，选择合适的多晶型来增加药物的生物利用度和吸收率。

在多晶型的筛选和选择过程中，需要考虑到药物在人体内的生物转化过程，以及药物的代谢和排泄的过程，从而确定最合适的多晶型。

最后，药品的药效性也是需要考虑的。

不同多晶型对药效性的影响因素很多，比如药物的熔点、结晶温度、结晶速率、结构稳定性和晶体尺寸等。

药品研发中需要通过实验和模拟来比较和分析不同晶型对药效性的影响，从而确定最优的多晶型。

此外，多晶型的相互转变和稳定性也需要考虑到，因为药物在生产过程中，可能会面临稳定性的变动和多晶型的相互转变，这对药物的有效性会产生重大的影响。

综上所述，药品的多晶型问题在药品研发过程中需要高度重视和考虑。

在药物研发过程中，需要根据不同的应用需求和治疗效果选择最合适的多晶型，以提高药物的稳定性、生物利用度和药效性，从而发挥药品的最大治疗效果。

仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。

该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。

具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。

实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。

在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。

1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。

2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。

3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。

药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中，多晶型问题一直是一个备受关注的话题。

多晶型是指一种化合物可以以不同的晶体形态存在，并且这些不同的晶型可以具有不同的物理性质、化学性质甚至药理学性质。

多晶型对药物的性质及其在临床应用中的表现有着重要的影响。

本文将从多晶型的形成机制、对药品研发的挑战以及解决多晶型问题的方法等方面对多晶型问题进行探讨。

一、多晶型的形成机制多晶型的形成机制是一个复杂的问题，受到多种因素的影响。

一般来说，多晶型的形成可以通过以下几种途径：1. 晶体结构的同质转变同一种物质在不同的条件下，如温度、压力等会形成不同的晶型结构。

这种同质转变通常是由于晶体结构中的原子、分子或离子位置的改变导致的。

2. 溶液结晶在溶液中，当溶液中物质的浓度、温度等条件发生变化时，会导致物质以不同的形式结晶。

当两种或多种不同的物质混合在一起时，由于它们之间的相互作用，会形成新的晶型结构。

二、多晶型对药品研发的挑战多晶型对药品研发会产生一系列的挑战，主要包括以下几个方面：1. 药效性和生物利用度的影响不同的晶型具有不同的生物利用度和药效性，因此不同的晶型会对药物的治疗效果产生影响。

2. 质量一致性和稳定性的考量不同的晶型具有不同的物理性质和化学性质，可能会引起药物的质量一致性和稳定性问题，从而导致生产过程中的变化和不良反应。

3. 制剂工艺的挑战不同的晶型在制剂过程中可能会产生不同的反应和性能，从而影响到制剂的工艺，增加了制剂的难度和成本。

4. 知识产权和市场竞争不同的晶型可能会对药品的知识产权保护和市场竞争产生影响，因此多晶型问题也是一个关乎商业利益的问题。

多晶型问题在药品研发中具有重要的意义，需要引起足够的重视和关注。

三、解决多晶型问题的方法针对多晶型问题，我们可以采取一系列的方法来解决：1. 原料选择在药品研发过程中，可以通过选择合适的原料来规避多晶型问题，如选择具有固定晶型结构的原料进行研发。

2. 制备工艺优化通过优化制备工艺，控制温度、压力等条件，可以尽量避免多晶型的形成，保证药品的一致性和稳定性。

仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。

该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。

具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。

实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。

在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。

1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。

2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。

3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。

药物多晶型转变因素的研究进展陈建【摘要】药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点,由于药物的不同晶型具有不同的理化性质,因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物利用度以及药理活性等性质具有很大影响.从而使得多晶型问题在药品的质量与安全控制方面以及新药研发中越发受到重视,成为新药及仿制药物研发中重要的突破口之一.近年来,随着人们对多晶型重视程度的不断提高,以及现代科学分析技术的发展、仪器的更新,使得多晶型的研究取得了相当多的进展,对于多晶型的认识更加清晰,运用也越来越多.本文就多晶型研究的意义,影响多晶型转变因素的研究进展进行概述,并简单提及目前多晶型的制备方法.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2018(030)006【总页数】5页(P44-48)【关键词】药物多晶型;晶型转变因素;制剂;疗效;辅料【作者】陈建【作者单位】天津市药品检验研究院,天津 300070【正文语种】中文【中图分类】R913最早发现的多晶现象是1798年克拉普罗特发现的方解石和文石的组成都是碳酸钙，从此多晶型开始走进人们的视线。

物质在结晶的过程中，各种外界以及内部因素的影响使得分子内或分子间键合方式改变，造成了分子或原子在晶格空间上排列不同，从而形成不同分子结构，即同一种物质具有两种或两种以上的晶格空间排列方式或晶胞参数，形成多晶型的现象被称为多晶型现象[1]。

药物多晶型在18世纪20年代进入人们的视线，到上世纪60年代后对其研究才迅猛地开展。

Mc Crone在1965年提出了关于多晶型最知名的定义：“A型多晶型物是由固体状态的该化合物分子的至少两种不同排列可能性所导致的给定化合物的固体结晶相”[2]，即指具有两种以上分子排列方式的固体结晶相。

制剂中药物存在包括多晶型和无定型状态，以及溶剂化物和水合物(假多晶型)4种物理状态。

晶体状态时，分子在晶格中具有不同的排列和构象，可细分为稳定态和亚稳态;无定形态分子无规则排列，晶格不能确定。

仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。

晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。

首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。

在中国药典中，以上检测项目各有归属。

红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。

在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。

1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。

USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。

对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则摘要：药品晶型是指药品分子的结晶形式，晶型研究对于掌握药品的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面至关重要。

本文主要探讨了药品晶型的研究方法以及晶型质量控制的指导原则，并提出了晶型质量控制的重要性。

关键词：药品晶型；晶型研究；晶型质量控制；指导原则引言药品晶型是药物分子结晶的特定形态，对于药物的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面有着重要影响。

因此，研究药品晶型并进行晶型质量控制对于药品的研发和生产具有重要的意义。

一、药品晶型研究方法1.1X射线衍射（XRD）XRD是一种常用的晶型分析方法，通过测定药品样品的X射线衍射图谱，可以得到药品晶型的特征峰。

通过比对特征峰的位置和强度，可以确定药品的晶型。

XRD可以在非破坏性的情况下进行晶型分析，对于高温下晶型转变的研究也有一定的优势。

1.2热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）等。

DSC 可以通过测量样品在不同温度下的热容变化，得到药品晶型的热学性质，如熔点和热分解温度等。

TGA则可以测量药品样品在加热过程中的质量变化，通过分析质量变化曲线可以得到药品的热分解参数。

1.3显微镜观察显微镜观察是一种直观的晶型检测方法。

可以通过光学显微镜或电子显微镜观察样品的形貌和结晶特征，从而确定晶型。

显微镜观察可以直接观察晶型的形态，对于不同晶型的识别有一定的便利性。

2.1合理选择晶型在药物研发的早期阶段，应该进行多晶型筛选和优选实验，选择合适的晶型作为产品的稳定性和生物利用度的指标。

合理的晶型选择可以确保产品的质量和疗效。

2.2控制晶型转变晶型转变是晶型质量控制中一个关键的方面。

不同晶型的转变可能会导致药物的物化性质的改变，甚至导致药物失效。

因此，需要通过合适的技术手段和条件控制晶型的转变，确保产品的一致性和稳定性。

2.3开展晶型稳定性研究晶型的稳定性是晶型质量控制的重要依据。

应该开展晶型的稳定性研究，包括湿热稳定性、光稳定性和氧化稳定性等。

图1
而对比文件1实施例7的操作步骤得到的晶型，属于甲苯溶剂合物晶型，甲苯作为二类溶剂，对人体有一定的损害，危害较大，因此甲苯溶剂合物不适合药物开发。

可见，本领域技术人员在选择作为药用的晶型时，不会使用对比文件1的甲苯溶剂合物晶型。

综上所述，该申请权利要求1保护的PCI- 32765的晶型A，相对于对比文件1公开的晶型E，溶解度、引湿度和稳定性明显有所改进，实现了预料不到的技术效果。

并且，本领域技术人员根据对比文件1的内容，根本难以获得如何制备该申请需要的无水合物晶型，因此对比文件1对于该申请也没有任何启示。

因此，权利要求1相对于对比文件1具备创造性。