药物晶型相转变的机理研究与应用开发

多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。

多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。

对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。

具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。

目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。

一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。

然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。

目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。

随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。

寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。

此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。

发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。

01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。

由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。

一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。

选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。

但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。

滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。

因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。

Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。

药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。

药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。

药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。

首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。

不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。

比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。

其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。

药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。

不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。

同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。

一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。

另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。

药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。

不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。

因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。

总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。

随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。

药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。

在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。

本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of effi­cient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and devel­opment.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。

药物分析中的药物结晶研究药物结晶是药物分析中的重要研究方向之一，它通过探究药物的晶体结构和性质，为药品的研发和生产提供了重要的理论基础和技术支持。

本文将从药物结晶的基本原理、研究方法和应用角度进行论述。

1. 药物结晶的基本原理药物结晶是在适当的溶剂中，由于药物分子之间的相互作用力而形成具有一定有序性的晶体。

药物结晶的基本原理可归纳为溶剂选择、溶剂温度、溶剂浓度和溶剂pH值等因素的影响。

1.1 溶剂选择溶剂选择是影响药物结晶的重要因素。

药物溶解度与溶剂的极性、键能、饱和度和存在形式等有密切关系。

在选择溶剂时，需要考虑溶剂的亲疏水性和溶剂的溶解能力，以及药物的特点和研究目的。

1.2 溶剂温度溶剂温度对药物结晶过程中的晶体形态和结晶速率有重要影响。

一般来说，温度升高会促进溶液中药物分子的运动，有利于形成较大晶体颗粒。

但是温度过高又会导致晶体粗大、结晶度低、晶型转变等问题。

因此，在药物结晶研究中需要根据具体药物的特性选择合适的结晶温度。

1.3 溶剂浓度溶剂浓度是影响药物结晶的重要因素之一。

过高或过低的溶剂浓度都会对药物的结晶产率和纯度造成影响。

通常来说，合适的溶剂浓度能够提供较好的晶体形态和结晶度。

1.4 溶剂pH值溶剂的pH值对药物结晶也有一定的影响。

药物分子在不同pH值的溶液中，其离子态和非离子态的比例不同，从而影响了溶剂的溶解性和药物分子的相互作用力。

因此，在药物结晶研究中，合适的溶剂pH值也是需要考虑的因素。

2. 药物结晶的研究方法药物结晶研究涉及许多实验技术和分析方法，包括晶体生长动力学研究、晶体形态表征、晶体结构分析等。

2.1 晶体生长动力学研究晶体生长动力学研究是药物结晶研究中的重要方向之一。

通过实验室制备不同条件下的药物晶体，观察晶体的生长形态和速率，分析晶体生长的动力学过程，推测药物结晶的机制和影响因素。

2.2 晶体形态表征晶体形态表征是药物结晶研究中必不可少的内容。

通过显微镜观察药物晶体的外形、尺寸和形态，利用非接触式测量方法如显微照相、光学显微镜、电子显微镜等，对药物晶体形态进行表征和测量。

医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。

但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。

不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。

出于保密需要，具体药品名我就不透露了。

该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。

1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。

图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。

但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。

A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。

晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。

对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。

因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。

参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。

二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。

I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。

原料药晶型研究思路
原料药晶型研究是药物研发领域中的一个重要环节。

晶型指的是化合物在固态下的结晶形式，不同晶型的形成会对药物的药效、稳定性、生物利用度等方面产生影响。

因此，研究药物的晶型，对于药物的研发、制造、控制质量等方面都具有重要意义。

研究药物的晶型需要从以下几个方面考虑：
1. 晶体学：晶体学是研究晶体结构、晶体形态、晶体缺陷等方面的学科，是研究药物晶型的基础。

通过晶体学手段可以确定药物的晶型、晶体结构等信息。

2. 热力学：热力学是研究热能转化、热力学性质、相变等方面的学科。

药物晶型的形成和相变过程也受到热力学因素的影响。

利用热力学手段可以研究药物晶型的热力学性质、热稳定性等信息。

3. 动力学：药物晶型的形成和相变过程也受到动力学因素的影响。

因此，研究药物晶型的动力学过程可以帮助我们更深入地了解药物晶型的形成机制。

4. 结晶工艺：结晶工艺是药物生产中的一个关键环节，可以直接影响药物晶型的形成和质量。

因此，研究药物晶型的结晶工艺可以帮助我们控制药物晶型的形成和质量。

总之，研究药物的晶型需要综合考虑晶体学、热力学、动力学、结晶工艺等因素。

只有全面掌握药物晶型的形成机制，才能更好地研发、制造、控制药物的质量。

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药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。

不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。

因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。

下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。

1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。

晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。

所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。

有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。

2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。