4，中枢神经系统药物一，镇静催眠药分类苯二氮䓬类氯氮卓，地西泮，奥沙西泮，三唑仑非苯二氮䓬类咪唑并吡啶类唑吡坦，阿吡坦，吡咯酮类扎来普隆巴比妥类苯巴比妥苯二氮䓬类药物构效关系重点药物地西泮性质
水解开环：内酰胺和烯胺结构，酸碱或受热1，2位或4，5位水解开环，最终生成黄色2-甲氨基5-氯-二苯甲酮和甘氨酸，4，5位开环可逆，肠道
碱性下闭环恢复，不影响药物生物利用度
在7位或1，2位有强吸电子基团【硝基，三唑环等】，4，5水解后环合特别容易与生物碱反应，加碘化秘钾⇨橙红色沉淀
B环七元亚胺内酰胺环构象决定其与受体亲和力作用机制：与γ-氨基丁酸GABAa受体结合，氯离子通道开放内流，中枢抑制
代谢：肝脏内N-甲基，C-3位上羟基化，产物仍有活性。还有苯环酚羟基化，氮氧化合物还原，1，2位开环等应用：安定，镇静，催眠，肌肉松弛，抗惊厥，治疗神经官能症
合成：以3-苯-5-氯嗯呢为原料酒石酸唑吡坦性质：口服吸收快，肝脏首过，代谢物无活性
作用机制：选择性与苯二氮卓ω1受体亚型结合应用：较强镇静催眠作用，对呼吸系统无抑制，少耐受和依赖性合成二，抗癫痫药物分类酰脲类巴比妥类（丙二酰脲类）苯巴比妥，异戊巴比妥乙内酰脲类苯妥英钠，乙苯妥英噁唑烷酮类三甲双酮丁二酰亚胺类乙琥胺二苯并氮杂䓬类卡马西平，奥卡西平GABA类似物普洛加胺脂肪羧酸与其他丙戊酸钠，丙戊酰胺，拉莫三嗪，托吡酯巴比妥类药物构效关系
R或R1为H则无活性，应有2-5碳链取代，或有一个为苯环取代，R，R1总碳数4-8最好，超过10亲脂性过强，易导致惊厥
R或R1直链烃或芳烃，不易氧化，长效 ‖ 支链烃或不饱和烃取代，短效
R2为甲基取代起效快，如果两个都氮都被甲基取代则惊厥
2位碳上氧原子以电子等排体S取代，解离度与脂溶性增大，起效快，但短效重点药物异戊巴比妥性质
母核巴比妥酸在溶液中存在三酮式互变异构：单内酰亚胺型，双内酰亚胺型，三内酰亚胺型（各种构型相互转化）烯醇型弱酸性，苯巴比妥pKa7.4，可制成钠盐，生理条件下未解离型多，易通过血脑屏障水解：互变异构体中，双内酰亚胺结构更易水解，生成酰脲与硝酸银作用生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液与吡啶和硫酸铜溶液作用生成蓝色络合物
药物化学复习资料
药物——人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。
通用名——国际非专利药品名称，指在全世界都可通用的名称。
化学名——国际通用的系统化学名
商品名——生产厂家所选定的、利用商品名来保护自己的品牌。
第二章 中枢神经系统药物
镇静催眠药
按化学结构和作用靶点分类
1. 苯二氮卓类： 地西泮
2. 巴比妥类： 异戊巴比妥
3. 非苯二氮卓类： 酒石酸唑吡坦
地西泮
安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用
化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢- 2H- 1,4-苯并二氮杂-2-酮
结构特征：
母核----内酰胺结构、烯胺结构
5位苯环
7位吸电子基（Cl）
理化性质：
1、性状:
白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。
易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于水。
2、水解开环：
地西泮的结构改造及构效关系：
1、苯二氮卓分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需。
2、在7位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。
3、在2’位上引入吸电子基(F),能显著增加活性 NHNClOOH+H2NOH(Na)ONHOClNOOClNH2NNOCl1,2位H+OH_4,5位4、1位N以长链烃基取代(如环丙甲基),可延长作用时间。
5、1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性。原因：水解开环
体内代谢：
奥沙西泮(Oxazepam)
催眠作用较弱
副作用较小
半衰期短
适宜老年人和肝肾功能不良者使用
巴比妥类药物的构效关系
1、巴比妥酸 (环丙二酰脲)
2、5-位双取代才具活性
3、5-位双取代基的总碳数为4-8最好,lgP合适，
具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，则易导致惊厥。
4、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。 若引入两个甲基→惊厥。
5、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快
1 第二章 中枢神经系统药物
• 上次课内容回顾•镇静催眠药属于中枢抑制药。•镇静、催眠并无明确界限，只有量的差别。•异戊巴比妥的化学结构，属于巴比妥类，也属于环丙二酰脲类。•异戊巴比妥的理化性质：1、有酸性，可做成钠盐。2、钠盐水溶性好，可做成注射剂。3、钠盐室温可吸潮水解，做成冻干粉针。4、钠盐水溶液可与碳酸反应，密闭保存。5、可用硝酸银和硫酸铜鉴别。NHNHOOO123456
• 异戊巴比妥的用途：中枢镇静催眠药。
• 异戊巴比妥的体内代谢：主要发生在5位、氧化。
• 比较同类药物：得出结论
1、5－位取代基的不同，构成不同的巴比妥类药物。
2、巴比妥类药物的作用强弱和起效快慢与药物的理化性质有关。
－－解离度对之的影响：Pka越大，药物的未解离率越大，分子态药物越多，药物越易进入中枢，起效快。
－－脂水分配系数对之的影响：P越大，药物越易进入中枢，起效快。
3、巴比妥类药物的作用时间长短，与药物的体内代谢速度有关。
• 5位取代基结构为饱和烷烃或芳烃－长效药物
• 5位取代基结构为有支链烷烃－－－中效药物
• 5位取代基结构为不饱和烷烃－－－短效药物
• 巴比妥类药物的5位取代基必须为双取代
• 名词解释：构效关系、前药
• 地西泮的结构归属、用途。
• 地西泮结构特征：
1、母体为苯并-(1,4)-二氮卓
2、1，2位为酰胺键
3、4，5位为亚胺键
• 地西泮的理化性质：
1、1，2位酰胺水解为不可逆反应（酸性条件下水解）
2、4，5位亚胺水解为可逆反应（酸性条件水解，中性和碱性条件下缩合）
• 口服地西泮，4，5位造成的开环不影响生物利用度，为什么？
• 口服地西泮，1，2位水解造成的开环是该类药物不稳定，作用时间短的原因。 2 • 地西泮的结构改造，主要是增加1，2位的稳定性。方法主要有在7位引入吸电子基团和在1，2位引入环
1 第二章 中枢神经系统药物
一、单项选择题
1．在胃中水解主要为4，5位开环，到肠道又闭环成原药的是（ ）
A．马普替林 B．丁螺环酮 C．硝西泮
D．氯普噻吨 E．丙咪嗪
2．地西泮的化学结构中所含的母核是（ ）
A．二苯并氮杂䓬环 B．氮杂䓬环 C．1，5苯二氮䓬环
D．1，3苯二氮䓬环 E．1，4苯二氮䓬环
3．唑吡坦的结构中，基本母核为（ ）
A．苯并咪唑 B．咪唑并嘧啶 C．咪唑并吡啶
D．嘧啶并吡啶 E．嘧啶并吡嗪
4．苯巴比妥与硝酸钾和浓硫酸反应，再经硫化铵处理而显红棕色，是因为分子中具有（ ）
A．酰亚胺基 B．乙基 C．苯基
D．羰基 E．嘧啶环
5．巴比妥类药物有水解性，是因为具有（ ）
A．酯结构 B．酰脲结构 C．醚结构
D．氨基甲酸酯结构 E．酰肼结构
6．巴比妥类钠盐水溶液与空气中的哪种气体接触发生沉淀（ ）
A．氧气 B．氮气 C．氨气
D．一氧化碳 E．二氧化碳
7．戊巴比妥不具有下列哪种性质（ ）
A．呈弱酸性 B．溶于水 C．与硝酸银试液生成的一银盐溶于氨溶液D．钠盐易水解 E．与吡啶-硫酸铜试液呈紫色
