1,2-位杂环稠合,可保留活性,稳定性增加; 3-位的一个H可被-OH取代,但活性稍有下降而 毒性较低。 4,5-位双键一般为活性必需; N 5-位苯基为必需基团。 CH3 O N H O N Cl N N N Cl N O2N N Cl H O N H OH N 地西泮 硝西泮 艾司唑伦 奥沙西泮 C环部分 5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活 4,5位骈入四氢噁唑环 HO N Br N O F 卤噁唑伦 HO N Cl N O CH3 Cl 美沙唑伦 以噻吩环代替苯环 C2H5 CH3 N N SN N Cl CH3 N N SN Br N Cl 依替唑伦 溴替唑伦 一、苯并二氮䓬类药物 构效关系 9 8 A 7 6 1 O N2 B3 5 N4 C A环部分 H O N I. 7-位引入吸电子 的-X、-NO2、-CF3 等可增强活性; 一、苯并二氮䓬类药物 地西泮的体内代谢过程 •C-3位羟基化生成temazepam; •N去甲基生成去甲地西泮,继而C-3位羟基化生成oxazepam; •temazepam和oxazepam均为活性代谢物,且副作用小,半衰期较短,适宜于老年人和肝 肾功能不良者使用,已广泛用于临床。 地西泮 diazepam 二、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂 吡唑并嘧啶类:扎来普隆 zaleplon 二、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂 吡咯酮类:佐匹克隆 zopiclone 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药” 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 癫痫病理 ❖ 大脑功能失调综合症 ▪ 由于大脑局部病灶神经 元兴奋性过高 结构母核: 苯二氮䓬体系-苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核 作用机制: 当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受 体时,则GABA就更易打开Cl通道, 促进Cl离子内流,导致镇静、催眠、 抗焦虑,抗惊厥和中枢性肌松等药 理作用。 一、苯并二氮䓬类药物 代表药物: 地西泮-偶然获得的创新药物 N CH2NHCH 3 O ❖催眠药:能抑制中枢神经系统的功能,使之进入睡 眠状态的药物。 ❖ 两者并无明确界限,而只有量的差别。一般小剂量 时则可产生镇静作用,中等剂量时引起睡眠。 分类 ❖ 苯并二氮䓬类:地西泮,奥沙西泮,等 ❖ 巴比妥类:苯巴比妥,硫喷妥钠,等 ❖ 非苯二氮杂䓬类GABAA受体激动剂:唑吡坦,等 一、苯并二氮䓬类药物 C2H5 CH2CH2 N N O C2H5 CH3 O N Cl N Cl N F F 氟西泮 氟地西泮 7位引入NO2 H O N H O N O2N N O2N N Cl 硝西泮 氯硝西泮 1,2位骈入三氮唑、咪唑——稳定性增 N N N 加,活性增强 CH3 N N N Cl N Cl N 艾司唑伦 CH3 N N N Cl N Cl 三唑伦 阿普唑伦 H3C N N N F 咪达唑伦 第四章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 第四章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 1 镇静催眠药 2 抗癫痫药物 3 抗精神病药 4 抗抑郁药 源自文库 5 镇痛药 第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 简介 ❖镇静药:可使病人的紧张,烦躁、焦虑、失眠等精 神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 (六)其他类 一、巴比妥类药物 结构特点: ➢环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物 ➢5位双取代 O R1 5 R2 O H N 1 O N H 3 P.21 一、巴比妥类药物 理化性质: ➢巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双 内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡 巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺 一、巴比妥类药物 去甲地西泮 替马西泮 temazepam 奥沙西泮 oxazepam 一、苯并二氮䓬类药物 结构特点 9 8 1 N NHCH3 2 3 Cl 7 65 6' 1' N4 O 2' 5' 3' 4' 利眠宁(Chlordiazepoxide) ❖ N上的O和脒的结构都不 是活性必要部分 ❖ 5位芳环上引入Cl,F、7 位引入NO2等吸电子基 可使作用增强 II. A环被其它杂环 (吡啶、噻吩) 取代,仍有较好 C2H5 的生理活性。 O2N CH3 N N SN N Cl N 硝西泮 依替唑伦 B环部分 七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需 部分。 1-位引入-CH3可增强活性,当1-位-CH3 代谢脱 去时,仍保留活性; 2-位C=O若用2个H或S原子代替,则活性下降; ❖ 代谢研究:去甲基和氧 化 ❖ 1,2位骈入三氮唑、咪唑 ❖ 4,5位骈入四氢噁唑环 ❖ 以噻吩环代替苯环 N上的O的结构与脒都不是活性必要部分 9 8 1 N NHCH3 2 3 Cl 7 65 6' 1' N4 O 2' Cl 5' 3' 4' 利眠宁(Chlordiazepoxide) CH3 O N N 地西泮 5位芳环上引入Cl,F Cl N 合成 研 究 生 Stem bach设 计 了 苯 并 庚 噁 二 嗪 苯并庚噁二嗪 Cl 分子内亲核反应并扩环 N CH2N HCH3 NO C H 3O N Cl N N NHCH3 Cl N O 喹 唑 啉 N- 氧 化 物 地西泮 氯氮卓 一、苯并二氮䓬类药物 地西泮的水解特点: •1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键,在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应; •4,5位开环是可逆性反应,在酸性情况下水解开环,中性和碱性情况下脱水闭环。 •在胃酸作用下,4,5位水解开环,开环化合物进入弱碱性的肠道,又闭环形成原药。因此, 4,5位间开环,不影响药物的生物利用度。 ▪ 产生阵发性放电 ▪ 并向周围扩散 ▪ 是一种常见的发作性神 经症状 ▪ 具有突发性、暂时性和 反复发作的特点。 癫痫的分类 ❖ 大发作 ❖ 小发作 ❖ 精神运动性发作 ❖ 局限性发作 ❖ 癫痫持续状态 抗癫痫药物分类 (一)巴比妥类及其同型物 (二)环内酰脲类 (三)苯二氮杂卓类 (四)二苯并氮杂卓类 (五)脂肪羧酸类 理化性质: ➢酸性:互变异构烯醇式呈现弱酸性,可溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中生成钠盐。 性。 CH3 O N CH3 O N Cl N Cl N F 地西泮 氟地西泮 N N COOC2H5 F N O CH3 氟马西尼 (拮抗剂) 二、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂 咪唑并吡啶类:唑吡坦 zolpidem P.26 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 ➢ 在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性