蛇毒凝血酶原激活组分的研究概况

毒蛇咬伤致弥散性血管内凝血（DIC）的发病机制和诊治弥散性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation，简称DIC)是毒蛇咬伤常见的一种合并症，发生率高达24. 3%。

毒蛇咬伤引起的DIC主要是急性DIC。

目前已知我国的五步蛇、蝰蛇、眼镜王蛇、眼镜蛇、蝮蛇、竹叶青、烙铁头等毒蛇咬伤可引起DIC，其中以五步蛇、蝰蛇咬伤的D1C发生率最高，分别为该种蛇伤的81. 08%和63. 65%。

近年研究表明，蝰蛇咬伤的DIC与传统的DIC 不同，被认为是一种特殊类型的DIC;五步蛇咬伤引起的DIC大多数属类DIC。

一、发病机制蛇伤DIC的发病机制主要是凝血机制的紊乱。

毒蛇咬伤后血管内促凝物质的出现使血液凝血系统被激活，血管内弥散性微血栓形成继发凝血因子和血小板大量被消耗，以及纤溶系统被激活，纤维蛋白溶解亢进，引起出血、微循环障碍等一系列获得性出血综合征。

(一）蛇毒促凝物质毒蛇咬伤后，体内可出现两种促凝物质，一种是蛇毒直接促凝物质，另一种是蛇毒间接促凝物质。

1.蛇毒直接促凝物质(1)蛇毒类凝血酶样物:早在19世纪后期,就有报道蝮亚科蛇毒中含有类凝血酶的证据，到现在已从蝮亚科响尾蛇属、蝮属、矛头蝮属及烙铁头属二十多种蛇毒中找到类凝血酶，其中有近十余种蛇毒类凝血酶已被分离纯化，近年来又在蝰亚科沙蝰科加蓬咝蝰蛇毒发现了类凝血酶。

从我国的五步蛇、蝮蛇(长白山白眉蝮蛇、蛇岛蝮蛇、江浙蝮蛇）、竹叶青、烙铁头蛇毒中也分离出类凝血酶。

蛇毒类凝血酶目前研究得很深入，由于它对血液系统的特殊作用而倍受重视。

这种蛇毒酶直接作用于纤维蛋白原，使血液或纯化的纤维蛋白原在试管中凝结，因为它催化纤维蛋白原分子中特定部位Arg—Gly肽键的裂解，释出血纤肽而转化为纤维蛋白，其作用与血浆凝血酶十分相似，由此而得名。

蛇毒类凝血酶和血浆凝血酶都是分子量30 000左右的糖蛋白，都可被二异丙基氟磷酯(DFP)所抑制，因而属Ser蛋白酶。

四大药企瓜分蛇毒血凝酶市场促凝血止血酶类药物呈鼎足之势血液和造血系统药物包括促凝血药、抗凝血药、抗贫血药、抗血小板药物、促进白细胞增生药物、血浆增容剂6个亚类。

蛇毒血凝酶可用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：内、外、妇产、眼、耳鼻喉、口腔科疾病并发的出血及出血性疾病;也可用于预防出血，如手术前用药，可避免或减少术中、术后出血。

本药更适用于传统止血药无效的出血患者。

近期由于一篇网文，蛇毒血凝酶火了，网文将其定义为“神药”，原因是其原研产品未在原产国上市，不能证明有效性，存在静脉血栓形成的风险，被我国监管部门拒绝注册，然而临床验证与之无差异性的国产药品并未撤市，还进了医保乙类目录。

让监管部门处在两难之中的这个药究竟有多“神”?否定它，国内就没有止血药可用了，只有猪血提取的粉剂低端产品。

要知道，国外血源充分，可输血，而国内血源不足，在外科手术经常发生“血荒”的态势下，血凝酶是已成为手术中不可缺少的药物。

随着国家二胎政策推出，在“婴儿潮”的推波助澜下，促凝血止血药市场更是得以迅猛发展。

缓解手术输血紧张，促凝血药功不可没2016年中国重点城市公立医院血液和造血系统药物市场达到161.23亿元，同比上一年增长了9.85%。

据另一组数据表明，2016年中国公立医院医疗机构(包括城市公立医院和县级公立医院)血液和造血系统用药市场为1040.63亿元，同比上一年增长了7.82%，预计2017年中国公立医院医疗机构血液和造血系统药物超过1100亿市场，促凝血止血药物已达到100亿市场规模。

血液和造血系统药物包括促凝血药、抗凝血药、抗贫血药、抗血小板药物、促进白细胞增生药物、血浆增容剂6个亚类。

分析表明，促凝血止血药物仅占血液和造血系统用药市场的10%左右，但是，在天灾人祸、新生婴儿数量平稳增长、日益增量的外科手术、以及国内外对无偿献血观念有着较大差距的影响下，血液供应一直处于紧张态势。

促凝血止血药有助于减少手术输血量，是一个有着刚性需求同时快速增长的药物品种。

警惕｜蛇毒血凝酶可致严重性低纤维蛋白原血症2018-05-10 18:00作者丨王生成海南省儋州市人民医院呼吸内科导读蛇毒血凝酶广泛应用于各大小医院的各个临床科室。

因“血凝酶”类药物具有止血作用又不会引起血栓风险，治疗剂量不会引起凝血功能障碍而受到广大医生的青睐，那么，蛇毒血凝酶果真是如此吗？几年前，我们医院的ICU刚独立成科，收到一个35岁男性因胃溃疡出血入院的病人，经过积极抢救治疗，当天出血情况就得到了控制，但入院24小时后复查凝血功能出现纤维蛋白原下降，且之后的复查呈进行性下降，为了纠正纤维蛋白原下降的情况，治疗上反复输注了血浆、冷沉淀、纤维蛋白原，但多次复查纤维蛋白原发现改善不明显，出现反复下降，一度低至0.2 g/L，过程中均没有升回0.9 g/L以上。

住院第7天的时候，纤维蛋白原仍明显低下，但因患者生命体征正常，无不适症状，无继续出血，贫血也已经明显改善，想转到普通病房。

当时我们医院的规模还比较小，我们科是呼吸消化内科，正好是请我去会诊。

主管医生的上级医生当时告诉我，“病人肝功能和肝CT都正常，来的时候凝血功能和血小板也都正常，出血情况在入院当天就得到了控制，但第二天开始出现纤维蛋白原下降，老实跟你说，我们还找不出是什么原因”。

我看了一下医嘱，出血控制后，除了抑酸护胃、补充能量营养支持和上述的血制品外，仅有“0.9%氯化钠注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU，静脉注射，每8小时一次”，从这个医嘱上看确实没有什么问题，但既然出血情况控制了，为什么还要继续用白眉蛇毒血凝酶呢？我第一反应就是会不会白眉蛇毒血凝酶所致，当时我查了很多文献，发现关于这方面的报道非常少，仅有三篇。

报道的文献里要么是大剂量，要么是应用时间过长所致，而ICU用的总剂量并没有超过说明书，时间和剂量上也没有达到文献里报道的，按理说不应该呀，那么真的不会吗？为了证实和找出原因，病人转出来后，我在治疗上只停用注射用白眉蛇毒血凝酶，其他药物继续用，也不输任何血制品，第二天复查纤维蛋白原由0.4g/L上升至1.1g/L，第三天复查1.6g/L，第四天复查恢复正常，因为病情稳定，给予办理出院，一周后回院复查，凝血功能正常（包括纤维蛋白原正常）。