甲磺酸伊马替尼新工艺的合成研究

格列卫（甲磺酸伊马替尼片）说明书【格列卫药品名称】通用名称：甲磺酸伊马替尼片商品名称：格列卫(Glivec)英文名称：ImatinibMesylateCapsules【格列卫成份】格列卫活性成份为甲磺酸伊马替尼。

化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐分子式：C29H31N7O.CH4SO3分子量：589.7【格列卫性状】格列卫为黄色至橘黄色片剂。

【格列卫适应症】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。

用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

【格列卫规格】100mg【格列卫用法用量】开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。

格列卫应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。

通常成人每日一次。

儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

不能吞咽片剂的病人（儿童），可以将片剂分散于水或苹果汁中。

建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见孕妇和哺乳期妇女），接触打开的胶囊后应立即洗手。

--CML病人的治疗剂量成人对慢性期患者的推荐剂量为400毫克／日，对急变期和加速期患者为600毫克／日。

只要有效，就应持续服用。

如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日，或从600毫克／日增加到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。

3岁以上儿童及青少年到目前为止，儿童患者的用药经验有限。

依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2(剂量：400mg)、加速期和急变期340mg/m2(剂量：600mg)，制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应接近或在100mg左右，12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。

甲磺酸伊马替尼的耐药机制及逆转策略吴荣娟【摘要】Drug resistance in leukemia is a major obstacle to successful chemotherapies.Imatinib mesy-late has been demonstrated to be effective in the treatment of chronic myelogenous leukemia, but the drug re-sistance phenomena has increased along with the wide application of imatinib, which has greatly limited the clinical usage. Currently,resistance to imatinib is believed to be a consequence of the interaction of multiple factors. Methods for reversal of drug resistance are in-depth study. Here is to make a review on the mecha-nisms of resistance and some strategies for overcoming this problem.%耐药是白血病化疗失败的主要原因.甲磺酸伊马替尼在慢性粒细胞白血病的治疗中取得了良好的疗效.然而,随着伊马替尼的广泛应用,白血病细胞针对伊马替尼的耐药越来越多,极大地限制了它的临床应用.目前研究认为,伊马替尼耐药是一个复杂的多因素作用的结果,许多逆转耐药性的方法正在深入研究.现就其耐药的主要机制及逆转耐药发生的策略进行综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)022【总页数】3页(P3460-3462)【关键词】甲磺酸伊马替尼;耐药性;策略【作者】吴荣娟【作者单位】福建医科大学附属漳州市医院血液科,福建,漳州,363000【正文语种】中文【中图分类】R730.54慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增殖性疾病。

【药品名称】通用名称：甲磺酸伊马替尼片甲磺酸伊马替尼片0.1g*12片*5板拼音全码：ZuoWei JiaHuangSuanYiMaTiNiPian 0.1g*12Pian*5Ban【主要成分】本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

化学名：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。

【性状】本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。

【适应症/主治功能】用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。

(详见内包装说明书)。

【规格型号】0.1g*60片(昕维)【用法用量】治疗应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。

通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上）。

儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

(详见包装内部说明书)【不良反应】晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。

一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。

大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4％的新诊断患者、4％干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4％干扰素治疗失败的加速期患者以及5％干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。

GIST研究中，4％的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。

(详见内包装说明书)。

【禁忌】对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

【注意事项】对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，在治疗期间，病人有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。

甲磺酸伊马替尼片【成分】本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

【性状】本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。

【适应症】用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph + CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）的儿童患者。

用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）的成人患者。

用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：用于治疗嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。

用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。

用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816V c-Kit 基因突变或未知c-Kit 基因突变的成人患者。

用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

用于Kit（CD117）阳性GIST 手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。

极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

【规格】0.1 g；0.4g【用法用量】治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。

通常成人每日一次，每次400 mg 或600 mg，以及日服用量800 mg 即400 mg 剂量每天2 次（在早上及晚上）。

儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

不能吞咽药片的患者（包括儿童），可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100 mg 片约用50 ml，400 mg 约用200 ml)。

应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。

只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊)【药品名称】商品名称：格列卫通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊英文名称：Imatinib Mesylate Capsules【成份】本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

【适应症】用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。

用于以下... 【用法用量】治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。

通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg 剂量每天2次(在早上及晚上)。

儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。

不能吞咽胶囊的患者(包括儿童)，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。

建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)，接触打开的胶囊后应立即洗手。

开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日;对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。

如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600mg/日，或从600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。

下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。

广东化工2019年第13期·114·第46卷总第399期甲磺酸伊马替尼晶型相关专利综述王茜，夏宇祥(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏苏州215163)Patent Review of Imatinib Mesilate’s Crystal FormWang Qian,Xia Yuxiang(Patent Examination Cooperation Jiangsu Center of The Patent Office,CNIPA,Suzhou215163,China)Abstract:Imatinib mesylate,the representative of the most excellent anti-leukemia drugs,is a kind of polymorphous substance.In order to break through the patent blockade of the original manufacturers,other applicants tend to focus on the preparation and product of new crystalline forms when submitting patents.In this paper,the patent applications related to imatinib mesylate crystalline forms are introduced,and the patent application proposals in related fields are given.Keywords:imatinib mesylate；crystalline forms；patent通常所说的伊马替尼是甲磺酸伊马替尼(imatinib mesilate)，商品名为“格列卫”(gleevec)，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。

衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类目的建立衍生气相色谱法同时检测甲磺酸伊马替尼中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯。

方法采用NaI-H2O碘化衍生，利用ZB-WAX石英毛细管柱（30m×0.53mm，1.0μm）分离，氢火焰离子化（FID）检测器。

结果方法在0.070～13.0 μg/mL具有良好的线性（r>0.999），检出限0.2ppm，回收率94.1%～111.3%。

结论该方法可用于甲磺酸伊马替尼中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯成分的同时碘化衍生分离分析，方法简便，结果可靠、重现性好。

标签：甲磺酸伊马替尼；衍生化；气相色谱；甲磺酸甲酯；甲磺酸乙酯；甲磺酸异丙酯甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）化学名称为4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂[1]。

在合成工艺中用到甲醇、异丙醇，片剂生产中用到乙醇溶剂，在生产过程中，有可能与甲磺酸产生具有基因毒性的甲磺酸烷基酯类：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯[2-3]。

近几年基因毒性杂质成为人们关注的焦点[4]，甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、异丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS）[5]，以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、对甲苯磺酸酯（MP-TS），这些物质可与DNA发生烷基化反应[6-7]，从而可能成为引发癌症的诱因，因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值（TTC）水平非常重要[8-9]，欧洲医药评价署（EMEA），美国食品和药物管理局（FDA）及国际药品注册协调会议（ICH）先后对基因毒性杂质做出限度规定。

由于本品中甲磺酸烷基酯类的限度在中国药典没有规定，有必要对样品中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的残留量进行检测，本方法参考欧洲药典，采用衍生化的方法[10]，通过检测碘甲烷、碘乙烷和2-碘丙烷来确定甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的量。

离子色谱法测定甲磺酸伊马替尼中残留的二甲胺嵇海澄;李孝壁;李琴;姜涛;胡春勇【摘要】Objective To establish a method the determination of dimethylamine in imatinib mesylate by ion chromatography. Methods The determination was carried out on a Dionex IonPacCS12A(250mm×4.6mm)column with 20mmol/L methanesulfonic acid solution as eluent by electrical conductivity detector.The flow rate was1.0mL/min,The column temperature was 30℃,and temperature of conductivity detection pool was 35℃. Results There was a good linearity over the range of 0.10-9.84μg/mL with a the correlation coefficient r higher than 1.0000(n=6).The RSD for repeatition was 0.11%(n=6),The average recovery was 97.5%with RSD of accuracy at 1.8%. Conclusion The Methods was simple,accurate and good reproducibility,which can be used for the determination of dimethylamine for imatinib mesylate.%目的：建立了一种离子色谱法测定伊马替尼中二甲胺的方法。