甲磺酸伊马替尼项目简介

甲磺酸伊马替尼的研究与应用发表时间：2013-01-17T16:55:10.967Z 来源：《医药前沿》2012年第26期供稿作者：段丽萍[导读] 甲磺酸伊马替尼作为第一个分子靶向治疗药物，用于治疗慢性髓系白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的一线药物，近年来出现新的适应症。

段丽萍（内蒙古包头市蒙医中医医院中药房内蒙古包头 014010）【摘要】甲磺酸伊马替尼作为第一个分子靶向治疗药物，用于治疗慢性髓系白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的一线药物，近年来出现新的适应症。

本文就甲磺酸伊马替尼的疗效、不良反应、合成路线和作用机制等方面对甲磺酸伊马替尼进行综述。

【关键词】作用机制合成路线临床研究不良反应【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）26-0170-01 甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,商品名Glivec,格列卫) 是一种酪氨酸激酶抑制药，靶向抑制费城染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞白血病产生的具有酪氨酸激酶活性的异常蛋白Bcr-abl。

2001年5月10日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市用于Ph+慢性粒细胞白血病加速期、急变期以及α-干扰素治疗失败后的慢性期治疗，实现分子靶向治疗的目标。

其后FDA又批准增加该药新的适应证:用于治疗无法切除的或转移性的恶性胃肠道间质肿瘤。

2002年4月中国国家食品药品监督管理局批准甲磺酸伊马替尼在国内应用于临床。

甲磺酸伊马替尼在国内使用近年，出现一些药品不良反应(ADR)报道。

1 临床作用及作用机制甲磺酸伊马替尼作为分子靶向的抗肿瘤药物，主要用于治疗慢性髓系白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。

1.1 慢性髓系白血病(CML)CML的特征标志为费城染色体(Ph)阳性,细胞遗传学研究证实该染色体的异常是由于第9号和第22号染色体长臂的部分断裂并且发生易位所致,产生的断裂点集族区(bcr-abl)融合基因而合成的异常蛋白质具有酪氨酸激酶的活性,引起白细胞的异常增殖并抑制细胞凋亡。

imatinib mesylate tablets说明书
伊马替尼甲磺酸盐片（imatinib mesylate tablets）是一种治疗多种癌症的药物，适应症包括：
1. 治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）的慢性期、加速期或急变期。

2. 治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。

3. 联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的儿童患者。

4. 治疗复发难治的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的成人患者。

5. 治疗嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。

6. 治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。

7. 治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。

8. 治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

用法用量：请遵医嘱用药。

禁忌：对伊马替尼甲磺酸盐片过敏的患者禁用。

请注意，使用伊马替尼甲磺酸盐片时应遵循医生的建议和指导，并确保在使用过程中定期进行检查，以确保药物的有效性和安全性。

甲磺酸伊马替尼晶体结构
甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）是一种抗癌药物，它是伊马替尼的甲磺酸盐形式。

由于没有特定提及晶体结构的相关文献，我无法提供其精确的晶体结构信息。

然而，伊马替尼（Imatinib）本身是一种分子化合物，其晶体结构已被研究和报道。

根据现有研究，伊马替尼的晶体结构是由各个分子间的相互作用建立起来的。

它主要由碳、氢、氧、氮和硫等元素组成。

伊马替尼的分子式为C29H31N7O，其分子量为493.6克/摩尔。

伊马替尼的晶体结构可能涉及分子之间的氢键和范德华力等相互作用。

这些相互作用对于固体中各个分子的排列和结晶态的稳定性至关重要。

总的来说，虽然无法提供具体的甲磺酸伊马替尼晶体结构信息，但伊马替尼本身是一种已被研究的化合物，其晶体结构可能由分子间的氢键和范德华力等相互作用决定。

总之，多孔纳米晶超晶格是一种具有特殊结构和性质的材料，其制备方法和控制孔隙结构的能力使其在各个领域都具有重要的应用潜力。

甲磺酸伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展摘要:近年来，许多国内外文献报道，甲磺酸伊马替尼在除白血病，胃肠间质道肿瘤(Gist)显示出卓越的治疗作用之外，在其他的恶性肿瘤如乳腺癌、肺小细胞肺癌、神经母细胞瘤、生殖细胞肿瘤和卵巢癌等均显示出良好的抗肿瘤效果。

甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶的抑制剂，能特异性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞。

此外，经干细胞因子受体(C-kit)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)途径激活的酪氨酸激酶也可被甲磺酸伊马替尼所抑制。

本文将系统综述伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展。

关键词:甲磺酸伊马替尼；酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤甲磺酸伊马替尼是新型抗癌药的经典药物之一，同时也为分子靶向药的代表药物之一，它对特定的分子靶标具有很高的选择性，且其针对的分子靶标正是恶性肿瘤细胞建立和维持其恶性表型的原因，正因如此，它以卓越的疗效拯救了千万生命。

下面将对甲磺酸伊马替尼抑制剂抗肿瘤作用的研究进展作出综述。

1 甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的作用机制甲磺酸伊马替尼是经过人工设计的口服信号转导抑制剂，甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的机制可依据其主要作用的分子靶标分为三种：Bcr-Abl阳性细胞系细胞，血小板衍生生长因子受体类和干细胞因子受体类，三种分子靶标在众多恶性肿瘤中均有异常高表达。

Bcr-Abl融合基因是由位于9号染色体长臂远端上的原癌基因Abl易位至第22号染色体Bcr基因的断裂点形成的, 其编码的蛋白以P210为主, 与正常Abl蛋白相比, 具有较强的酪氨酸激酶活性,通过改变细胞基质的磷酸化和自身磷酸化活动，调控如两面神激酶(JAK)/信号传导及转录激活蛋白(STAT)/Pim激酶、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及大鼠肉瘤蛋白（RAS）/RAF蛋白/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号转导通路的活化，从而促使细胞进入有丝分裂、下调细胞对凋亡信号的反应、延长细胞存活,导致恶性肿瘤的发生[1]。

血液中伊马替尼定量检测技术前言甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，1甲磺酸盐）为脂溶性酪氨酸激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。

在慢性髓性白血病治疗中，过高的血药浓度可能预示着该病患者远期疗效欠佳，会出现耐药的可能性。

对于恶性胃肠道间质肿瘤而言，尽管大多数患者对1表现出良好的反应性，但在约15%~20%的病例中会发生原发性耐药，所以对患者进行血药浓度检测可以有效评估患者的治疗效果，对于个性化用药，早期发现耐药，以及及时更换治疗方案具有一定的参考价值。

本研究基于PCS-MS-Mate联用质谱分析系统开发了血液中伊马替尼的快速检测方法，无需繁琐的样品前处理，1步操作1min完成样品分析，本方法的检出限为0.01μg/ mL，定量限为0.05μg/ mL。

图1 伊马替尼的结构式实验部分1.1仪器及材料线性离子阱质谱仪（Thermo LTQ）；MS-Mate（M2001）；快速检测试剂包（含PCS试剂盒、微量液体取样器、快速检测专用溶剂-A01）；PCS干燥器（PCSD1001）。

1.2分析条件扫描方式：正离子扫描；检测方式：子离子扫描；喷雾电压：4kv；毛细管温度：30℃；监测离子对和碰撞能量见表1.表1 监测离子对和碰撞能等参数1.3实验方法1.3.1实验样品伊马替尼，CAS152459-95-5，冷藏保存，使用时稀释至所需浓度；伊马替尼-d8，CAS1092942-82-9，冷藏保存，使用时稀释至所需浓度阴性血液样品存于密封容器中，冷藏保存。

1.3.2样品检测在距纸基前端约6mm处轻轻压一约2mm直径的圆印，加入1μL 伊马替尼-d8内标中间液，烘干，将加有内标的纸基安装入试剂盒内，等待加载血样。

用微量液体取样管移取血液，加载于圆印上，将试剂盒放入烘干装置至血液凝固，冷却后取5滴快速检测专用溶剂-A01加载于溶剂窗口，而后将PCS试剂盒插入MS-Mate进样平台，供质谱测定。

【商品名称】格列卫【通用名称】甲磺酸伊马替尼片【药品名称】药品名（中）：甲磺酸伊马替尼片汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini jiaonang【商品规格】：0.1g*60片【药理毒性】甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

临床前和临床数据提示，有些病人可通过不同的机制产生耐药性。

【药代动力学】本研究的药代动力学系单剂量口服25-1000mg甲磺酸伊马替尼并达稳态后测定。

甲磺酸伊马替尼剂量在25-1000mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。

重复给药的药物累积量可达稳态时的1.5-2.5倍。

成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可忽略而不计。

【适应症】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。

【用法用量】开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，本品的推荐剂量为0.6g/日；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为400mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。

如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。

【不良反应】多数患者在服用甲磺酸伊马替尼期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。