甲磺酸伊马替尼合成路线工艺

合成路线一：

以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化

剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在99.5%以上。

合成路线二：

用3- 乙酰吡啶(2) 和N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛(3) 反应得3- 二甲胺基-1-(3- 吡啶基)-2- 丙烯-1- 酮(4)，4 与2- 甲基-5- 硝基苯基胍硝酸盐(6) 经成环、还原、由4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约58％。

合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９％，产品纯度可达

９９．７５％（高效液相色谱法）。

合成路线三:

以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁

共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率27.0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。

合成路线四:

改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。纯度可达99.7% ，且单一杂质＜0.1% 。结论新工艺的总收率达81.5% ，可工业化生产，前景广阔。

方法五：

以3-硝基苯基甲基胍和3-二甲氨基- 1-( 3-吡啶基) -2-丙烯1-酮为起始原料，经关环、还原、缩合得到伊马替尼( 图1) 。但反应路线和时间长，每步的收率低，不适合工业化生产。

方法六:

以N-( 3-硝基苯基) -4-( 3-吡啶基) -2-嘧啶胺为起始原料经氯化亚锡还原，再与4-氯甲基苯甲酰氯反应，最后与N-甲基哌嗪反应，生成伊马替尼。但该直链式的工艺成本较高。

方法七:

以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，依次与对氯甲基苯甲酰氯和氮甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原为氨基，再与单氰胺生成胍，最后与3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮进行环合反应得到伊马替尼。其缺点是生成嘧啶环的环合反应收率很低，反应时间较长，且反应不完全。

方法八:

所用的酰胺缩合剂三甲基铝是易自燃的化学品，生产中存在潜在危险，不适合工业化生产。并且合成过程中要用昂贵的催化剂和BINAP 配体，产品制备过程中产生异构化杂质，纯化困难。

Welcome To Download !!!

欢迎您的下载，资料仅供参考！