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丝裂原活化蛋白激酶信号通路及其在细胞凋亡中的作用_刘瑞

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做出正确诊断。4参考文献

1马晓文，李亚森，文一红，等.脊柱爆裂骨折的CT、MRI对照研究

〔J〕.实用放射学杂志，2004；20（9）：825-7.2张海平，萧建华.螺旋CT三维重建及多平面成像对胸腰段脊柱爆

裂骨折的诊断价值探讨〔J〕.井冈山学院学报（综合版），2007；28（6）：94-5.3王文惠，沈树云，王建波.螺旋CT诊断脊柱骨折的价值〔J〕.中国

医学影像学杂志，2008；16（2）：153-6.4黄晖，莫忠贵，庄小强，等.多节段非相邻型脊柱骨折的诊治分析

〔J〕.实用骨科杂志，2009；15（8）：561-3.5张绪华，申小青，吴明宇，等.多节段非相邻型脊柱骨折32例临床

分析〔J〕.医学临床研究，2008；25（7）：1208-10.6季承，杨惠林.多节段非相邻型脊柱骨折的诊断与治疗〔J〕.中国

脊柱脊髓杂志，2011；21（11）：895-9.7唐啸，戴冀斌.脊柱损伤的MRI诊断及临床应用〔J〕.数理医药

学杂志，2008；21（1）：40-2.8王文献，杨华，刘卫金，等.MRI对脊柱损伤全面性评估的临床价

值〔J〕.第三军医大学学报，2009；31（15）：1495-7.〔2012-02-14收稿2012-05-16修回〕（编辑袁左鸣）

丝裂原活化蛋白激酶信号通路及其在细胞凋亡中的作用刘瑞高维娟（承德医学院研究生部，河北承德067000）〔关键词〕丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）；ERK；JNK/SAPK；p38；信号转导；细胞凋亡

〔中图分类号〕R34〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）18-4089-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.18.129

基金项目：国家自然科学基金项目（81072923）通讯作者：高维娟（1966-），女，博士，教授，研究生导师，主要从事脑血管病发病机制研究。第一作者：刘瑞（1985-），女，在读硕士，主要从事脑血管病发病机制研究。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAPK）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在于真核

生物的大多数细胞内。从酵母到人类该信号通路非常保守，它能响应各种胞外和胞内刺激从而被激活，在多种细胞过程中发挥关键性作用，包括增殖、分化、转化、炎症以及凋亡等〔1〕。

MAPK信号通路的异常激活与失活是许多外界刺激下细胞反

应的机制之一。在有机体中，细胞凋亡〔2〕是细胞在一定条件下接受刺激信号并受基因调控的一种自主性、程序性死亡过程。近几年，随着对细胞凋亡相关基因及其凋亡信号转导通路的进一步研究，发现MAPK信号途径在诱导细胞凋亡的过程中发挥了极为重要的作用。

1MAPK信号通路

MAPK信号转导通路，是将细胞外刺激信号传递到细胞

核，介导细胞产生反应的细胞信息传递的重要通路。在正常细胞中MAPK主要位于细胞质。从细胞外刺激作用于细胞至细胞出现相应的生物学效应，其间通过了MAPK信号转导通路多级蛋白激酶的级联反应，此级联体系主要由保守的三级信号传递网络构成〔3〕：MAPK激酶激酶（MAPKKK）、MAPK激酶（MAPKK）、MAPK。MAPK的激活机制是通过磷酸化的三级酶

促级联反应传递：MAPKKK！MAPKK！MAPK，受到外界刺激后活化的MAPK既可以磷酸化胞质内的靶蛋白，又能迅速进入细胞核作用于对应的转录因子，调节基因表达，进而影响细胞生理活动。

MAPK激活是一个非常复杂的过程。首先细胞膜上的特

定受体，如受体酪氨酸蛋白激酶（RTPK）、G蛋白耦联受体等与胞膜外的生长因子、细胞因子（TNF-α）等相结合，引起受体二聚体化及构象改变，胞外信号通过这种方式进行跨膜传递。信号传递至细胞质后，耦联膜受体与效应器的小G蛋白在信号传递过程中发挥“关卡”作用。小G蛋白属于鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，为单链小分子，是G蛋白超家族的一大类。小G蛋白家族的成员较多，依据同源性程度的高低，将其分为6个亚家族：Ras、Rho、Arf、Sar、Ran和Rab〔4〕。目前可知Ras亚家族的Ras主要在ERK1/2的活化中、Rho亚家族Rho和Rac/cdc42主要在JNK、p38MAPK的活化中起介导MAPKKK磷酸化的作用。但不同MAPK激活途径中的MAPKKK和MAPKK则不相同。MAPKKK和MAPK为只能催化Ser/Thr磷酸化的蛋白激酶，而

MAPKK为既能磷酸化Thr，又能磷酸化Tyr的双功能蛋白激

酶。MAPK的激活依赖其第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr中Thr和Tyr的磷酸化。不同的

MAPK可以被独立激活，也可以被协同激活。目前已发现存在着多条并行的MAPK信号转导通路，不同的细胞外刺激可以激活不同的MAPK信号通路，许多生长因子、细胞因子、G蛋白耦联受体、应激信号及有丝分裂原等均可激活MAPK信号转导通路。哺乳动物的MAPK亚型超过20种，如细胞外信号调节激酶（ExtracellularRegulatedProteinKi-nase，ERK）1/2、c-jun氨基末端激酶（c-JunNH2TerminalKi-nase，JNK）1/2/3又称作应激活化蛋白激酶（stress-activatedproteinkinase，SAPK）、p38MAPKα/β/γ/δ、ERK3/4、ERK5。其

中研究最广泛的成员包括ERK，JNK（C-JunNH2teminalkinase）

和p38蛋白激酶〔5〕。正常情况下，ERK、JNK和p38可促分化，

而在应激状态下，ERK起抗凋亡作用，JNK和p38则起促凋亡作用〔6，7〕。

·9804·刘瑞等丝裂原活化蛋白激酶信号通路及其在细胞凋亡中的作用第18期1.1细胞外信号调节激酶ERKERK1/2信号通路是最早发

现的Ras-Raf-MAPK经典的MAPK信号转导途径〔8〕，它包括5个亚组，ERK1/2，ERK3/4和ERK5，其中ERK1和ERK2是两个高度同源的亚类，是MAPK家族中第一个被克隆的成员〔9〕。ERK1/2与细胞增殖最为密切，其上游激酶为MAPK激酶（MEK1/2），以往研究认为MEK1与细胞分化有关，而MEK2与细胞增殖有关〔10〕。ERK1/2早期被认为是生长因子（EGF）刺激蛋白激酶磷酸化微管相关蛋白-2（MAP-2）和髓磷脂碱性蛋白（MBP），分子量分别为44和42kD，两者具有83%的同源性，在细胞内广泛表达。ERK1/2可被生长因子、血清、佛波酯和异三聚体G蛋白耦联受体的配体、细胞因子、转化生长因子、渗透压和其他细胞应激以及微管解聚作用等激活。当生长因子与受体酪氨酸蛋白激酶的配体结构域结合后，引起受体二聚体化，二聚体的RTPK提高了催化区域的酪氨酸激酶活性，并且使受体自身酪氨酸残基交互磷酸化，在RTPK膜内侧部分出现具有磷酸化酪氨酸残基的短肽序列。Ras家族和小G蛋白的结合体作用Raf-1氨基末端并将其磷酸化，活化的Raf-1又磷酸化下游的MEK1，随后启动ERK的酶促级联反应〔11〕。ERK1/2主要磷酸化蛋白激酶p90核糖体S6激酶（RSK）、分裂素、应急活化蛋白（MSK）、MAPK相互作用激酶（MNK）和参与细胞附着和迁移的蛋白包括桩蛋白、黏着斑激酶和钙蛋白酶以及Elk-1、c-Fos、c-Myc和Ets等转录因子。活化后的ERK1/2参与细胞诸多的生理过程如细胞运动、增殖、分化与凋亡等〔12〕。ERK信号转导通路至少通过3条途径调节细胞的生长：①通过磷酸化氨甲酰基磷酸合成酶激发DNA合成；②通过MAPK活化的蛋白激酶（MAPKactivatedproteinkinase，MAP-KAPK）促进细胞周期的进展；③通过增强转录因子活性蛋白（activatorprotein-，AP）-1的活性间接促进细胞的生长。1.2c-Jun氨基末端激酶JNK/SAPKJNKs家族是1990年发现的MAPKs家族成员之一，属于进化上保守的丝/苏氨酸蛋白激酶。JNK信号通路在细胞应激反应中起重要作用，可被细胞外应激如紫外线、热休克、高渗、缺血再灌注、TNF-α、EGF及某些G蛋白耦联受体激活，因而JNK也被称为应激活化蛋白激酶（stressactivatedproteinkinase，SAPK），是MAPK中重要的通路之一。编码JNK的基因包括jnk1、jnk2和jnk3〔13，14〕，其相应的编码产物JNK1，JNK2的表达具有广泛性，而JNK3仅局限于脑、心脏、睾丸等组织〔15〕。目前已知JNK蛋白激酶的底物有3种转录因子：c-Jun、Elk-1、活化转录因子（ATF）-2。JNK包含双磷酸化功能区Thr-Pro-Tyr，与c-Jun氨基末端的活化区结合并使其第63、73位丝氨酸残基磷酸化，JNK的活化是通过其氨基酸残基磷酸化，一旦被激活，胞质中的JNK移位到细胞核。活化的JNK可以和转录因子Elk-1、ATF-2及c-Jun氨基末端区域结合，它们以同二聚体或异二聚体复合物的形式和许多基因启动子上的AP-1样位点结合，提高AP-1的转录活性，促进基因的表达和蛋白质的合成，研究证明MEKK1-JNKK-JUK通路在细胞凋亡信号转导中起重要的作用。此外，实验观察到在脑缺血再灌注损伤中激活的JNK通路可调控凋亡相关基因家族成员的差异性表达：如Bad、Bax的表达上调和Bcl-2、Bcl-xl的表达下调。JNK也可通过激活胞质中的Caspase家族、诱导Fas配体的表达、磷酸化p53和NF-κB等途径导致细胞凋亡〔16，17〕。1.3p38MAPKp38MAPK是在脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞中作为一个酪氨酸磷酸化蛋白而发现的，由360个氨基酸组成的分子量为38kD的蛋白，与JNK同属应激活化的蛋白激酶。p38MAPK有4个异构体（α、β、γ和δ），同其他MAPK比较只有

40%的同源性，而其异构体之间也只有60%的同源性。p38MAPK家族成员对各式各样的细胞外信号起反应，功能以

特别针对细胞应激原如紫外线、渗透压休克、缺氧、致炎性细胞因子以及少数生长因子〔18〕，对渗透压休克的反应被看作是p38MAPK最早期的功能。p38MAPK的激活同JNK的激活类

似，也分为小G蛋白依赖性途径和小G蛋白非依赖性途径，在p38MAPK的激活过程中，属于MAPKKK层次的激酶还有TNF-β激活激酶（TAK）、凋亡信号调节激酶（ASK）等，其下游激酶是MEK3或MEK6，通过MEKK或MLK激活的MEK4和MEK7也可以激活p38MAPK。p38MAPK途径通过磷酸化激活下游多种转录因子，控制其相应基因的表达活性，如ATH-1/2、CHOP/GADD153、ELK-1、ETS-1、MAX、MEF-2C、NF-κB、SAP-1以及最

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ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的研究进展

ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的研究进展

ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的研究进展【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPK) 信号通路是生物体内重要的信号转导通路之一，其中细胞外信号调节激酶5（ERK5）是MAPK信号通路中相对较新的一条通路，其广泛参与细胞的增殖、分化等多种生物学过程。

根据国家癌症中心的最新数据，前列腺癌（Prostate cancer）已成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤，且发病率呈逐年增长趋势，肿瘤发生、发展的分子生物学机制成为近年来探讨的热点。

研究表明，前列腺肿瘤细胞及骨转移细胞中发现ERK5上游激酶呈高表达，ERK5在上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transitions,EMT）的过程中发挥着重要的作用。

因此，探讨ERK5诱导EMT的分子生物学机制，对前列腺癌的发生发展、侵袭及转移的预防与诊治具有重要的意义。

【关键词】 ERK5信号通路；上皮间质转化；作用机制；前列腺癌世界范围内，前列腺癌（Prostate cancer，PCa）的发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。

在欧美国家，前列腺癌已经成为危害男性健康的头号肿瘤，我国较欧美国家前列腺癌的发病率明显降低，但近年来呈明显上升趋势，且增长率比欧美发达国家更为迅速。

引起前列腺癌发生发展，甚至侵袭转移的机制尚未明确[1]。

表皮生长因子、转化生长因子β(transfoming growthfactor- beta)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor)等均已表明与前列腺肿瘤细胞的增殖、分化及浸润有关。

近年来，研究人员在分子生物学领域，对前列腺癌的发展及转移机制进行了深入的探索，ERK5细胞信号的转导通路成为研究的热点。

Ahmad等[1]通过组织芯片和原位基因杂交等手段，探讨在前列腺癌模型中研究靶向针对ERK5信号通路进行基因靶点治疗的新方法。

丝裂原活化蛋白激酶与高通气量高氧肺损伤研究进展

丝裂原活化蛋白激酶与高通气量高氧肺损伤研究进展

3中外医疗IN FOR IGN M DI L TR TM NT 中外医疗2008NO.25C HI NA FORE I GN ME DI C AL T REATME NT 综述随着对高氧肺损伤的发病机制不断深入,发现高通气量和高氧在造成肺损伤方面占有同等地位,更甚至前者超过后者。

研究发现丝裂原活化蛋白激酶(m itogen a ctiv at ed pr ote in kina se,MA P Ks)在高通气量高氧肺损伤及机体保护反应的细胞内信号传递中起重要作用。

1MAPK s 信号转导通路M A P K s 是细胞外多种刺激传向胞内的信号转导通路的交汇点,参与调节细胞增殖、分化、生存和凋亡等多种生物学行为。

2MAPKs 信号转导通路介导高通气量高氧下肺损伤高氧高通气量中中性粒细胞的增加与中性粒细胞趋化因子的上调,MIP-2(macropha ge inflammatory protein-2),AP-1(activator pr otein-1)有关。

Li-F u Li 等分别在通气1h 、5h ,测量了MIP -2mR NA 的表达,AP -1的激活,MI P -2蛋白产物,微血管通透性。

发现这些项在高氧通气量30m L /k g 与其他对照组相比有明显的增加。

单纯的高氧在IL-8和MIP -2的产生中起到很小的作用。

2.1在通气量30mL/kg 的空气和高氧时对于JNK 1或者JNK 2位点纯合子的破坏都有显著的减少,说明在MAPK 通路的活化中可能需要JNK 1和JNK 2顺次激活。

高氧增加高流量时JNK 和ER K1/2的磷酸化蛋白,但对于非磷酸化蛋白没有明显影响。

JNK 1和JNK 2的磷酸化都有减少在JNK 1敲出的小鼠和JNK 1缺失JNK 2完整的小鼠。

而且每个基因都可以通过交叉互换表达出JNK 的不同形式,这就导致JNK2表达代偿减少。

2.2将小鼠提前经ERK 1/2抑制剂(PD98059)处理后分别暴露在高通气量(30mL/kg)的空气和高氧的ERK 1/2的激活。

辅酶Q_(10)经蛋白激酶A胞浆型磷脂酶A_(2)信号通路抑制血小板血栓素A_(2)的生成

辅酶Q_(10)经蛋白激酶A胞浆型磷脂酶A_(2)信号通路抑制血小板血栓素A_(2)的生成

辅酶Q10经蛋白激酶A/胞浆型磷脂酶A2信号通路抑制血小板血栓素A2的生成牙甫礼1，张春梅2，陈彬林3，谷仕艳1，贾小娥1（1.大理大学公共卫生学院，预防医学研究所，云南大理 671000；2.河口海关，云南河口 661300；3.广西壮族自治区妇幼保健院营养科，广西南宁 530000）摘 要：目的：血小板来源血栓素A2（thromboxane A2，TxA2）可诱发动脉粥样硬化和血栓形成，辅酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）可以抑制血小板活化、聚集和血栓形成。

本实验旨在通过体外实验探讨CoQ10对血小板TxA2生成的影响及其调控机制。

方法：用不同浓度（0、1、10、100 μmol/L）CoQ10与健康人纯化血小板在体外共同孵育50 min，在激动剂激活条件下，采用酶联免疫吸附测定法测定血小板分泌TxB2水平；用Western blot蛋白免疫印迹法检测胞浆型磷脂酶A2（cytosolic phospholipase A2，cPLA2）蛋白的磷酸化水平。

结果：CoQ10显著抑制多种激动剂（如凝血酶、胶原和Convulxin）诱导的血小板TxA2生成；Western blot结果显示CoQ10下调凝血酶和胶原诱导的血小板cPLA2磷酸化水平；cPLA2特异性抑制剂苯乙酮与CoQ10联合使用时，对血小板TxA2的生成没有协同效果；此外，蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）特异性抑制剂H89可完全逆转CoQ10对激动剂诱导的血小板cPLA2 磷酸化和TxA2生成的抑制作用。

结论：CoQ10具有显著抑制激动剂诱导的血小板TxA2生成的作用，其机制主要是调控PKA/cPLA2介导的信号通路。

关键词：辅酶Q10；血小板；血栓素A2；胞浆型磷脂酶A2；心血管疾病Coenzyme Q10 Attenuates Platelet Thromboxane A2 Generation through Regulating theProtein Kinase A/Cytosolic Phospholipase A2 Signaling PathwayYA Fuli1, ZHANG Chunmei2, CHEN Binlin3, GU Shiyan1, JIA Xiao’e1(1. Institute of Preventive Medicine, School of Public Health, Dali University, Dali 671000, China;2. Hekou Customs of the People’s Republic of China, Hekou 661300, China;3. Department of Nutrition, Maternity and Child Health Care of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530000, China)Abstract: Objective: Thromboxane A(TxA2) derived from platelets can facilitate atherosclerosis and thrombosis. Previous2studies have demonstrated that coenzyme Q10 (CoQ10) attenuates platelet activation, aggregation and thrombus formation.Our present study aimed to investigate the effect of CoQ10 on TxA2 generation and to clarify the underlying mechanisms.Methods: Gel-filtered platelets prepared from heathy adults were incubated with different concentrations of CoQ10 (0, 1, 10 and 100 μmol/L) for 50 min. After agonist activation, the level of TxB2 secreted from platelets was determined by enzyme-linked immunosorbent assay. The phosphorylation of cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) was measured by Western blot. Results: CoQ10 significantly inhibited platelet TxA2 generation induced by several agonists, including thrombin, collagen and convulxin. Western blot showed that CoQ10 significantly down-regulated thrombin- and collagen-induced cPLA2 phosphorylation. Moreover, pyrrophenone, a cPLA2 specific inhibitor, showed no any additive effects on TxA2 generation when combined with CoQ10. Furthermore, the inhibitory effect of CoQ10 on agonist-induced platelet cPLA2 phosphorylation and TxA2 generation was almost completely reversed by protein kinase A (PKA) inhibitor H89.Conclusion: CoQ10 can attenuate agonist-induced platelet TxA2 generation, and the mechanism is mainly through regulating the PKA/cPLA2 signaling pathway.Keywords: coenzyme Q10; platelet; thromboxane A2; cytosolic phospholipase A2; cardiovascular diseasesDOI:10.7506/spkx1002-6630-20200608-108中图分类号：R151.4 文献标志码：A 文章编号：1002-6630（2021）09-0130-07收稿日期：2020-06-08基金项目：大理大学2020年度高层次人才科研启动基金项目（KY2096107240）；大理大学2018年度博士科研启动基金项目（KYBS2018006）第一作者简介：牙甫礼（1989—）（ORCID: 0000-0002-7810-4403），男，讲师，博士，研究方向为营养与慢性病防治。

p38丝裂原活化蛋白激酶在大鼠肾小管上皮细胞转分化中的作用及大黄素的干预研究

p38丝裂原活化蛋白激酶在大鼠肾小管上皮细胞转分化中的作用及大黄素的干预研究


［ 献标识码］ Ａ 文
［ 章 编 号 ］ １０ 文 ０８—８ ４ （０ ９ １ —１ ９ —０ ８ ９２ ０ ）０ ０ ５ ３
Ｒｏｅ ｏ ３ ｉｏ ｅ ・ｃｉ ａ ｅ ｐｒ ｔ ｉ ｋｉ ｓ ｉ ｔ ｕｌｒ ｅ ｔ ｌａ， ｙ ｆｂｒ ｂｌｓ ｒ ｎ ｄ ｆｅ ｅ ｉｔｏ ｌ ｆ ｐ ８ ｍ ｔｇ ｎ． ｔｖ ｔｄ ｏ ｅｎ ｎａ ｅ Ｏｌ ｕｂ ａ ｐｉｈｅｉ ｌｍ ｏ ａ － ｉ ｏ ａ ｔｔａ ｓ ｉｆ ｒ ｎｔａ ｉ ｎ ｉ ａ ｓａ ｈｅ ｉ ｅ ｖ ｎｔｏｎ ｏｆＥｍ ｏ ｎ ｎ ｒ ｔ ｎｄ ｔ ｍｔｌ ｅ ｉ ｒ ｄｉ
大黄素对 Ｉ Ｌ一１ 诱 导 的 细胞 形 态 改 变 及 ａ ＭＡ、３ ＭＡＰ 及 Ｐ ３ ＭＡＰ 的表 达 也 有 明显 抑 制 作 用 ， 抑 制 作 用 ８ —Ｓ ｐ８ Ｋ —ｐ ８ Ｋ 其 与 Ｓ ０ ５ ０的 阻 断 作 用 相 比 无 显 著 性 差 异 。姑 论 Ｂ２ ３ ８ ｐ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ参 与介 导 Ｉ Ｌ一１ 诱 导 大 鼠 肾 小 管上 皮 细 胞 一肌 成 纤 ８
达 情 况 。 结 果 Ｉ Ｌ一１ Ｂ可 诱 导 部 分 Ｎ Ｋ５ Ｅ 由 卵 圆 形 转 变 为 梭 形 ， 时 Ｃ 表 达 减 弱 ， ［ ２ Ｒ 同 Ｋ ｄ— Ｓ Ａ ｐ ８ Ｐ 及 Ｐ ３ ＭＡ Ｋ 的表 达 增 强 。 Ｓ ０ ５０阻 断 ｐ８ Ｍ 、３ ＭＡ Ｋ —ｐ ８ Ｐ Ｂ２３８ ３ ＭＡＰ 通 路 后 可 显 著 抑 Ｋ 制Ｉ Ｌ一１ 诱 导 的 细 胞 形 态改 变 ， ８ 同时 上 调 Ｃ 表 达 ， Ｋ 下调 ａ ＭＡ 及 Ｐ—ｐ ８ Ｐ 的 表 达 。 —Ｓ ３ ＭＡ Ｋ
Ｉ 一１ ＋ＥＭＤ ｒ ｕ ．Ａｆｅ ｈ ｅｌ ｈ ｄ ｂ ｅ ｕ ｔ ｒ ｄ ｆ ｒ４ ｏ ｒ ，ｔ ｅｍｏ ｐ ｏｏ ｙｏ ｅｌ ｗａ ｂ ｅ ｖ ｄ ｕ ｄ ｒｔ ｅｉ ｖ ｒ — Ｌ Ｂ ｇｏ ｐ ｔｒｔ ｅｃ ｌ ａ ｅ ｎ ｃ ｌ ｅ ｏ ８ ｈ ｕ ｓ ｈ ｒ ｈ ｌｇ ｆ ｌ ｓ ｓ ｒ ｅ ｎ ｅ ｈ ｎ ｅｔ ｓ ｕ ｃ ｓ ｏ