丝裂原活化蛋白激酶

CJCM 中医临床研究 2020年第12卷 第31期-7-2019,35(1):89-94.[28]邱颖谦,陈永林.微小RNA(microRNA)在肝细胞肝癌发生发展中的作用研究进展[J].基因组学与应用生物学,2020,39(1):485-490.作者简介：曾柏荣（1962－），通讯作者，主任医师，研究方向为肿瘤中西医防治研究。

徐倩（1994－），女，湖南中医药大学硕士研究生在读，研究方向为肿瘤中西医防治研究。

编辑：田杏茹 编号：EA-3200729339（修回： 2020-11-05）p38丝裂原活化蛋白激酶信号调控脂多糖所致程序性死亡配体1表达介导免疫麻痹研究A study on regulating immune paralysis of PD -L1 expression caused byLPS by p38 MAPK signaling王 方（南阳医学高等专科学校基础医学部，河南 南阳，473003）中图分类号：R967 文献标识码：A 文章编号：1674-7860（2020）31-0007-03 【摘 要】目的：探讨脂多糖（Lipopolysaccharide ，LPS ）调控树突状细胞（Dendritic Cell ，DCs ）免疫共抑制分子程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1）表达介导免疫麻痹的机制。

方法：以LPS 刺激小鼠DCs 建立脓毒血症免疫麻痹体系，采用流式细胞术和BrdU 细胞增殖实验分别检测LPS 所致树突状细胞PD-L1表达和抗原特异性T 细胞增殖反应。

结果：LPS 显著上调DCs 免疫共抑制分子PD-L1表达，并抑制DCs 介导的T 淋巴细胞增殖反应（P ＜0.000 1）。

p38 丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase ，MAPK ）抑制剂——SB203580能显著降低LPS 所致PD-L1的高水平表达。

简述酪氨酸蛋白激酶的作用和有关信
号通路
酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK）是一类催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞的生长、分化、增殖和凋亡等过程中起着重要的调节作用。

酪氨酸蛋白激酶的主要作用是通过将蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，从而改变蛋白质的结构和活性，影响其功能。

这种磷酸化修饰可以引发一系列的细胞内信号转导事件，进而调节细胞的行为。

与酪氨酸蛋白激酶相关的信号通路包括：
1. MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路：这是一条重要的细胞增殖和分化信号通路，涉及到多种酪氨酸蛋白激酶的激活，如 ERK、JNK 和 p38。

2. PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）通路：这条通路参与细胞的存活、增殖和代谢等过程，与 AKT 等酪氨酸蛋白激酶的激活有关。

3. STAT（信号转导和转录激活因子）通路：这是一条涉及细胞因子和生长因子信号转导的通路，通过酪氨酸蛋白激酶的激活，引发 STAT 家族蛋白的磷酸化和转录激活。

4. RTK（受体酪氨酸激酶）通路：这类通路通过细胞膜上的受体酪氨酸激酶与外部信号分子结合，引发细胞内的信号转导，调节细胞的生长、增殖和分化。

综上所述，酪氨酸蛋白激酶通过对蛋白质的酪氨酸残基进行磷酸化修饰，参与了众多细胞信号通路的调节，对细胞的生长、分化、代谢和免疫等过程具有重要的影响。

ERK信号通路摘要：胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) ,它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。

关键词：ERK；USP22；肿瘤；蛋白表达丝裂原活化蛋白激酶(mitogen2activated p rotein kinase,MAPK)级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族,是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。

目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白激酶( extra cellular signal-regulated p rotein kinase, ERK)途径, C2Jun基末端激( c-Jun N2terminal kinase, JNK) /应激活化蛋白( stress-activated p rotein kinase, SAPK)途径, ERK5 /大丝裂素活化蛋白激酶1 ( big MAP MAP kinase, BMK1 ) 途径和p38MAPK(p38 mitogen activated p rotein kinases, p38MAPK)传导途径【1】。

胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等【2】。

1ERK信号通路的组成及转导Ras/Raf /MEK/ERK 是ERK 通路的主要途径。

Ras是一条多肽链组成的单体蛋白,其分子质量为21 kD (1 D = 1 u) ,具有内源性GTP酶活性，可催化GTP分解为GDP。

Raf是分子质量为40～75kD的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,为一种MAP3K,有A2Raf,B2Raf和Raf21 3种同工酶。

MEK(MAP kinase kinase ) 属于MAP2K家族成员, 有MEK1和MEK2两种亚型,分子质量分别为44 kD和45 kD,能够磷酸化酪氨酸/苏氨酸( Tyr/Thr)残基,其作用是磷酸化并激活下游底物ERK1 /2。

ERK5信号通路研究现状World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2014, 4, 41-46Published Online October 2014 in Hans. /doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /journal/wjcr/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /10.12677/wjcr.2014.44008Review of the ERK5 SignalingPathway ResearchSong Luo*, Shengfa Su, Weiwei Ouyang#, Bing Lu#Teaching and Research Section of Oncology, Guiyang Medical University, GuiyangEmail: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.htmlReceived: Sep. 25th, 2014; revised: Oct. 16th, 2014; accepted: Oct. 20th, 2014Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /licenses/by/4.0/AbstractExtracellular signal regulated kinase 5 (ERK5) is an important part of mitogen activated protein kinase (MAPK) system, and also is a new signal transduction pathway of MAPK signaling system, which has attracted much attention in recent years. ERK5 can be activated by many stimulating factors and plays an important role in cell survival, proliferation and differentiation. Furthermore, ERK5 is closely related to vascular development and proliferation, and other critical functions. This paper focuses on the origin, structure, property, physiological features of ERK5, and the relation-ship between ERK5 and tumor and non-oncologic diseases, and reviews the research direction in the future.KeywordsERK5, Signaling Pathways, MAPKERK5信号通路研究现状罗松*，苏胜发，欧阳伟炜#，卢冰#贵阳医学院肿瘤学教研室，贵阳Email: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html收稿⽇期：2014年9⽉25⽇；修回⽇期：2014年10⽉16⽇；录⽤⽇期：2014年10⽉20⽇*第⼀作者。

凋亡的相关蛋白指标1. Bcl-2家族蛋白Bcl-2家族蛋白是凋亡调控的关键分子，包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）和促凋亡蛋白（如Bax、Bad）。

这些蛋白质通过调控线粒体膜的通透性，控制细胞凋亡的启动。

高表达的抗凋亡蛋白可以抑制线粒体膜电位的改变，阻止细胞凋亡的发生；而促凋亡蛋白则促进线粒体膜的破坏，引发细胞凋亡。

2. Caspase蛋白Caspase是一类半胱氨酸蛋白酶，它们在细胞凋亡过程中起到关键的调控作用。

Caspase蛋白可以被激活后，参与细胞内多个凋亡信号通路的执行。

它们可以分为启动子Caspase和效应子Caspase 两类。

启动子Caspase在凋亡信号通路的上游被激活，然后激活效应子Caspase，最终导致细胞凋亡的执行。

3. p53蛋白p53是一种重要的抑癌蛋白，也参与了细胞凋亡的调控。

在细胞受到DNA损伤等应激信号后，p53蛋白会被激活，并促使细胞进入凋亡。

p53蛋白可以通过多种途径，如上调Bax蛋白的表达、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达等，来促进细胞凋亡的发生。

4. Fas蛋白Fas蛋白是细胞表面的一种受体蛋白，也是细胞凋亡信号通路中的一个重要分子。

当Fas受体与其配体结合时，会激活Caspase蛋白的级联反应，最终导致细胞凋亡。

Fas蛋白的异常表达与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤的恶性转移、自身免疫性疾病等。

5. c-Jun N端激酶（JNK）蛋白JNK是一种丝裂原活化蛋白激酶，参与了细胞凋亡的调控。

JNK蛋白可以被多种刺激因子激活，如细胞应激、DNA损伤等。

激活的JNK蛋白可以通过磷酸化下游靶蛋白，如Bcl-2蛋白家族成员，来促进细胞凋亡的发生。

以上所提到的凋亡相关蛋白指标只是凋亡调控网络中的一部分，还有许多其他蛋白质也参与了细胞凋亡的调控。

了解这些蛋白质的功能和相互作用对于深入研究细胞凋亡的机制以及相关疾病的治疗具有重要意义。

随着科学技术的不断进步，对凋亡相关蛋白指标的研究也将进一步深入，为未来的治疗手段提供更多可能性。

ERK细胞具有极其复杂的生命活动，这些生命活动都必须受到严格的调控，作为一个开放系统，它不单单要与外界环境进行信息交流，还要在细胞间进行信息传递。

于是在长期的进化发展和自然选择的过程中逐步建立起一个复杂的信号转导网络，它是由不同的信号传递通路通过相互联系和作用而形成的，即不同的信号转导通路间存在着“cross-talking”。

在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号传递途径起着极为重要的作用，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。

胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是MAPK家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，其基本的信号传递步骤已明了，遵循MAPKs的三级酶促级联反应，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAP-KK）→MAPK。

在ERKs的传递途径中Ras作为上游激活蛋白，Raf作为MAPKKK，MAPK/ERK激酶（MEK）作为MAPKK，ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途径。

但对于该途径的上游蛋白及各激酶的激活机制，以及该途径与多种疾病的关系仍需进一步研究阐明。

1 ERK家族成员ERK是80年代末期发现的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，是传递丝裂原信号的信号转导蛋白。

它正常定位于胞浆，当激活后转位至胞核，调节转录因子活性，产生细胞效应。

经人工克隆和序列测定分析，已知ERK家族有5个亚族，包括ERK1~ERK5。

ERK1和ERK2途径是ERK家族中研究最彻底的，它们表达广泛，涉及调节在不同细胞内包括减数分裂、有丝分裂、有丝分裂后期的功能等一系列生理过程。

多种刺激因子如生长因子、细胞因子、病毒、G蛋白偶联受体的配体以及癌基因等都可激活这两条途径。

目前研究认为，ERK1 和ERK2 的上游激活路径高度相似，而且他们目前已知的下游靶点也非常一致。

［文章编号］　１６７１－５８７Ⅹ（２０１２）０６－１１２９－０６［收稿日期］　２０１２－０５－０２［基金项目］　河北省自然科学基金资助课题（Ｈ２０１２４０１０３０）［作者简介］　甄永占（１９７０－），女，河北省唐山市人，副教授，医学博士，主要从事肿瘤分子药理学研究。

［通信作者］　甄永占（Ｔｅｌ：０３１５－３７２５７５４，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｏｎｇｚｈａｎｚｈｅｎ＠１２６．ｃｏｍ）丝裂原活化蛋白激酶在力达霉素抑制鼠骨髓瘤细胞增殖和诱导凋亡中的作用甄永占１，章广玲１，赵毓芳１，闫　丰２，刘学军２，吕翠平１，徐爱军１（１．河北联合大学基础医学院组织学与胚胎学教研室，河北唐山０６３０００；２．河北联合大学附属医院肿瘤科，河北唐山０６３０００）［摘　要］　目的：研究力达霉素（ＬＤＭ）对鼠骨髓瘤细胞丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫｓ）信号传导通路的影响及ＭＡＰＫｓ在ＬＤＭ抑制鼠骨髓瘤细胞增殖和诱导凋亡中的作用，为ＬＤＭ治疗人多发性骨髓瘤的研究提供依据。

方法：选取处于对数生长期鼠骨髓瘤细胞株ＳＰ２／０，随机分为空白对照组、４种不同浓度ＬＤＭ组，采用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ方法检测各组细胞４８ｈ后ＭＡＰＫ家族的三个主要成员ｃ－Ｊｕｎ氨基末端激酶（ＪＮＫ）、细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）和ｐ３８ＭＡＰＫ的表达水平。

选取处于对数生长期ＳＰ２／０，随机分为对照组、ＬＤＭ组、ＳＰ６００１２５组（ＪＮＫ抑制剂）、ＳＢ２０３５８０组（ｐ３８抑制剂）、Ｕ０１２６组（ＥＲＫ抑制剂）、ＬＤＭ＋ＳＰ６００１２５组、ＬＤＭ＋ＳＢ２０３５８０组和ＬＤＭ＋Ｕ０１２６组，采用ＭＴＳ法和流式细胞术分别检测各组细胞增殖和凋亡情况。

结果：细胞培养４８ｈ后，不同浓度ＬＤＭ组ＪＮＫ、ＥＲＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ的表达水平高于空白对照组（Ｐ＜０．０５）；各抑制剂组细胞增殖率和细胞凋亡率与空白对照组比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），即对细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用均不明显；但ＬＤＭ＋ＳＰ６００１２５组、ＬＤＭ＋ＳＢ２０３５８０组ＬＤＭ对细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用均降低（Ｐ＜０．０５），而ＬＤＭ＋Ｕ０１２６组ＬＤＭ对细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用则增强（Ｐ＜０．０５）。

信号通路关键蛋白质分子信号通路关键蛋白质分子是细胞内重要的调控因子，它们在细胞内传递和调节信号，参与各种生物过程的调控。

本文将从细胞信号传导的角度，介绍几个常见的信号通路关键蛋白质分子。

一、蛋白激酶蛋白激酶是一类能够磷酸化其他蛋白质的酶，它们在信号通路中起到关键的调控作用。

例如，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是一组重要的信号传导蛋白激酶，它们介导细胞对外界刺激的反应。

在MAPK通路中，MAPK激酶激活后，会磷酸化下游的转录因子，从而诱导特定基因的转录和翻译。

这些基因编码的蛋白质参与细胞增殖、分化和凋亡等过程。

二、G蛋白G蛋白是一类与细胞膜上受体相互作用的蛋白质，它们在信号通路中起到信号传递的关键作用。

G蛋白可分为Gq、Gi和Gs三个亚型，它们在细胞内激活不同的信号通路。

例如，Gq蛋白通过活化磷脂酶C，产生次级信号分子二酰甘油和肌醇三磷酸，进而参与细胞内钙离子的释放和蛋白激酶C的激活。

Gi蛋白则通过抑制腺苷酸环化酶的活性，降低细胞内环磷酸腺苷水平。

Gs蛋白则通过活化腺苷酸环化酶，提高细胞内环磷酸腺苷水平。

这些信号通路的激活与细胞的代谢、分化和凋亡等过程密切相关。

三、转录因子转录因子是一类能够结合DNA并调控基因转录的蛋白质，它们在信号通路中起到转录调控的关键作用。

例如，核因子κB（NF-κB）是一种重要的转录因子，它在细胞内参与炎症反应和免疫应答等过程。

在非激活状态下，NF-κB与其抑制因子IκB结合形成复合物，位于细胞质中。

当外界刺激（如炎症因子、病原体感染）作用于细胞时，IκB被磷酸化并降解，使NF-κB释放并进入细胞核，结合特定的DNA序列，激活下游基因的转录。

四、磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶（PI3K）是一种重要的信号通路关键蛋白质分子，它在细胞内参与多种生物过程的调控。

PI3K可以将细胞膜上的磷脂酰肌醇转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），从而激活下游信号通路。

例如，PI3K/Akt信号通路可以促进细胞存活和增殖，抑制细胞凋亡。

1JNK信号转导通路丝裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）是细胞外界信号从细胞表面转导到细胞核内部的重要传递者。

在真核细胞中已确定出4条MAPK信号转导通路：①细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）通路；②cjun氨基末端激酶（cjunNterminalkinase，JNK）通路；③p38通路；④ERK5通路。

从细胞外刺激作用于细胞至细胞出现相应的生物学效应，其间通过了MAPK信号转导通路多级蛋白激酶的级联反应。

这其中包括3个关键的激酶：MAPKKK、MAPKK、MAPK，MAPKKK及MAPKK分别对MAPKK 和MAPK的丝氨酸/苏氨酸双位点磷酸化而将其激活，而且MAPKKK激活MAPKK是MAPKK活化MAPK的条件。

JNK信号通路是MAPK中重要的通路之一，它位于胞质，包含双磷酸化功能区(由三种氨基酸Thr、pro和Tyr组成)与cjunN端的活化区结合并使其第63、73位丝氨酸残基磷酸化，JNK 的活化是通过其氨基末端残基磷酸化实现的，一旦被激活，胞浆中的JNK移位到细胞核中。

在脊椎动物，JNK由JNK1、JNK2、JNK3组成，分别由JNK1、JNK2、JNK3基因编码，其中JNK1和JNK2在各种组织细胞中广泛表达，而JNK3选择性在脑细胞中表达〔4〕。

活化的JNK可以和活化转录因子（ATF2）及cjun的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化。

转录因子ATF2、cjun属于亮氨酸拉链家族成员，它们可以同二聚体或异二聚体复合物的形式和许多基因启动子上的激活蛋白（activatorprotein1，AP1）和AP1样位点结合，提高AP1的转录活性，促进基因的表达和蛋白质的合成。

2JNK信号通路与细胞凋亡2.1细胞凋亡中JNK信号通路作用的发现Greenberg研究小组对MAPK信号转导途径在细胞凋亡中的作用进行了开创性研究，提出丝裂原活化的蛋白激酶的激酶MEKK1（MAPK/ERKkinase,MEKK1）主要通过JNK通路而诱发细胞凋亡。

丝裂原活化蛋白激酶在急性肝损伤发病机制中的作用
张立民;宋文;赵自刚;牛春雨
【期刊名称】《中国老年学杂志》
【年(卷),期】2015(035)023
【摘要】肝脏是体内最大的消化器官,在机体代谢和内环境稳态维持过程中起着重要作用。

但由于肝脏是一个高度血管化的器官,因此也是创伤失血性休克及内毒素性休克后最易受损器官之一,急性肝损伤也成为重症监护室病死率较高的一种危重病。

研究表明,丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路参与多种病理及生理过程的调节。

【总页数】3页(P6943-6945)
【作者】张立民;宋文;赵自刚;牛春雨
【作者单位】河北北方学院微循环研究所,河北张家口 075000;河北北方学院微循环研究所,河北张家口 075000;河北北方学院微循环研究所,河北张家口 075000;河北北方学院微循环研究所,河北张家口 075000
【正文语种】中文
【中图分类】R363.2
【相关文献】
1.肠-肝轴及其在肝损伤发病机制中的作用 [J], 张凌云
2.腹部火器伤肠管穿透后NF-κB在肝损伤发病机制中的作用 [J], 李泽信;王霄;薛会朝;刘江伟;张永久;冯德元
3.TNF-α在大鼠脓毒症肝损伤发病机制中的作用及丹参的干预影响 [J], 秦长春;吴新民
4.大鼠重症急性胰腺炎发病机制中p38丝裂原活化蛋白激酶的作用 [J], 施新岗;李兆申;贾一韬;许永春;满晓华;龚燕芳;屠振兴;许国铭
5.Kupffer细胞在内毒素诱导肝损伤发病机制中的作用 [J], 胡玉川;徐峰;徐发良;龚建平
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MAPK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路介导信号从细胞表面向细胞核内转导，通过三级激酶级联的形式传导细胞外信号，调控着细胞的生长、分化、炎症、凋亡、癌化、肿瘤细胞的侵袭和转移等多种生理活动过程。

MAPK通路参与了许多疾病的发展，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩性侧索硬化（ALS），在癌症、免疫及神经退行性疾病的治疗中发挥了重大作用。

MAPK通路转导过程MAPK家族在哺乳动物细胞中3个经典转导通路：MAPK（ERK）、C-Jun N末端kinse/应激激活蛋白激酶（JNK/SAPK）和p38激酶。

每个与MAPK相关的级联反应由不少于三种酶串联激活：MAPK激酶激酶（MAPKK）、MAPK 激酶（MAPKK）和MAPK激酶（MAPK）。

MAPK通路被多种细胞外和细胞内刺激激活，包括肽生长因子、细胞因子、激素和各种细胞应激源。

在ERK信号通路中，ERK1/2被MEK1/2激活，而MEK1/2被Raf激活。

Raf被Ras-GTPase激活，其激活是由表皮生长因子受体等RTKs诱导的。

JNK和p38 MAPK信号通路被不同类型的细胞应激激活。

JNK路径由JNK(一种MAP2K（如MKK4（SEK1）或MKK7））和MAP3K（如ASK1、TAK1、MEKK1或MLK3）组成。

在p38通路中，p38被MKK3或MKK6激活，这些MAP2K被JNK通路中功能相同的MAP3K激活。

MAPK信号通路图Selumetinib (AZD6244) 606143-52-6 MEK1 14 nM *RafAZ 628 878739-06-1 无细胞BRAF,BRAFV600E105 nM *p38 MAPK*JNK。