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红毛新碱固体分散体的制备及大鼠在体肠吸收研究

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西北药学杂志2016

年11

月第31

卷第6

期605

•药剂•

红毛新碱固体分散体的制备及大鼠在体肠吸收研究

邵晓玮，杨晓莹，师亚玲，王嗣岑，卢闻

*(

西安交通大学药学院，西安710061)

摘要：目的采用固体分散体技术改善红毛新碱的溶解度，增加其胃肠道吸收。方法以聚乙稀吡略烷酮为载体，正交实验设计

优化红毛新碱固体分散体制备工艺；大鼠在体单向肠灌流法考察肠道吸收情况。结果红毛新碱固体分散体的制备工艺为：红

毛新碱和载体质量比为1:12;

溶剂用量比为4:3;

溶剂蒸发温度为65 °C;

冷冻时间为4 h

;制备工艺优化的固体分散体平衡溶解

度为690.2±9.8

仲.mL

、比红毛新碱提高了 33

倍，1 h

累积溶出百分率达94 %,

比红毛新碱提高近5

倍；且固体分散体显著

提高了相同质量浓度红毛新碱的在体肠吸收速率常数和表观吸收系数（P<

〇. 05

)。结论固体分散体技术提高了红毛新碱的

溶解度和溶出速率，增加了其肠道吸收。

关键词：红毛新碱；固体分散体；溶出度；在体单向肠灌流法

doi

：10. 3969/j. issn. 1004-2407. 2016. 06. 016

中图分类号：R94

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)06-0605-04

Preparation of caulophine solid dispersion and study on the intestinal absorption in rats

SHAO Xiaowei, YANG Xiaoying, SHI Yaling,WANG Sicen, LU Wen* (School of Pharmacy, Xi^an Jiaotong University, Xi^an

710061,China)

Abstract

： To improve the solubility and intestinal absorption of caulophine by solid dispertion technique. Caulo­

phine solid dispersion was prepared with PVP K30 as carriers. Orthogonal design was applied to optimize the solid dispersion prep­

aration procedure. Intestinal absorption of caulophine and its solid dispersion were evaluated by an in situ single-pass intestinal

perfusion in rats. The optimized preparation procedure of caulophine solid dispersion was confirmed, that is,the mass ratio

of caulophine and PVP K30 1:12, the ratio of solvent volume and sample 4:3, the evaporating temperature 65 °C , and the cooling

time 4 h. The equilibrium solubility of solid dispersion prepared by optimized technology was 690. 2 + 9. 8 jug • mL 1，33 times

higher than that of caulophine. The percentage of accumulative dissolution of caulophine solid dispersion was 94% in 1 h, 5 times

higher than that of caulophine. The absorption rate constant and apparent absorption coefficients of the solid dispersion were much

higher than those of caulophine with the same concentration in single-pass intestinal perfusion (P

〇. 05). The tech­

nique of solid dispersion significantly improved the solubility and dissolution rate of caulophine, and its intestinal absorption in

Key words

：caulophine

； solid dispersion

； dissolution

； single pass intestinal perfusion

陕西七药是我国丰富草药资源的一部分，红毛七

(CawZo/i/iyZZMTO Maxim)[1]作为陕西七药

的一种，主要含有生物碱和三萜皂苷等多种成分[2]。

红毛七来源于小檗科牡丹草属植物类叶牡丹的根茎

及根。民间用于治疗风湿、类风湿等多种疾病，具有

很高的开发价值[3]。红毛新碱是利用细胞膜色谱技

术从红毛七中分离得到的一类新的生物碱类化合

物[4]。药理研究表明，红毛新碱具有抗心肌缺血的活

性，但其具有溶解度低、肠道吸收差和生物利用度低

等缺点[5]。因此，改善红毛新碱溶解度、增加体内吸

收是进一步明确红毛新碱药理作用的关键步骤。

本文以PVP K30为载体、以平衡溶解度为指标，

通过正交实验设计，优化了红毛新碱固体分散体的制

备工艺，考察了红毛新碱及其固体分散体的体外溶出

基金项目：“

十二五”

国家“

重大新药创制”

专项（编号:

2012ZX09103201-054)

作者简介：邵晓玮，女，硕士研究生

通信作者：卢闻，女，副教授，硕士生导师度和大鼠在体肠吸收情况。

1仪器与材料

1.1

仪器2010 AHT型高

效液相色谱仪（日本岛

津公司）

；RC-8D溶出度测试仪（天津市国铭医药设

备有限公司）

；BT1-100恒流栗（上海琪特分析仪器有

限公司）。

1.2

试药红毛新碱(实验室

自制，HPLC检测质量

分数>98%);PVP K30(博爱新开源制药有限公司）；

甲醇（天津市科密欧化学试剂有限公司）；其他试剂均

为分析纯。

1.3动物健康SD大鼠，雄性，体质量200±20 g,

由西安交通大学实验动物中心提供，SCXK(陕)2012-

003

。

2方法与结果

2.1固体分散体制备采用溶剂法制备红毛新碱固

体分散体，按照红毛新碱和PVP K30质量比1:3，1:

6，1: 9，1:12和1:15分别称取样品，加人适量无水乙

醇溶解，置于水浴中加热，搅拌至溶剂挥发完全，迅速

移至一 18 °C冰箱中冷冻，定时取出，减压干燥，粉碎，

http

：

//XBYZ. cbpt. cnki. net606

西北药学杂志2016

年11

月第31

卷第6

期

得固体分散体。另按照比例称定红毛新碱和PVP

K30,混匀，过筛，得红毛新碱和载体的物理混合物，

备用，

为确定制备工艺参数，采用正交实验设计L#(34)

对无水乙醇用量比(无水乙醇体积：药物与载体总质

量和）、溶剂蒸发温度和冷冻时间3个因素进行考察，

因素水平见表1。

表1正交实验因素与水平

Tab. 1 Factors and levels of the orthogonal test

水平A

，

无水乙醇

用量比B

，

溶剂蒸发温度

/°CC,

冷冻时间

/h

12/3552

2

1/1654,

3

4/3756

以平衡溶解度为指标，考察PVP K30不同用量

对红毛新碱溶解度的改善情况。随载体比例增加，红

毛新碱溶解度逐渐增大，测得平衡溶解度分别为：

300. 0,345. 6,425. 4,511. 8 和 513. 4 pg • mL—1

。当

载体比例为1:15,红毛新碱溶解度增加程度明显减

小，已接近PVPK30增溶容量。综合考虑增溶效果

和载体用量，后续研究选择红毛新碱和PVP K30质

量比为1:12制备固体分散体。

同样以乎衡溶解度为评价指标，采用正交实验设计

优化了溶剂法制备固体分散体的工艺参数，结果见表2。

表2正交实验结果

Tab. 2 Results of the orthogonal test = 3)

实验号ABC红毛新碱37 °C

平衡溶解度

/pg • mL—1

1111

374, 9

2122484. 0

3133557. 2

4212496. 8

5223553. 4

6231511. 7

7313461. 7

8321689. 8

9332602. 6

K,14.16. 11 333. 31 576.4

Kz1561. 91 727. 31 583. 4

k31754. 11 671. 51 572. 2

h472. 0444. 4525. 5

h520. 6575, 8527, 8

h584. 7557. 2524. 1

极差112. 7131. 33. 7正交实验直观分析表明，考察因素对衡溶解度

的影响顺序为B> A>C，最佳制备工艺为A3 B2 C2，

即无水乙醇用量比为4/3,溶剂蒸发温度为65 °C，冷

冻时间为4 h。以优化工艺制得红毛新碱-PVP K30

固体分散体的平衡溶解度为690. 2±9. 8 pg • mL 1，

比红毛新碱溶解度提高了近33倍。

2. 2 体外溶出度测定

2.2.1 色谱条件色谱柱：Diamonsil C18 (150 mm

XI 6 mm，5 pm);流动相：甲醇-5 mL • L 1甲酸溶

液（35 : 65);流速：1. 0 mL • min 1 ;检测波长：267

nm;柱温:25 °C。

2.

2.2

标准曲线绘制取红毛新碱约10 mg，精密

称定，置于25 mL量瓶中，加适量甲醇超声溶解并稀

释至刻度，得到质量浓度为400. 0 ；^g • mL1的储备

液。精密量取储备液适量，用流动相配制成质量浓度

为 100. 0,50. 0，10. 0，1. 0 和 0. 5 • mL 1 的系列对

照品溶液，进行HPLC测定。以红毛新碱质量浓度

(X)对峰面积(Y)进行线性回归，得标准曲线方程:Y

= 128 833 X —2 124. 2，r = 0. 999 9;日内、日间精密

度均小于1. 2%，准确度为98. 8%〜99. 2%。

2.2.3溶出度测定采用《中国药典》2010年版w

及文献[7]溶出度测定法，以蒸馏水200 mL作为溶出

介质，温度为37±0. 5 °C，转速为100 r • min 1D将

红毛新碱、红毛新碱与PVP K30的物理混合物和红

毛新碱固体分散体粉末(相当于15 mg红毛新碱）均

勻洒在液面上，分别于1，5,10,15,20,25,30,40,50

和60 min取样0. 5 mL，同时补充同温度的新鲜溶出

介质0. 5 mL,样品经0. 45 pm微孔滤膜过滤，续滤

液10 进行HPLC测定，以累积溶出百分率对时

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黄芩苷固体脂质纳米粒的制备及大鼠在体肠吸收研究

黄芩苷固体脂质纳米粒的制备及大鼠在体肠吸收研究

第２４卷第１期　２０１１年１月　烟台大学学报（自然科学与工程版）　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｙａｎｔａｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）　Ｖ０ｌ＿２４　Ｎｏ．１　Ｊａｎ．２０１１　

文章编号：１００４—８８２０（２０１１）０１－－００５４－０５　

黄芩苷固体脂质纳米粒的制备　

及大鼠在体肠吸收研究　

李金明　，林东海　，李延团　

（１．中国海洋大学医药学院，山东青岛，２６６００３；２．烟台大学药学院，山东烟台，２６４００５）　

摘要：选用硬脂酸、单硬脂酸甘油酯混合脂质作为栽体，以卵磷脂作为乳化剂制备黄芩苷　

固体脂质纳米粒（ＢＣ—ＳＬＮ），开考察共大鼠在体肠吸收特性．采用热匀质法（ｈｏｔ　ｈｏｍｏｇｅｎｉ—　

ｚａｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ＨＨＴ）制备ＢＣ—ＳＬＮ，采用循环灌注技术评价黄芩苷固体脂质纳米粒和　

黄芩苷溶液大鼠在体肠吸收特性．制得的ＢＣ—ＳＬＮ平均粒径为（１５０．８±４７．２）ｎｍ，ｚｅｔａ电　

位为（一３９．８５±０．８６）ｍＶ，载药量为（４．８６±０．３７）％，包封率为（８８．５２±０．３２）％，大鼠　

在体肠吸收实验表明，ＢＣ—ＳＬＮ与黄芩苷溶液相比，吸收速率常数　和每小时吸收百分　

率Ｐ均呈增加趋势，有显著性差异（Ｐ＜０．０５），黄芩苷固体脂质纳米粒能够促进黄芩苷大　

鼠肠吸收．　

关键词：黄芩苷；固体脂质纳米粒；包封率；小肠吸收　

中图分类号：Ｒ９４３　文献标志码：Ａ　

黄芩苷（ｂａｉｃａｌｉｎ）是唇形科植物黄芩根中提　

得的黄酮类有效成分，具有多种药理作用，如降　

压、镇静、保肝、利胆、抗菌、消炎等，已经发现的药　

理作用如抗心律失常、降压等作用被临床所应　

用¨Ｊ，但由于其水溶性和脂溶性均较差等原因导　

致其体内吸收差，生物利用度低．固体脂质纳米粒　

作为药物制剂新技术，可增加被包裹药物的稳定　

性，提高药物的生物利用度　．本文选用硬脂酸、　

缓控释制剂的研发现状及其临床应用

缓控释制剂的研发现状及其临床应用

缓控释制剂的研发现状及其临床应用

摘要】目的 介绍缓控释制剂研发现状及其临床应用概况。方法 以国内外发表的文献为依据，对缓控释制剂研发现状及其临床应用分别进行介绍。结果 近年来缓控释制剂有口服、注射、植入、透皮等各种给药方式，并应用于心血管、肿瘤、呼吸系统、疼痛等疾病的治疗中。结论 缓控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要，但是与理想剂型还有一段距离，还需要进一步发展。

【关键词】缓控释 制剂 临床应用

【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0143-03

缓控释制剂是第三代药物制剂，该制剂可以缓慢地、持久地释放药物，减少用药频率，避免或减少血药“峰谷”现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全性，越来越受到临床重视。近年来缓控释药物制剂的技术发展迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂，并有效的应用于心血管、呼吸系统、肿瘤等疾病的治疗。本文就其近年来的研发现状及其临床应用作一概述。

1 缓控释制剂简介

1.1缓控释制剂定义

缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到持续作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度的过程。控释制剂是指药物能在较长时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。广义上讲，控释制剂是指包括控制释放药物的速度，方向和时间的制剂。狭义的控释制剂则一般是指在预定的时间内以零级或接近零级的速度释放的制剂[1-2]。

1.2缓控释制剂的特点

与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点[3]：(1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。(2)减少血药浓度的波动，减缓“峰谷”现象，保持平稳而有效的血药浓度，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓控释制剂后，可避免频繁用药引起中毒危险，如茶碱。(3)缓慢释放，增强药物的有效性。药物在口服后释放出有效成分的速度缓慢，吸收速度也较恒定，药物作用时间维持较长。(4)增强药物化学稳定性。某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。

难溶性药物：改变溶解度以提高难溶性药物溶出特性的研究进展

难溶性药物：改变溶解度以提高难溶性药物溶出特性的研究进展

研究各种因素，以提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。由于口服给药易于吸收药物，因此口服给药是最优选择的、广泛的给药途径。药物溶出速度慢导致药物吸收不完全。

目前已有微粉化、固体分散体、助溶、共沉淀、使用表面活性剂、超声结晶、减小粒径、微乳、纳米混悬液、低温技术等方法提高水难溶性药物的溶解性。

本综述讨论了提高药物吸收和生物利用度的技术及专利（专利部分未翻译）。

口服给药方便、易吸收，是最常见和优先选择的给药途径。口服固体剂型（如片剂、胶囊）后，在吸收前药物先在胃肠液中溶出。对于难溶性药物，生物利用度受溶出度限制，难溶性药物剂型开发时遇到许多困难。

药物的疗效取决于API的溶解度。溶解度有定性溶解度和定量溶解度。定量溶解度定义为在特定温度下饱和溶液中溶质的浓度。定性溶解度定义为两种物质相互作用生成的均匀的分子分散体系。

药物从固体剂型中吸收通常有两种方式：

•药物在体内溶出生成溶液

•溶解的药物通过胃肠道粘膜转运

生物药剂学分类系统是根据药物的溶解度和渗透性高低进行分类。许多难溶性药物分为Ⅱ类和Ⅳ类。溶出度是口服药物吸收的限速步骤，因此提高药物溶出度以实现疗效最大化。在研究增溶技术之前，应该了解溶出过程。在溶出过程中，API进入溶液，药物溶解度与溶出速度成正比。根据 Noyes-Whitney 方程可知溶解度是确定药物吸收、溶解速率和生物利用度的重要因素。通常改变颗粒大小、溶解度、润湿性、络合形式、多晶型等影响溶出速度的因素提高难溶性药物的溶解性。

药物的水溶性是评估口服难溶性药物生物利用度的关键因素。在不改变分子结构的前提下，通过提高药物的水溶性的技术来改变亲脂性药物（难溶性药物）的溶出曲线。采用减小粒径、固体分散体、改变晶型、脂质制剂、改变pH、与表面活性剂相关的剂型改变溶出曲线。通常使用水溶性赋形剂（如碳水化合物、表面活性剂）、超级崩解剂和聚合物（如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、甘露醇）等提高难溶性药物的溶解性。

固体分散体

固体分散体

固体分散体是指将药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的系统。人们制备固体分散体最初的目的是提高难溶性药物的溶解度和溶出速度，但是随着科学的发展和辅料技术的进步，固体分散体已广泛应用于缓控释制剂的研制中，固体分散技术还可以控制药物在小肠的定向释放。此外，固体分散技术还可以延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，使液体药物固体化等。随着新辅料的不断出现，固体分散技术将应用于药剂学中的更多领域，特别是随着人们对中药成分研究的深入，许多中药有效成分（比如，黄酮类，甙类等）的水溶性极差，影响了吸收和生物利用度，利用固体分散技术可以获得理想的生物利用度。有关固体分散体存在的问题，前景和最近的突破，可以参考文献：J Pharm Sci 1999 Oct;88(10):1058-66

1 以提高难溶性药物溶解度和溶出速度的速释型固体分散体

此类固体分散体的载体主要为水溶性的高分子辅料，有机酸及糖类，主要包括：PEG,PVP,Poloxamer，Carbopol，尿素，枸橼酸，琥珀酸，去氧胆酸，甘露醇，木糖醇，山梨醇，半乳糖及各种磷脂，环糊精的衍生物（如HP－β－CD）等。

提高难溶性药物溶解度的机制：口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制．影响了药物吸收．因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes—whitney溶出速度方程，dc／dt＝D.S(Cs－Ct)/V.δ（dc／dt为药物溶出速度，D为溶出药物扩散系数，S为药物表面积，Cs为溶解度，V为溶出介质体积，δ为扩散层厚度)，溶出速度随表面积的增加而增加。因此。提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。