第十六章固体分散体

诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素 griseofulvin,Gris-PEG)；
礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆 罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦 日本藤泽药业的免疫抑制药他克莫司 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等
阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定 性、释药机制、扩大生产问题。
➢ 聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit （包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠 液中不溶，采用溶剂分散法制备。此类固体分散体中加入 PEG或PVP等可调节释药速率。
➢其他类：脂质材料、二氧化硅等
（三）、肠溶性载体材料
聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前 者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介 质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的 固体分散体。
水溶性强、毒性小，因分子中富含多个羟基，可与 药物以氢键结合形成固体分散体，但熔点高，且不溶 于有机溶剂，一般在较高的温度下采用熔融法制备固 体分散体。适用于剂量小熔点高的药物。适用于皮质 甾醇类药物，如醋酸可的松、泼尼松等高熔点难溶性 药物。
常用的有果糖、蔗糖、半乳糖、甘露醇、木糖醇、
山梨醇等。 糖、醇类与聚乙二醇的复合载体也在研究
制备方法。
（一）缓释原理
缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材 料制成固体分散体。由于载体材料形成 了网状骨架结构，药物的溶出必须通过 载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目 的。
（二）固体分散体的类型
1、药剂学释药性能：
速释型＝难溶性药＋强亲水性载体
– 例如：灰黄霉素＋PEG6000----滴丸（口服2h内几乎完全吸 收）
在此基础上改进得到热熔制粒法、双螺旋挤 压法等。
热熔制粒法：将载体材料和药物熔融混 合后与其他辅料（如微晶纤维素等）混 匀，在熔融状态下制粒，冷凝而得固体 分散体。
双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合 置于双螺旋挤压机内，经加热熔融、混 合、捏制而成固体分散体，无需有机溶 剂，同时可用两种以上载体材料，制得 的固体分散体稳定。
表面活性剂
常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即 pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙 烯（CP）等。能与许多药物形成空隙固溶体； 可用熔融法和溶剂法制备固体分散体；增加 溶出速率效果明显大于PEG 是理想的速效固 体分散体载体。
（一）、水溶性载体材料
糖、醇类
中。
其他
聚乙烯醇（PVA）、聚维酮-聚乙烯共聚 物（PVP-PVA）、羟丙甲纤维素 （HPMC）等
（二）、难溶性载体材料
➢ 纤维素类：乙基纤维素（EC）是一理想的不溶性载体材 料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有 机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释 药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂 可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。
（二）固体分散体的类型
2、制备原理 ❖ 简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，
骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药 物以微晶形式分散在载体材料中。
❖ 固体溶液(solid solution)：药物在载体材料 中以分子状态分散。
❖ 按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体 结构，分为置换型和填充型。
1、熔融分散法 2、溶剂分散法 3、机械分散法
1、熔融液骤冷法 2、溶剂蒸发法 3、机械法无需固化
常用制备方法
1、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热 至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法 关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状 态下，胶态晶核迅速形成。（如滴丸剂）
用于对热稳定的药物和低熔点的载体材料。 如PEG、有机酸、糖醇类等。
固体分散技术的特点：
增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提 高药物的吸收和生物利用度；
控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性； 利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味
和刺激性； 使液体药物固体化等。
缺点
– 载药量小，固体分散体中药物与载体材 料的重量比一般为1：5～1：20，液体 药物通常不超过10%，仅适用于小剂量 药物。
❖ 共沉淀物（coprecipitate）采用适当的溶剂溶 解药物与载体，除去溶剂共沉淀而得。固体药物 与载体(常为PVP等多羟基化合物)以恰当比例而 形成的非结晶性无定形物。
❖ 如磺胺噻唑(ST)与PVP(1：2)共沉淀物中ST分子 进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP 的抑制而形成非结晶性无定形物。
DSC的热谱图的横坐标x轴=温度T， 纵坐标y轴=热量变化率dH/dt，DSC曲线 直接反映出来物质的吸热和放热。
2.热分析法
3.X－射线衍射法（X-ray diffraction)
系当能量在10－50keV（相应波长为25-120pm）范 围的X－射线射入晶体后，迫使原子周围的电子作 周期振动，产生相应新的电磁辐射，发生所谓X射 线现象，由于X－射线的互相干涉和互相叠加，因 而在某个方向得到加强，就出现了衍射现象。粉末 衍射法广泛应用于晶体材料的定性分析，作为一种 “指纹”鉴定法来辨认结晶材料的化学组成。因每 一种物质的结晶都有其特定的结构，其粉末衍射图 也都有其特征，犹如每个人都有特征的指纹那样， 用于鉴别。鉴别固体分散体时，如有晶体存在，则 在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在, 定性地鉴别药物在固体分散体中的分散状态。
固体分散体中药物分散的状态
低共熔混合物 —— 微晶 固体溶液 —— 分子 共沉淀物 —— 无定形
总结
固体分散体的类型因制备方法、载体材料 不同而不同。
聚乙二醇—— 固体溶液或低共熔混合物 有机酸 —— 低共熔混合物 糖醇类、有机酸—— 玻璃溶液 聚维酮 —— 共沉淀物
四、固体分散体的制备方法
固体分散体的制备过程分为两个阶段—— 分散和固化。
➢ 药物制剂的基本理论 ➢ 药物剂型概论 ➢ 药物制剂的新技术与新剂型
新技术
新剂型
第16章 固体分散体的制备技术
一、概述 固态溶液 固体分散体（solid dispersion）系指
药物以分子、胶态、微晶等状态高度分 散在某一固态载体物质中所形成的分散 体系。 将药物制成固体分散体水所溶采性用的制剂技 术称难为易溶溶固性性体、分散技术。水肠不溶溶性性
PEG分散药物的机制：
PEG由两条平行的螺状链组成，经熔融后螺 旋的空间晶格产生缺损，当药物分子量 <1000时，可插于螺旋链的缺损晶格，形成 固态溶液。
（一）、水溶性载体材料
聚维酮类（PVP）：无定型高分子聚合物， 熔点高，对热稳定，但易吸湿。溶于水和多种 有机溶剂，采用溶剂法来制备固体分散体。由 于氢键作用和络合作用，粘度增大而抑制药物 晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量 的非结晶性无定形物。
常用制备方法
2、溶剂-熔融法：若药物不溶于熔融载体，将 药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已 熔融的载体材料中混合均匀，按熔融物冷却。 本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、 E等）。
应注意搅拌均匀，防止药物析出较大结晶。
3、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共 同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药 物与载体材料同时析出，得到药物和载体材 料混合而成的共沉淀物。
1、溶解度及溶出速度
– 例如双炔失碳酯－PVP（1:8）共沉物20min溶出 度比原药大38倍
– 亮菌甲素原药 溶解度32.3±1.85mg/L – 亮菌甲素－PVP共沉物为249.97 ±13.53mg/L – 亮菌甲素－PVP物理混合物为37.9±4.17mg/L
2.热分析法
热分析方法包括差示热分析法DTA、 差示扫描量热法DSC和热重法TG。
纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤 维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为 HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等， 均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠 道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释原理和类型
❖ （一）速释原理 1、增加药物的分散度（形成高能状态)
体 分散体的DTA测试， 测试样品： a. NFP物理混合物； b. NFP固体分散体； c. NFP纯药； d.水溶性材料(WM)； e.肠溶性材料(EM)。
2.热分析法
差示扫描量热法 DSC：是使试样和 参比物在相同环境中程序升温或降温， 测量使两者的温度差保持为零所必须补 偿热量。
PVP形成氢键的能力与分子量有关，分子量越 小越易形成氢键。
（一）、水溶性载体材料
➢ 尿素 本品极易溶解于水，稳定性高，具
有利尿和抑菌作用，主要用于利尿药或 增加排尿量的难溶药物作固体分散体的 载体。如氢氯噻嗪、磺胺噻唑等。 ➢ 有机酸：枸缘酸、虎珀酸、胆酸、去氧 胆酸，多形成低共熔混合物。
（一）、水溶性载体材料
– 药物分散状态的稳定性差，久贮易产生 老化现象。
– 工业化生产困难。
二、载体材料
（一）水溶性载体材料 （二）难溶性载体材料 （三）肠溶性载体材料
（一）、水溶性载体材料
常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、 糖类等。
聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的 熔点（50-63ºC），化学性质稳定。常用的 有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体。
五、 固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速率 热分析法 粉末X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
1、溶解度及溶出速度
根据Nernst-Noyes-Whitney方程可说明其 主要原因：
因难溶性药物Ct极小，往往立即被吸收， 则Cs>>Ct，符合理想的漏槽条件， dC/dt=kSCs。