沙库巴曲缬沙坦钠的结晶溶剂研究
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沙 悖 巴 曲缬沙 坦钠 ,又 LCZ696,化学 为 【3一【(1S,3R)一1一(联 笨一4一基 甲 蜒 )一3一乙 氧 羰 一I—J 基 氨 甲 酰 1丙 酸 根 一(s)一3’一甲 基 . 2’_(J戈酰 基 :2”一(阴氮 哗一5一基 酸 根)联 苯一4’一基 }{j基 }氨 基 )r酸 根]三 钠 盐 二倍 半水 合物 ,商 品 Entresto,是 【{1诺 f#公 司研 发的 一种 具 仃 InL管 紧 张 表 受 体 阻 断 和 叶1性 内肽 酶 抑 制 双重 作用 的抗 心 衰 药 物 .该药 丁 201 5 fF-7月获得 荚 旧 FDA批 准 ,20l7年 7 [={,经 围
顷 、 晶型等 。 制 备 LCZ696的过 程 中十哽 存 两 个问题 :一 是 产 品 为二钠 士 lr卜  ̄1., 固体 易吸潮 ,导敛过 滤 难 ,发 生溶 剂 包裹 ,并 月 影 响 品 :二是 结 晶反随 涉及 酸性 和碱 性 试剂 , 会 导致酯 基 水 解,产 牛 水解 和 关环杂 质 ,}}三响 产 品纯 嚏 。本研 究通过 结 晶溶 剂 的研 究 , 芍察 J’结 品溶 剂对 型 、粒度 等的 影响 ,最 终选择 的溶 剂 结合 本结 品工艺 ,得 到 的产 品杂顷 含蛩低 、无溶 饯包 裹 ,且 晶
LCZ696是 一种撇 县市场 潜 /J的 抗心 衰药 物 。
图 I LCZ696的结构
Fig,1 The structure of LCZ696
LCZ696的 分 f结 构 如 1所示 .足 f}]IIlL管 紧张 素 Il受体 阻 制缬沙 f 1 1l呐啡 肽酶 抑制 制沙 眸 巴 曲【 }以 l:I的摩 尔 比组成 的 钠 盐超 分 』 合物 ,含 仃 !.5个结 品水 l4I。原研 化 合物 专利【 I 报道 了 LCZ696的 合成 : 玎法 一将 制 得的 沙 巴 曲直接 与缬 沙坦 妓站 品形成钠 盐 ,制 备 LCZ696,析 晶溶剂 足丙 酮/乙酸 异 丙醋 ;
[摘 要】本文测定 l 『沙库巴曲缬沙坦钠在不同溶剂中的粗略溶孵度,为结晶溶剂的选择提供参考。研究 ,黠 晶溶剡对产品产率 、晶型、粒度
及质最 的影 响 。根 据试 验结 果 ,最终 选用 了最优 的结 晶溶 剂 ,褥到 的产 品粒 度分 布均 匀 、纯度 高 、晶 型优 。
[关键 词】沙库 巴曲缬 沙坦 钠 :LCZ696:结 晶溶 剂 ;晶型 ;粒 度
2018年 第 7期 第 45卷 总笫 369期
广 东 化 工
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沙 库 巴曲缬沙坦钠 的结 晶溶剂研 究
李松 ,许 文杰 ,翟 宏 斌
(I.i ̄JJIlf蠢、 尜药 业股 份仃 公司 ,7 尔 i ̄.JJil 518102:2.北 京 夫学深 圳研 究 院 ,广尔 深圳 51 8055)
[中 图 分类 号]TQ
【文献 标 识码 】A
[文 章编 号】1007-1865(2018)07—0085—04
Study nil CrystallizatiOn Solvents of Sacbitril/V alsartan
Lj Song .Xu Wenjie .Zhai Hongbin:
(1.Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co.,Ltd.,Shenzhen 5 1 8 1 02; 2.Shenzhcn Graduate School of Peking University,Shenzhen 5 1 8055,China)
A bstract:Solubility ofSacbitril"V alsartan in different solvents was determ ined It)provide a guide for the selection of crystallization solvent The influence of or3 stallization s0l、 elliS Oil the ) ield、polym orph、particle size,and quality were investigated.Based on the results,the best solvent for crystallization w as chosen, anbl ding the pl‘oduct w ith uniform particle size distribution,high purity,and good polym orph
_I先将 制 的沙 库 巴 曲钙 盐与 盐酸 反应 置换 出沙 库 巴 曲,再 进 ‘步制 簖 LCZ696。北 京 博金健 医 药科 技有 限 公 司 、浙 江 天字 麴 、 股 份仃 公 等 16-9】也报 逆 J LCZ696的结 晶方法 ,f}lI部未对
结晶 溶剂进 仃系统 的研 究 。 结 品溶剂 会对 产 品的 子fl}l质 量属 性』 q-直接 的影 响 .包括 杂
食品约 品 监督倚 理 总局批 准 中国 上市 。 已经 公开 的临 床实 验 表 日Jj, !-j依扎 普 利治 疗组 午l{比 ,LCZ696 使 受试 行 因 心力 衰
制 院牢 降 』 21% ,井减 少 J 心力 衰竭 的症 状和 身体 限 制 ,在 低心 力 衰竭 忠 行的死 亡? 和仲 院牢 方面 优 于依 拉普 利【】I。可见,
与 原 研 一 致 。
1实验 部分
1.1仪 器设 备 气 相 色谱 仪,7890A ,Agilent GC一20l0;液相 色iTVt ̄.,l260