ALAT+特发性肺间质纤维化指南解读

·指南与共识·

通信作者:宋宁,Email:songning1972@qq.com2015ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺间质纤维化指南解读宋 宁,段 林(河北医科大学第二医院呼吸内科,河北石家庄050000) 摘 要:近期,美国胸科学会(AmericanThoracicSociety,ATS)/欧洲呼吸学会(EuropeanRespiratorySociety,ERS)/日本呼吸学会(JapaneseRespiratorySociety,JRS)/拉丁美洲胸科协会(LatinAmericanThoracicAssociation,ALAT)推出了最新的特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)治疗指南,是对2011年指南的更新,即综合分析2011年以来关于IPF治疗的一些新的证据,对既往的治疗建议进行了重新评估,并增加了关于新的治疗方法的推荐意见。关键词:特发性肺纤维化;指南中图分类号:R563 文献标识码:A 文章编号:1004-583X(2015)09-1073-08doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2015.09.033 特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种特殊类型原因不明的、发生于成人的、慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎。影像学和(或)组织学类型符合寻常型间质性肺炎(usualinterstitialpneumonia,UIP)。2000年颁布了第一个IPF治疗专家共识。2011年美国胸科学会(AmericanThoracicSociety,ATS)/欧洲呼吸学会(EuropeanRespiratorySociety,ERS)/日本呼吸学会(JapaneseRespiratorySociety,JRS)/拉丁美洲胸科协会(LatinAmericanThoracicAssociation,ALAT)联合颁布了IPF治疗指南,是重要的IPF诊治的里程碑式文件。其回顾了所有可获得的关于IPF诊治的研究证据,明确了IPF的定义,制定了IPF的诊断标准,描述了IPF的自然病程,并给出了基于证据的IPF治疗推荐意见。自2011年以来,关于IPF治疗的新药及新的研究证据不断涌现,近期,ATS/ERS/JRS/ALAT联合颁布了2015版IPF治疗指南,是对2011版指南的更新,对原有治疗措施进行了再评估,并增加了新药治疗的推荐意见。2015版指南的证据质量等级分为高⊕⊕⊕⊕、中⊕⊕⊕、低⊕⊕、非常低⊕4个级别。推荐意见仍分为4级,分别为强推荐、有条件推荐(相当于2011版指南的弱推荐)、有条件不推荐(相当于2011版指南中的弱不推荐)、强不推荐。2011版指南曾经用到名词“弱推荐”,为了表述更为清晰,更便于将指南翻译成其他语言,证据质量和推荐强度分级的共识(GRADE)采用了“有条件”替代了“弱”这个名词。影响推荐强度的因素包括证据的强度、研究结果对患者的重要性、治疗的有效性和不良反应、治疗成本、治疗对健康公平的影响、治疗的可行性、重要利益相关者对治疗的可接受性、治疗的监护和实施等问题。2015版指南对2011版指南颁布以来关于IPF的研究证据进行了荟萃和分析,由指南委员会对12个IPF治疗临床实践中的常见问题提出了推荐意见。1 问题1:IPF患者是否应该接受抗凝药物治疗?1.1 背景 已有研究提示促凝状态可能通过细胞表面受体介导的信号通路促进纤维化,血栓栓塞与肺纤维化之间可能具有某种联系。尚不清楚系统性抗凝治疗是否能阻止促凝状态对肺纤维化的促进作用从而治疗IPF。1.2 证据归总 2011版指南包括1项开放随机试验,该试验对比了口服华法林联合泼尼松与单独应用泼尼松治疗56例IPF患者的疗效,华法林能够降低因IPF急性加重相关的病死率。由于这项试验存在方法学问题,被认为有很高的偏倚风险,因此未纳入分析。2011版指南颁布后,一项随机对照试验(randomizedcontrolledtrials,RCT)纳入了145例IPF患者,口服华法林治疗,治疗目标为将国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR)控制在2.0~3.0,并与安慰剂对照。平均随访28周后华法林组疗效不明显,并具有潜在的不良反应,因此停止·3701·《临床荟萃》 2015年9月5日第30卷第9期 ClinicalFocus,September5,2015,Vol30,No.9试验。华法林显著增加IPF病死率[相对危险度(relativerisk,RR)4.73;95%可信区间(95%CI)1.42~15.77],病死率增加与华法林的出血并发症无明显关联。两组之间用力肺活量(FVC)变化值或FVC下降超过10%所占患者的比例无明显差异。华法林还有增加严重不良事件的趋势(RR1.77;95%CI0.94~3.33)。1.3 推荐意见 除非患者有其他疾病需要,否则不推荐使用华法林进行抗凝治疗(强不推荐,低质量证据)。1.4 合理性和实施方面的考虑 这一推荐意见主要考虑到华法林增加IPF患者的治疗风险,如可能增加其死亡风险。值得注意的是,推荐意见仅适用于口服华法林,治疗目标为INR维持在2~3之间的方案,而不包括应用其他抗凝治疗。如果患者具有其他和(或)已知抗凝治疗适应证时,例如具有静脉血栓栓塞性疾病或心房颤动,应该遵循相关疾病的治疗指南进行抗凝而不仅仅考虑到IPF。1.5 未来的研究机会 制定指南的委员会成员认为新的关于口服华法林在IPF患者的试验可能是无用的,很难有发展前景,也很难获得基金资助。2 问题2:IPF患者是否应该接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Imatinib)治疗?2.1 背景 伊马替尼可通过抑制血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、转化生长因子β(transforminggrowthfactorbeta,TGF-β)信号而有效地抑制肺成纤维细胞肌成纤维细胞分化与增殖,并抑制细胞外基质产生。另一个酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布将在问题5讨论。关于这两个药物的推荐意见均未在2011版指南中提出。2.2 证据归总 一项安慰剂对照RCT入组了119例患者,中位随访时间为96周,评价了伊马替尼对IPF的治疗作用。干预组与对照组之间病死率差异无统计学意义(RR0.81;95%CI0.35~1.92)。研究的主要结果为疾病进展,以FVC下降超过10%患者所占比率或96周死亡表示,伊马替尼不改善疾病的进展[风险比(hazardratio,HR)1.05;95%CI0.56~1.96]。伊马替尼组出现不良事件的发生率高于对照组(RR1.54;95%CI1.25~1.90),大多数不良事件无需停药。严重不良事件的发生率在两组之间差异无统计学意义。2.3 推荐意见 不推荐应用伊马替尼治疗IPF(强不推荐,中等质量证据)。2.4 合理性和实施方面的考虑 伊马替尼价格较为昂贵,目前未观察到其可减缓IPF病情的进展或降低病死率。强不推荐主要是考虑到其较高的不良事件发生率和医疗成本。3 问题3:IPF患者是否应该接受泼尼松(prednisone)+硫唑嘌呤(azathioprine)+N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)联合治疗?3.1 背景 既往认为,免疫抑制是IPF治疗的重要组成部分。两药联合的组合配方包括糖皮质激素和硫唑嘌呤或环磷酰胺可能优于糖皮质激素单药治疗。早期的一些研究提示N-乙酰半胱氨酸治疗IPF可能有效,临床医师和研究者探索了泼尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸三药联合治疗IPF的有效性和安全性。3.2 证据归总 2011版指南包括一项RCT,观察了N-乙酰半胱氨酸或安慰剂对照+泼尼松+硫唑嘌呤的疗效。随访12个月,N-乙酰半胱氨酸组肺活量(vitalcapactity,VC)和一氧化碳弥散量(DLco)下降值低于对照组,而病死率、呼吸困难评分、生活质量两组比较差异无统计学意义。但这项研究存在方法学缺陷,特别是缺乏真正的安慰剂组。最近的一项RCT探讨了三药联合治疗和安慰剂对照的疗效。由于联合药物治疗组较安慰剂组病死率增加(HR9.26;95%CI1.16~74.1),住院率增加(P<0.001),这项多中心研究在早期即停止。FVC变化值、DLco变化值以及生活质量指数在两组之间比较差异无统计学意义。3.3 推荐意见 不推荐泼尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸联合治疗(强不推荐,低质量证据)。3.4 合理性和实施方面的考虑 这个推荐意见的主要依据仅仅为一项因为有害而终止的试验研究。推荐意见着重关注了这一治疗措施的不良反应。指南委员会认为,本建议仅针对该研究中所采用的剂量及针对IPF这一疾病,对其他的间质性肺疾病和其他的剂量不普适应用。对于如何处理长期应用联合治疗有良好的耐受性的IPF患者尚未达成共识,没有研究支持可以停止治疗。在这种情况下,指南委员会建议患者和医生应该讨论联合治疗潜在的危害以及患者的受益和选择。尽管对患者来说,这种选择是一种挑战,对联合治疗有效的患者,也应该谨慎地重新仔细评估IPF的诊断过程,并考虑是否存·4701·《临床荟萃》 2015年9月5日第30卷第9期 ClinicalFocus,September5,2015,Vol30,No.9在其他对联合治疗反应好的疾病。4 问题4:IPF患者是否应该接受选择性内皮素受体拮抗剂(endothelinreceptorantagonists,ERAs)安贝生坦(ambrisentan)治疗?4.1 背景 内皮素受体包括内皮素受体A(endothelintypereceptorA,ET-A),通常存在于血管平滑肌细胞表面,可诱导血管收缩内皮素受体B1(ET-B1),位于血管内皮细胞表面,可刺激一氧化氮(nitricoxide,NO)释放,并产生前列环素引起血管舒张。ET-A受体还可通过中介细胞因子促使上皮-间充质转变,导致促纤维化状态,内皮素受体B2(ET-B2)对ET-B1具有拮抗作用,通过未知的机制促进血管收缩。临床可获得的ERAs包括选择性ET-A拮抗剂,如安贝生坦和同时影响ET-A和ET-B的双重受体拮抗剂,如波生坦和马西替坦(macitentan)。已发现IPF患者肺纤维化组织ET-A和ET-B水平增加,因此研究者研究了选择性和双重ERAs对IPF潜在的治疗作用。由于作用机制不同,本指南对两种拮抗剂的研究分别进行了讨论。2011版指南对选择性ERAs治疗IPF未提出推荐意见。4.2 证据归总 安贝生坦是唯一进行了RCT研究的选择性ERA。一项研究随机入组492例IPF患者,按照2∶1的比例给予治疗药物或安慰剂,这项研究也对是否在基线状态存在肺动脉高压(PH,通过右心导管测定确诊的)进行了随机分层。这项研究由于治疗药物疗效不佳并存在较高的有害风险早期即停止。中位随访52周,安贝生坦组病死率HR为2.08(95%CI0.75~5.76)。无论是否伴PH,安贝生坦均促进疾病进展,使DLco或FVC恶化(HR1.74;95%CI1.14~2.66)。随访48周时两组FVC、DLco、6分钟步行距离或生活质量指数,以及不良事件或严重不良事件差异均无统计学意义。4.3 推荐意见 无论IPF患者是否合并PH,均不推荐使用安贝生坦治疗(强不推荐,低质量证据)。4.4 合理性和实施方面的考虑 由于安贝生坦的使用指征为治疗PH而不是IPF,指南委员会建议不应用于IPF合并PH者。对正在应用安贝生坦治疗的IPF,由于试验证实其治疗无效且存在潜在的风险,停止其治疗是合理的。指南委员会不建议未来继续对安贝生坦治疗IPF进行研究。5 问题5:IPF患者是否应该接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)治疗?5.1 背景 尼达尼布(BIBF1120)是一种细胞内多种酪氨酸激酶的抑制剂,靶点为多种生长因子受体,包括血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)和PDGF。5.2 证据归总 3项RCTs评估了尼达尼布治疗IPF的疗效。一项为2期安全性有效性试验研究,4个不同剂量尼达尼布(50mg,每日1次;100mg,每日1次;150mg,每日1次和150mg,每日2次)与安慰剂对照研究,各组病死率之间差异无统计学意义。高剂量尼达尼布组随访12个月的FVC下降值超过10%的患者比率低于安慰剂组(P=0.004),其他剂量组与安慰剂组之间差异无统计学意义。尼达尼布各剂量组IPF急性加重的次数较安慰剂组减少(HR0.16;95%CI0.04~0.70)。尼达尼布组的不良事件和严重不良事件更多,但差异没有统计学意义。INPULSIS-1(高剂量BIBF1120治疗IPF的安全性和疗效-1)和INPULSIS-2(高剂量BIBF1120治疗IPF的安全性和疗效-2)两项研究是3期重复性RCTs研究,入组1066例患者,按照3∶2的比例接受150mg尼达尼布,每日2次治疗并与安慰剂组比较,两项研究的随访时间为52周。未发现尼达尼布能够降低病死率(RR0.70;95%CI0.44~1.11)或IPF急性加重(HR0.64;95%CI0.39~1.05)。然而尼达尼布组FVC绝对下降值超过10%的患者更少(RR1.16;95%CI1.06~1.27)。尼达尼布组矫正的年FVC变化值为-114.7ml,而对照组为-239.9ml(差异125.2ml;95%CI77.7~172.8)。尼达尼布组不良事件更多(RR1.07;95%CI1.03~1.11),而严重不良事件无明显增多。尼达尼布组腹泻和恶心的发生率较对照组多。3项研究的汇总分析表明病死率RR为0.70(95%CI0.47~1.03),IPF急性加重HR为0.47(95%CI0.17~1.29)。尼达尼布组FVC下降值超过10%的患者更少(RR1.15;95%CI1.06~1.25)。尼达尼布组不良事件更多,而严重不良事件并未增多。5.3 推荐意见 建议可以使用尼达尼布治疗IPF(有条件推荐,中等质量证据)。5.4 合理性和实施方面的考虑 该建议的提出主要是考虑到尼达尼布对IPF重要结局的潜在益处,·5701·《临床荟萃》 2015年9月5日第30卷第9期 ClinicalFocus,September5,2015,Vol30,No.9