特发性肺间质纤维化(IPF)治疗新药-尼达尼布

首个特发性肺纤维化突破性治疗药物：尼达尼布笑对人生照亮黑暗2014年10月15日，美国FDA批准尼达尼布治疗特发性肺纤维化（IPF）患者；2017年9月，尼达尼布在中国上市。

商品名：OFEV（维加特）通用名：nintedanib（尼达尼布）靶点：PDGFRα/β、FGFR1-3、VEGFR1-3厂家：勃林格殷格翰规格：150mg*30、100mg*30美国获批：2014年10月中国获批：2017年9月获批适应症：特发性肺纤维化（IPF）推荐剂量：每次150mg，每日两次，随餐服用；轻度肝损伤患者(Child Pugh A)：每次100mg，每日两次，随餐服用价格：150mg*30，约11200元；100mg*30，约8211元尼达尼布是小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制多种受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(nRTKs)。

尼达尼布通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR) 1-3、血小板生长因子受体(PDGFR) α/β、血管表皮生长因子受体(VEGFR) 1-3等受体酪氨酸激酶，阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的细胞信号转导，从而抑制特发性肺纤维化的病变。

临床数据对1231例IPF患者进行了为期52周的随机、双盲、安慰剂对照研究，分别为Ⅰ期(Study 1)和Ⅱ期(Study 2和Study 3)研究。

患者按照3:2的比例(Study 1为1:1)随机分组，分别接受尼达尼布（每次150 mg，每日两次）或安慰剂治疗，共52周。

Study 1还包括其他未进一步讨论的治疗组(每天一次，每次50mg或每天两次，每次50mg或每天两次，每次100mg)。

试验的主要终点是用力肺活量（FVC）的年下降率。

用力肺活量（forced vital capacity, FVC）是指尽力最大吸气后，尽力尽快呼气所能呼出的最大气量，该指标是指将测定肺活量的气体用最快速呼出的能力。

第一次IPF急性加重的时间是Study 2和Study 3中的一个关键次要终点，也是Study 1中的一个次要终点。

特发性肺纤维化AE-IPF 定义、临床表现和体征、评估、诊断标准流程和治疗及泼尼松药物治疗应用和注意事项特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）的概念提出由来已久。

20世纪90 年代初日本学者首次提出AE-IPF, 2007年IPF国际专家组对AE-IPF 进行定义，2016年国际专家组再次对AE-IPF进行修订，我国2019年也对 AE-IPF总结。

本文结合国内国外指南及共识，对做一总结。

AE-IPF定义一种有临床意义的急性呼吸系统病情恶化，主要特点为广泛的新发肺泡异常证据。

AE-IPF临床表现和体征AE-IPF 典型表现为数天至数周内（通常不超过 1 个月）出现的呼吸急促和运动耐力降低。

其他常见的症状有咳嗽，多为干咳或咳少许白色痰，合并感染时可出现痰量增多或黄色。

体征：患者可出现呼吸急促、四肢末端和口唇发绀，肺部查体可闻及双肺基底部爆裂音（Velcro 啰音）；若合并心功能不全，可出现颈静脉怒张、双下肢浮肿等。

AE-IPF 影像学特征胸部 X 线检查可排除气胸或其他需要立即处理的胸部异常情况。

胸部 HRCT 可准确显示肺实质异常的形态及部位，并可进一步对 AE-IPF 的影像学表现进行分类。

AE-IPF 患者 HRCT 显示在典型 UIP 型[如网状影、牵拉性支气管和（或）细支气管扩张及蜂窝改变] 的背景上，出现新的磨玻璃影（GGO）和（或）实变影。

AE-IPF 患者胸部 HRCT 新增异常阴影可表现为 3 种类型：弥漫型、多灶型和周边型，三型具体特征如下图：A．弥漫型表现：双肺弥漫性 GGO、斑片状实变和胸膜下蜂窝影；B. 多灶型：在胸膜下蜂窝和牵拉性支气管扩张背景上出现双肺中心和外周多处分布斑片状 GGO；C. 周边型：双肺外周分布 GGO 和胸膜下蜂窝影诊断标准及流程诊断标准：对于已经诊断或当前诊断 IPF 者，如果满足以下条件，则可做诊断 AE-IPF：(1) 常在 1 个月内出现了临床上显著的急性呼吸系统症状恶化；(2) HRCT 证实在原有 UIP 型表现背景上新出现双肺GGO 和/或实变影；(3) 排除心力衰竭或液体负荷过重导致的恶化。

药物治疗在特发性肺纤维化治疗中的应用研究
药物治疗在特发性肺纤维化 IPF）治疗中的应用研究主要包括以下几种药物：
1. 尼达尼布 Nintedanib）：研究表明，尼达尼布对IPF患者有改善肺功能或减缓肺功能下降的作用。

2. 吡非尼酮 Pirfenidone）：在ASCEND研究中，吡非尼酮被用于特发性肺纤维化 IPF）患者，但该研究未能达到其主要终点 在12个月6MWD的变化）。

3. 波生坦：这是一种双ET受体拮抗剂，在小鼠模型中已经显示出减少沉积在肺中胶原的疗效。

然而，BUILD-1研究未能证明波生坦对IPF 患者的疗效。

4. 干扰素γ-1b：这是一种具有抗纤维化、抗增殖和免疫调节作用的细胞因子。

早期研究表明，皮下应用IFN-γ-1b 200 mg，3次/周），加上每日泼尼松龙与单独使用泼尼松龙，肺总量和动脉氧局部压力都得到显著的改善。

然而，在之后的研究中，IFN-γ-1b未能证明其对IPF患者的疗效。

总的来说，药物治疗在特发性肺纤维化治疗中的应用仍在进行中，仍需更多的研究来探讨其治疗效果。

同时，医生应评估每个患者的病情和治疗效果，制定个性化的治疗方案。

乙磺酸尼达尼布软胶囊英文名：Nintedanib esilate soft capsules汉语拼音：Yi Huang Suan Ni Da Ni Bu Ruan Jiao Nang【成份】本品主要成份为：乙磺酸尼达尼布，化学名称：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸盐(1:1)，化学结构式：分子式：C31H33N5O4·C2H6O3S或C33H39N5O7S，分子量：649.76g/mol（乙磺酸盐），539.62g/mol（游离碱）【性状】本品为淡粉棕色（100mg规格）或棕色（150mg规格）不透明的椭圆形软胶囊，内容物为亮黄色黏稠混悬液。

【适应症】本品用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。

用于系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的药物。

【规格】按C31H33N5O4计算（1）100mg（2）150 mg。

【用法用量】应该由具有诊断和治疗IPF经验的医师启动本品的治疗。

本品推荐剂量为每次150mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。

根据患者耐受程度可降低剂量至100mg，每日两次，治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能，一旦出现肝功能异常，应降低剂量或停药（参见【注意事项】、【不良反应】）。

本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。

本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。

尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。

如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。

不应超过推荐的每日最大剂量300mg。

剂量调整：如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理（参见【注意事项】、【不良反应】）可包括降低剂量和暂时中断给药直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。

可采用完整剂量（每次150mg，每日两次）或降低的剂量（每次100mg，每日两次）重新开始本品治疗。

尼达尼布（Ofev，Nintedanib) FDA官方说明书1 适应证和用途OFEV是适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。

2 剂量和给药方法2.1 OFEV给予前检验用OFEV开始治疗前进行肝功能检验[见警告和注意事项(5.1)]。

2.2 推荐剂量OFEV的推荐剂量是150 mg每天2次给予间隔约12小时。

OFEV胶囊应与食物服用[见临床药理学(12.3)]和用液体整吞。

因为苦味不应咀嚼或压碎OFEV 胶囊。

不知道胶囊被咀嚼或压碎对nintedanib药代动力学的影响。

如丢失一剂OFEV，应在下一次时间表服用下一剂。

劝告患者不要弥补丢失剂量。

不要超过推荐的最大每天剂量300 mg。

2.3 由于不良反应剂量调整除了对症治疗，如适用，OFEV不良反应的处理可能需要减低剂量或暂时中断直至特异性不良反应解决至允许继续治疗的水平。

OFEV治疗可在完全剂量恢复(150 mg每天2次)，或在减低剂量(100 mg每天2次)，随后可增加至完整剂量。

如一例患者不能耐受100 mg每天2次，终止用OFEV 治疗[见警告和注意事项(5.1，5.2，5.4，5.6)和不良反应(6.1)]。

对肝酶升高可能需要剂量调整或中断。

对天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常上限(ULN) >3倍至<5倍无严重肝损伤征象，中断治疗或减低OFEV至100 mg每天2次。

一旦肝酶已恢复至基线值，可能在减低剂量(100 mg每天2次)再次引人用OFEV治疗，随后可增加至完整剂量(150 mg每天2次)[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。

对AST或ALT升高ULN >5 倍或>3倍ULN与严重肝损伤特征或症状终止OFEV。

3 剂型和规格150 mg胶囊：棕色，不透明，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标志和"150"。

100 mg胶囊：桃色，不透明，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标志和"100"。

尼达尼布作用机制-回复尼达尼布（Nintedanib）是一种多靶点小分子切换抑制剂，主要用于治疗特发性肺纤维化（IPF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）以及流感和新冠病毒引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

它的作用机制主要涉及抑制多种受体激酶信号通路、细胞因子信号通路和纤维化过程，从而发挥其药理效应。

尼达尼布的主要作用机制包括以下几个方面：1. 细胞受体激酶抑制：尼达尼布是一种多酪氨酸激酶（TK）抑制剂，可以抑制多种受体激酶信号通路的活性，如血小板源性生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和纤维连接蛋白受体（FGFR）等。

这些受体在细胞增殖、新生血管形成和纤维化过程中发挥重要作用，尼达尼布的抑制可减少异常细胞增殖、抑制新生血管生成和纤维化。

2. 细胞因子信号通路抑制：尼达尼布还可以抑制多种细胞因子信号通路，如转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）等。

这些细胞因子在炎症反应和纤维化过程中起重要作用，尼达尼布的抑制可以减少炎性细胞浸润和细胞因子的释放，从而抑制纤维化过程。

3. 纤维化过程抑制：尼达尼布还直接作用于纤维化过程相关的细胞和分子，如肺泡上皮细胞、间质细胞和MMPs（基质金属蛋白酶）。

通过抑制纤维化过程相关的细胞增殖、细胞外基质合成和降解等，尼达尼布能够改善肺部纤维化。

尼达尼布的抗纤维化作用主要通过上述多种机制的综合作用来实现。

在治疗IPF时，尼达尼布可以通过抑制细胞增殖、减少炎性细胞浸润和抑制细胞外基质合成来减轻肺部纤维化病变。

此外，在COPD患者中，尼达尼布的抗纤维化作用可以通过减少气道炎症反应、降低黏液分泌和改善肺功能来实现。

在ARDS的治疗中，尼达尼布可以通过抑制炎症反应和纤维化过程来减轻肺部损伤和呼吸窘迫。

总体而言，尼达尼布是一种多靶点小分子切换抑制剂，通过抑制多种受体激酶信号通路、细胞因子信号通路和纤维化过程，发挥其抗纤维化作用。

吡非尼酮与尼达尼布治疗IPF作用机制、用药过程对比及选择指南特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明的间质性肺疾病，其特征性病理类型为 UIP，病程多呈慢性、进行性，病变多发生于胸膜下和基底部，HRCT 可见网格状阴影、蜂窝状改变伴或不伴牵拉支气管扩张。

IPF 抗纤维化药物治疗可选用吡非尼酮或尼达尼布，但是如何选择，值得探讨。

一．吡非尼酮、尼达尼布治疗 IPF 作用机理1. 吡非尼酮：吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性，能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率，可能在一定程度上降低病死率。

抗纤维化作用：可抑制致转化因子-β（TGF-β）、血小板衍化生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的表达，减少成纤维化细胞的增值和分化，减少胶原纤维的合成，从而抑制纤维化进程。

抗炎作用：抑制血清肿瘤坏死因子α（TNF-a）和多种白介素的产生，减少类炎症细胞聚集和活化，减轻炎症反应。

抗氧化作用：清除羟基自由基，抑制脂质过氧化反应，减少脂质过氧化物、髓过氧化物酶以及丙二醛水平。

2. 尼达尼布：是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3），竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化，达到抗纤维化和抗炎作用。

尼达尼布能够显著地减少 IPF 患者 FVC 下降。

二．吡非尼酮、尼达尼布用药过程中对比三．吡非尼酮、尼达尼布如何选择首先，吡非尼酮和尼达尼布都能够延缓 IPF 病情进展，延缓肺功能下降，对提高患者生活质量有重要意义，是轻中度肺功能障碍 IPF 患者适应证药物，但吡非尼酮、尼达尼布仍不能阻止疾病进展，且重度患者是否可应用需进一步临床研究。

两药都有副作用，吡非尼酮常见不良反应有光敏性反应、恶心、胃应激反应、皮疹、肝功能异常等，尼达尼布服用后易引起腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不良反应。

肺纤维化最新治疗方案第1篇肺纤维化最新治疗方案一、背景肺纤维化是一种慢性、进行性的肺部疾病，其特征是肺泡和肺间质的炎症反应及纤维组织沉积，导致肺功能进行性下降。

为提高肺纤维化患者的生存质量，制定一套合法合规的治疗方案至关重要。

二、目标1. 缓解患者症状，提高生活品质。

2. 延缓疾病进展，降低并发症风险。

3. 提高患者生存率，降低死亡率。

三、治疗方案1. 药物治疗（1）抗纤维化药物：吡非尼酮、尼达尼布等抗纤维化药物，可抑制纤维母细胞的增殖和胶原蛋白的合成，减缓肺纤维化的进展。

（2）免疫抑制剂：对于病情进展较快的患者，可考虑使用环磷酰胺、硫唑嘌呤等免疫抑制剂，抑制炎症反应，减缓肺纤维化的进程。

（3）糖皮质激素：对于急性加重期患者，可短期使用糖皮质激素，如泼尼松，以减轻炎症反应。

（4）抗氧化剂：如乙酰半胱氨酸等，可清除体内氧自由基，减轻氧化应激损伤。

2. 非药物治疗（1）氧疗：对于低氧血症患者，长期家庭氧疗可提高生存率，改善生活质量。

（2）康复训练：包括呼吸肌锻炼、胸部物理治疗、有氧运动等，有助于改善肺功能和运动能力。

（3）营养支持：合理调整饮食结构，保证充足的蛋白质、热量和维生素摄入，提高患者免疫力。

3. 个体化治疗根据患者的病情、年龄、体质等因素，制定个性化的治疗方案，定期评估疗效，及时调整治疗措施。

四、监测与评估1. 定期监测患者肺功能、血气分析、胸部高分辨率CT等指标，评估病情变化。

2. 观察患者症状、体征，评估治疗效果。

3. 定期评估患者生存质量，调整治疗方案。

五、合规性保障1. 严格遵守国家相关法律法规，确保治疗方案合法合规。

2. 加强药物管理，防止药物滥用。

3. 尊重患者知情权，充分告知治疗风险和可能的副作用。

4. 建立完善的医疗质量控制体系，确保治疗过程安全、有效。

六、总结本方案针对肺纤维化患者，结合药物治疗、非药物治疗和个体化治疗，旨在提高患者生存质量，延缓病情进展。

在治疗过程中，严格遵循法律法规，确保治疗合规性，为患者提供安全、有效的治疗方案。

尼达尼布治疗特发性肺纤维化的临床研究进展摘要] 尼达尼布是一种新型的抗纤维化药物，在多个临床试验中证实能够延缓特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者肺功能下降速度，是治疗IPF 的一线药物；目前，笔本文通过查阅近年来国内外相关文献，对尼达尼布应用于IPF的临床研究和安全性等信息进行归纳总结，以期为临床用药提供参考。

研究表明，尼达尼布能减缓轻中度IPF患者肺纤维化的进展及肺功能下降的速度，且可能对重度IPF患者有效。

[关键词]尼达尼布；特发性肺纤维化；临床研究进展特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种病因不明，病变局限于肺部的慢性进行性纤维化的间质性肺炎。

IPF患者的预后较差，在明确诊断后其平均生存中位数时间约为2.5~5年[1]。

2011年，第一个基于循证医学证据的IPF诊断和治疗指南发布，该指南指出尚无有确切疗效的IPF治疗药物，既往用于治疗IPF的药物均为有条件不推荐或者强推荐不使用药物。

此后，随着新药的研究发展以及更多药物临床研究的完成，IPF的药物治疗了有了更多的循证依据，原用于治疗IPF的多数药物被临床研究所否定，而新注册上市的抗纤维化药物尼达尼布在临床试验中显现出较好的结果，先后被美国、欧盟、中国等国家批准用于治疗IPF。

2015年，IPF诊治指南也进行了更新，新指南将尼达尼布列为有条件推荐使用药物[2]。

尼达尼布现已成为治疗IPF的主要药物之一，本文拟从临床试验和安全性方面对尼达尼布的抗肺纤维化作用进行综述并进行比较，为临床用药提供参考。

1、临床试验研究尼达尼布的临床研究主要包括一项Ⅱ期临床和两项Ⅲ期临床试验。

2011年，Luca等[3]开展了一项名为TOMOROW针对尼达尼布治疗IPF的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周Ⅱ期剂量探索性试验，试验组将尼达尼布剂量分别设定为50 mg qd、50 mg bid、100 mg bid、150 mg bid。

一、药物治疗1. 现有药物治疗（1）N-乙酰半胱氨酸（NAC）：NAC是一种抗氧化剂，可减轻肺泡上皮细胞的损伤。

剂量为600mg，每日3次。

（2）吡非尼酮（Pirfenidone）：吡非尼酮是一种抗纤维化药物，可抑制TGF-β信号通路，减少肺纤维化。

剂量为20mg，每日3次。

（3）尼达尼布（Nintedanib）：尼达尼布是一种抗纤维化药物，可抑制TGF-β、PDGF、VEGF信号通路，减少肺纤维化。

剂量为150mg，每日3次。

2. 新型药物治疗（1）Janus激酶（JAK）抑制剂：JAK抑制剂是一种新型抗纤维化药物，可抑制JAK信号通路，减轻肺纤维化。

目前，巴瑞替尼（Baricitinib）和乌帕替尼（Ulitinib）已在美国获批用于治疗IPF。

（2）IL-13抑制剂：IL-13是一种促纤维化因子，IL-13抑制剂可抑制IL-13信号通路，减轻肺纤维化。

目前，替西利珠单抗（Tocilizumab）已在美国获批用于治疗IPF。

二、氧疗氧疗是IPF患者的重要治疗方法，可提高血氧饱和度，改善生活质量。

氧疗的剂量根据患者血氧饱和度、呼吸困难程度以及活动耐量等因素进行调整。

三、肺康复肺康复是一种综合性的治疗方法，包括呼吸训练、有氧运动、力量训练、心理支持等。

肺康复可提高患者的生活质量，延缓疾病进展。

四、营养支持IPF患者常伴有营养不良，营养支持对于改善患者预后具有重要意义。

营养支持包括：1. 蛋白质：每日摄入1.2-1.5g/kg体重，以促进组织修复。

2. 碳水化合物：占总能量的50%-60%，以提供能量。

3. 脂肪：占总能量的30%-35%，以提供能量。

4. 微量元素和维生素：补充维生素D、钙、铁、锌等微量元素，以维持电解质平衡和免疫功能。

五、手术治疗对于晚期IPF患者，当药物治疗效果不佳，且出现严重呼吸困难、呼吸衰竭等情况时，可考虑手术治疗。

手术方式主要包括：1. 肺叶切除术：切除病变肺叶，缓解呼吸困难。

ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南：特发性肺纤维化的治疗（译文）背景：这是美国胸科协会/欧洲呼吸协会/日本呼吸协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的的特发性肺纤维化治疗指南的更新版本。

方法：运用系统性回顾和meta分析的方法来汇总与我们遇到的问题相关的证据。

这些证据都经过GRADE评估，多学科专家小组对其进行了讨论。

采用了预先确定的利益冲突管理策略，指南建议的制定、编写、分级都是由专门的小组进行的。

结果：指南推荐中支持或反对某种特殊的治疗干预措施，都考虑到了效果评价的可信度、结局研究的重要性、治疗结果的满意度、成本、可行性、可接受性、生存质量的影响。

总结：全体成员阐述了支持或者反对特发性肺纤维化的各项诊疗建议的证据。

内容：治疗疑问建议问题1：IPF患者应该接受抗凝治疗吗？问题2：IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的治疗吗？问题3：IPF患者应该接受强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗吗？问题4：IPF患者应该接受选择性ER-A内皮素手提的拮抗剂，安倍生坦的治疗吗问题5：IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布的治疗吗？问题6：IPF患者应该接受吡非尼酮的治疗吗？问题7：IPF患者应该接受抗酸要的治疗吗？问题8：IPF患者应该接受磷酸二酯酶5的抑制剂西地那非的治疗吗？问题9：IPF患者应该接受波生坦或马西替坦，双重ERAs（ER-A、ER-B）吗？问题10：IPF患者应该接受N-乙酰半胱氨酸单一疗法吗？问题11：IPF患者应该接受双肺移植还是单肺移植？问题12：IPF患者应该治疗PH吗？概述指南的目的是评估从2011年至今发表的临床证据。

指南旨在让临床医师能够针对不同IPF患者，参考这些意见并作出合适的临床决策。

在应用到特定的临床情境或决策前，每条建议都经过细致的回顾总结和委员会成员的讨论，他们重视每一个特定的治疗问题，包括患者的价值观念和意愿。

临床医师、患者、第三方、和其他利益相关者，都不应将这些建议视作规定。

药物尼达尼布（Nintedanib）合成检索总结报告
一、尼达尼布（Nintedanib）简介
尼达尼布（Nintedanib）于2014年10月15日在美国上市。

尼达尼布（Nintedanib）抑制多种受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(nRTKs)，适用于特发性肺纤维化。

尼达尼布（Nintedanib）分子结构式如下:
英文名称：Nintedanib
中文名称：尼达尼布
本文主要对尼达尼布（Nintedanib）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。

二、尼达尼布（Nintedanib）合成路线
合成路线一：
合成路线二：合成路线三：合成路线四：合成路线五：
三、尼达尼布（Nintedanib）合成检索总结报告(一) 尼达尼布（Nintedanib）中间体3的合成
(二) 尼达尼布（Nintedanib）中间体4的合成方法一
(三) 尼达尼布（Nintedanib）中间体4的合成方法二①尼达尼布（Nintedanib）中间体7的合成。