唑吡坦合成工艺研究及异补骨脂酚类天然产物不对称合成研究
本文主要完成了唑吡坦合成工艺研究及异补骨脂酚类天然产物不对称合成研究两部分工作。一、唑吡坦(Zolpidem, Stilnox(?))是第一个进入药品市场的含有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的药物,被广泛用于治疗失眠。由于该药具有疗效显著,副作用小等优点,而成为目前最受欢迎的镇静催眠药之一。
2010年仅在美国市场的销售额就高达9.51亿美元,而在美国的商品药销售额排行榜中位列第34名。然而,现有唑吡坦原料药的制备工艺存在合成路线较长、操作繁琐、制备中大量使用剧毒试剂等缺点,且总收率较低。针对现有唑吡坦原料药生产工艺的缺点,本文主要基于以4-甲基苯甲醛、5-甲基-2-氨基毗啶、以及N,N-二甲基丙炔酰胺为原料的三组分串联反应,建立高效、简洁的唑吡坦原料药合成工艺。
主要取得如下结果：经近260个反应条件筛选与优化,建立了CuI/Binol催化条件下亚胺57与丙炔酰胺55的串联反应制备唑吡坦原料药58的简便方法,以关键步骤为90%的收率和54%的总收率高效地制备了唑吡坦原料药(如下图)。二、补骨脂是一种临床广泛用于治疗肾虚腰膝痛、骨痿、骨痹等疾病的传统中药,该药也具有能促进成骨细胞的增殖与分化,抗骨质疏松的活性。最新研究表明1,补骨脂乙醇提取物中的补骨脂酚成分具有强的雌激素活性,它与雌激素a受体有很强的亲和力,同时也可以与p受体结合,具有减少绝经后妇女骨质流失的作用,且不具有子宫增生的副作用。
A3-2-羟基补骨脂酚(异补骨脂酚)在植物补骨脂中的含量仅为0.016%,且该化合物不稳定,容易在提取过程中氧化,因此,对其研究较少,目前尚未见其不对称合成的报道。与补骨脂酚相比,A3-2-羟基补骨脂酚的结构与雌二醇及己烯雌酚的结构更为接近(如下图)。可以推测,在抗骨质疏松活性上,Δ3-2-羟基补骨脂酚可能也具有雌激素样的作用机制。
因此,开展△3-2-羟基补骨脂酚及其类似物的不对称合成研究,为进一步研究其具药理作用有重要意义。为此,本文建立了基于Evans辅剂诱导的α,β-不饱和酰亚胺的不对称非共轭烷基化反应来构建手性季碳中间体3,并通过选择性还原、Wittig反应、Takai-Utimoto反应、Negishi反应等13步反应,首次建立了一条以15%的总收率合成△3-2-羟基补骨脂酚1的不对称合成路线(如下图)。在△3-2-羟基补骨脂酚1不对称合成的基础上,本文对对其不同位点进行了修饰,共合成出17个目标化合物,为进一步药理学研究奠定了基础(如下图)。
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几种重要的外消旋体的合成研究
作者：郑伟 邓渊 赵永婷
来源：《课程教育研究》2017年第28期
【摘要】本文以饱和醛和反式硝基烯烃为原料，非手性物质吡咯烷为催化剂合成了一系列在不对称Michael Addition反应中广泛使用的醛类外消旋体（1a-1k），产率在70-80%之间；以α，β-不饱和醛和环戊二烯为原料，三溴化铟催化合成了一系列在不对称Diels-Alder反应中广泛使用的烯醛类外消旋体（2a-2e），产率在65-80%之间；以芳香醛和酮为原料在碳酸氢钠溶液反应制备一系列在不对称Aldol反应中广泛使用的β-羟基酮外消旋体（3a-3i），产率在65-85 %之间。
【关键词】有机化学 合成 外消旋体
【中图分类号】G420 【文献标识码】A 【文章编号】2095-3089（2017）28-0169-01
一、引言
随着有机合成化学的深入发展，不对称合成已经成为有机合成研究中最为重要的领域之一，在不对称合成中广泛使用Michael Addition反应、Diels-Alder反应和Aldol反应来构筑新的碳碳键，以期得到在化学产率和光学产率方面的理想结果。因此，在该项研究中，为了检测不对称合成的光学产率，通常需要计算非对映异构体的比例dr值和对映异构体过量ee值。为了准确测定dr值和ee值，必须首先合成对应产物的外消旋体，再通过NMR和HPLC测试进一步确定不对称合成效果。
二、实验部分
（一）实验药品
对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛（茴香醛）、1-萘甲醛、苯甲醛、硝基甲烷、丙酮、环戊酮、环己酮、反式2-丁烯醛、反式2-己烯醛、、反式肉桂醛、、反式对硝基肉桂醛、反式对甲氧基肉桂醛、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、吡咯烷、三溴化铟、碳酸氢钠等。
第34卷第2期2021年4月Vol.34No.2Apr.2021
投稿网址：石油化工高等学校学报JOURNALOFPETROCHEMICALUNIVERSITIES
二氢吡啶酮的不对称催化合成进展
贺顺龙1，李飞1，陈运荣2
（1.辽宁石油化工大学石油化工学院，辽宁抚顺113001；2.上海科技大学物质科学与技术学院，上海201210）
摘要：手性吡啶酮骨架广泛存在于天然产物和具有生理活性的小分子药物中，实现该类手性结构的高效不对称催化合成具有重要的意义。总结了近年来发展的通过不对称环催化反应合成二氢吡啶酮的研究进展，详细阐述了氮杂⁃D⁃A反应与[3+3]不对称环加成反应的各类催化模式以及它们之间的异同点，分析了各类催化剂的催化原理以及在它们作用下的反应历程，着重介绍了各方法的优势所在，并对该领域的发展进行了展望。关键词：二氢吡啶酮；不对称催化；氮杂Diels⁃Alder反应；[3+3]环加成中图分类号：O621.25文献标志码：Adoi：10.3969/j.issn.1006⁃396X.2021.02.001
ProgressinAsymmetricCatalyticSynthesisofDihydropyridinones
HeShunlong1，LiFei1，ChenYunrong2
（1.SchoolofPetrochemicalEngineering，LiaoningPetrochemicalUniversity，FushunLiaoning113001，China；2.SchoolofPhysicalScienceandTechnology，ShanghaiTechUniversity，Shanghai201210，China）
Abstract:Chiralpyridinonescaffoldswidelyexistinnaturalproductsandbiologicallyactivesmallmolecules.Therefore,asymmetriccatalyticsynthesiswithhigherefficiencyofthesechiralcompoundsisofgreatimportance,whichhasgotsignificantimprovementinthisfieldrecently.Wereviewedtherecentprogressofasymmetricsynthesisofdihydropyridinonesthroughasymmetriccycloadditionreactions,comparedthecommonpointsanddifferencesbetweenAza⁃Diels⁃Alderreactionsand[3+3]cycloadditions.Thedetailedcatalyticmechanismsandadvantagesofthesereactionswerediscussed,andthetendencyoffuturedevelopmentwasalsoprospected.
手性硫叶立德在不对称三元环化合物合成中的应用
颜雪明;张红英
【摘 要】通过论述近年来手性硫叶立德在不对称环丙烷、环氧丙烷、氮杂环丙烷等三元化合物合成中的研究进展，提动了今后手性三元环不对称合成领域的研究方向。%The synthesis and application of the three membered ring structure
has get much attentions in recent years. The recent progress in research of
chiral sulfur ylides in asymmetric cyclopropanation, propylene oxide,
aziridine is summarized. The research direction of asymmetric synthesis of
chiral three membered ring in future is put forward.
【期刊名称】《佛山科学技术学院学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2015(000)005
【总页数】11页(P71-80,91)
【关键词】叶立德;三元环;不对称反应;手性
【作 者】颜雪明;张红英
【作者单位】南华大学化工学院，湖南衡阳421001;衡阳财经工业职业技术学院材料系，湖南衡阳421001
【正文语种】中 文
【中图分类】TQ032.42
三元环是一种具有良好生物活性的结构单元，如含三元环结构的螺杂环化合物广泛存在于天然生物碱及药物分子中，并具有抗艾滋病、抗心律失常、抗癌、杀菌等活性［1-3］。三元环是最小的环状结构，它的环张力非常大，具有一定的不饱和度，因此，三元环化合物具有烯烃的性质，是一类反应活性很强的特殊分子结构。三元环结构单元极易和亲核试剂、亲电试剂、自由基等试剂进行反应，从而衍生合成各种复杂的分子结构。三元环结构还具有极易重排的特点，能与多种活泼官能团发生扩环反应，可以由三元环到四元环、五元环和七元环，特别是当在三元环上有不同的取代基修饰时，更能赋予其反应的丰富性［4-5］。因此，无论对三元环合成方法的研究还是将其作为合成中间体的研究都具有重要的意义，三元环化合物的合成及其应用倍受有机化学工作者的关注［6-7］。目前，叶立德反应是合成三元环结构的最常见的反应类型之一，主要包括磷叶立德、硫叶立德、砷叶立德、硒叶立德、碲叶立德以及吡啶叶立德等［8］，本文中将对手性硫叶立德在环丙烷、环氧丙烷、氮杂环丙烷化合物的不对称合成中的应用进行综述。
