第8章 不对称合成-氧化反应37

2、基本化学反应
R1
R
t-BuOOH, Ti(OPri)4
R1
R
R2
OH
O
L-(+)-酒石酸二烷基酯
R2
OH
R1
R
t-BuOOH, Ti(OPri)4
R1
R
R2
OH
O
D-(-)-酒石酸二烷基酯
R2
OH
应用过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）为氧供 体，四异丙氧基钛[Ti(OPri)4]和酒石酸二烷基酯 （常用的是酒石酸二乙酯：DET ，或酒石酸二异丙 酯：DIPT）为催化剂，使各种E/Z-烯丙伯醇衍生物 作底物发生不对称环氧化；
应用实例：紫杉醇侧链的合成
O
Ph
CH2OH (1)
H
H
(2)
N3
O
(3)
Ph
OMe
OH
Ph
COOMe
NHBz O
Ph
OMe
OH
Greene采用此法，从顺式肉桂醇（1）出 发，经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧 化成羧酸；
再以重氮甲烷酯化，合成得到环氧化合物 （2）， 76%-80% e.e.；
接着以叠氮开环得到（3），经过还原、保 护反应后，得到紫杉醇侧链（4）。
第三节 不对称氧化反应
Asymmetric Oxidation
*本节讨论狭义的氧化反应：在C原子
上加O原子的反应；
*主要介绍烯丙醇的不对称环氧化反应。
一、Sharpless环氧化反应(烯丙醇的环氧 化反应，或称AE反应)
1、概述
-上世纪70年代，人们首先选用手性过氧酸来诱导烯烃的环氧
化，但所得对映体过量仅在20%ee之内；
-当用(-)-DET反应时，也能以90 : 1 (B:C)高比例地得到B；
-当不用DET反应时，反应很慢，产物B:C=2.3:1，差别很小。
O O
A
TBHP OH Ti(OPr-i)4
O O
O
B
+ OH
O O
O
OH
C
i. (+)-DET, 15 h, 85%, ii. (-)-DET, 15 h, 78%, iii. 无 DET, 慢,
的规律尚未见例外；
(6)2,3-环氧醇作为中间体的多用性： 新的选择性转化扩大了该反应的实用性与意
义；
(7)反应速度对烯丙醇的立体性质是敏感的： 特别是2-烯丙醇的C-3上带有较大的取代基时，
反应速度常易受到抑制。
举例说明:
-对于AE反应， E-取代的烯丙醇的反应较相应的Z-取代底物 要快得多。
-如下页中手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下进行环氧化，在 15 h内能以1 : 22 (B:C)的比例得到主要产物C；
2、Ti(OPri)2(N3)2参与的亲核开环
在150mol%的Ti(OPri)4存在下，亲核试剂（如仲醇、叠 氮化物、硫醇和游离醇）主要进攻2,3-环氧-1-醇（1）的C3位， C3发生构型翻转。
Ti(OPrii)4的存在不仅增大了反应的速度，而且提高了多 种亲核试剂对C3的位进攻的选择性。
上产物经还原即得1，2-二醇-3-胺，其骨架可以 作为合成一系列药物分子的中间体。
NaOH, PhSH
O , H2O
O 65oC, 3h
PhH2CO
OH SPh
OH
CH2OAc
H
OAc
AcO
H
CH2OAc
L-苏糖醇
CH2OAc
H
OAc
H
OAc
CH2OAc
L-苏糖醇
化合物 1(2R，3S)和 2(2S，3R) ，在质子性 溶剂中，与苯硫酚和氢氧化钠反应，发生环氧 醇部分的碱催化Payne重排。
所以，可以利用Sharpless环氧化反应体系 对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分。
5、Sharpless环氧化反应的特点：
（1）简易性： 所有的反应组份都是廉价的，并且是商品化的，
如：TiCl4→Ti(OR’)4 （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于大多数烯 丙醇，反应都能成功，因而具有广泛的应用价值；
这一合成途径为手性碳水化合物的非对映选择性 合成提供了一个新的方法。
例如：在四、五、六碳糖的合成中，不对称环氧 化和环氧醇的开环是关键步骤。
举例， 丁糖醇的制备 ：
O
OH
NaOH, PhSH
OBn
(2R, 3S)
O
, H2O O 65oC, 3h, 80%
PhH2CO
OH SPh
OH
O
OH
OBn
(2S, 3R)
B : C = 1 : 22 B : C = 90 : 1 B : C = 2.3 : 1
下页图中：
在Z-烯丙醇 D的情况下，对于匹配好[即 用(+)-DET时]，要用2周时间以E : F = 30 : 1 的比例得到产物；
而对于错配对[即用(-)-DET时]，则以E : F = 3 : 2 的低得多的比例得到环氧化物。
3、在不对称合成中的意义：
（1）合成手性环氧醇化合物；
（2）得到的环氧醇可以进行随后的区域和立体控制 的亲核开环反应，再经过进一步官能团的变换，而 获得多种多样对映体纯的目标化合物。
( 3 ) Sharpless环氧化反应是一种通用的标准实验室 环氧化方法，其对映选择性和催化性的本质是：
通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及选用烯丙 醇的Z-或E-几何异构体，可以得到所需要的环氧化 产物 的绝对构型。
（3）高光学纯度： 一般>90% e.e.，通常 > 95% e.e. ，迄今精确测
的最高值是99.6%e.e； （4）对底物中的手性中心相对不敏感：
在已带有手性中心的烯丙醇底物中，手性钛— 酒石酸酯催化剂具有足够强的非对映面优先性，能
够克服手性烯烃底物所固有的非对映面优先性的影 响。
(5)产物的绝对构型可以预见： 对于潜手性烯丙醇而言，迄今上面图式所示
6、Sharpless环氧化反应的机理：
• 在Sharpless环氧化 反应体系中，存在 着多种Ti-酒石酸酯 配合物，其中，以 双核配合物（见右 图）占主导地位。
R OR HE
O
O O
Ti O Ti O O
O
O
OE
O E
R OR E O
O O
Ti
O O
Ti
O O
OO
OE
R OR E O
O O
--可以看到，对映选择性是由在Ti(IV)上的手性配体 (酒石酸酯)，通过决定配位的烯丙醇的构象来控制的。
二、2,3-环氧醇的开环反应
Sharpless环氧化反应的最大应用价值 在于：
生成的环氧醇可以与多种亲核试剂发 生区域选择性和立体选择性开环反应；而立 体化学选择性常常取决于底物中的官能团或 底物与试剂之间的配位作用。
化学产率为70-90%，光学产率大于90%；
. 环氧化简易，活性手性催化剂可以原位产生
Sharpless环氧化过程如下图表示：
O
HO
R
D-(-)
O O
HO
R
O
R´ R´´
R
OH
R
O
HO
R
O
L-(+)
O
HO
R
O
asymmetric epoxidation
Ti(OiPr)4 10% abs tBuOOH
例如：L-和D-鞘氨醇的对映选择性合成。
L—鞘氨醇的手性合成：
2,3-环氧醇（1）在DBU存在下用过量的CC13CN 处理，得到的三氯亚胺酯（2）可用作N-亲核试剂；
化合物（2）用三乙基铝处理，生成单一产物（3） [原来的环氧乙烷（2）或（3）中C3的构型被反转]；
化合物（3）经过酸水解得到（4）；
（4）用Li/NH3还原之后，得到了L-赤式鞘氨醇 （5a），并以其三乙酸醋（5b）来表征。
D—鞘氨醇的手性合成：
5、Payne重排后开环
在碱性条件下，亲核开环可以通过Payne重排在 C-1位上发生，生成2，3-二醇。
多种亲核试剂（如：PhS-、BH4-、CN-、TsNH有利于产生1,2-反式(1,2-anti)产物
当使用外消旋的烯丙基仲醇（1）时，对映 体之一在某一光学活性的酒石酸酯和四异丙氧 基钛[Ti(OPri)4]所组成的催化剂(特定的模板) 的作用下反应较快；
因此，导致一个有速率差异的过程，可以
用来在一对对映体同时存在的情况下，选择性 地氧化其中的一个反应活性较强的对映体。
Ti
O O
Ti O O
OO
OE
R OR E O
O O
Ti O Ti O
O O
OO
OE
R OR E O
O O
Ti O Ti O O O
OO
OE
注意！端位双键在Sharpless环氧化反应体系中，不发生环
氧化反应：
OH
O OH
OH OOH
O
O
* Ti
O
O
O
A
O
O
* Ti
O
O
O
O
* Ti
O
O
O
HO
*
O*
-1980年报道用聚-(S)-丙氨酸催化查耳酮的环氧化，对映体过 量接近90%ee；
-到目前为止，最有效的当数：烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参 与下的不对称环氧化反应，称为Sharpless环氧化反应，简称 为AE反应(asymmetric epoxidation) ；1980年，由Sharpless K.B. 等人研究发现。
1、环氧醇开环可能的方式：