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淋巴瘤相关基因的功能及临床意义张莹;甘润良【摘要】淋巴瘤的发生、发展和其他恶性肿瘤一样,有众多的基因参与其中.某些基因与淋巴瘤的发生有关,如间变性大细胞淋巴瘤中PRF1基因突变,套细胞淋巴瘤中SOCS3基因缺失及甲基化等与淋巴细胞的恶性增殖有关;某些基因与淋巴瘤的诊断有关,如检测BCL10基因突变、CDH1基因甲基化、MALT1基因重组等有助于淋巴瘤的临床诊断或者类型的鉴别;某些基因与淋巴瘤的治疗有关,如治疗前后PIG-3基因表达出现改变,IL-10基因的不同基因型患者对同种治疗的反应不同等;某些基因与淋巴瘤的预后有关,如P15启动子甲基化、CDKN2A缺失等与生存指标有关,可作为淋巴瘤的预后指标.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2016(045)001【总页数】4页(P174-177)【关键词】淋巴瘤;基因;功能;临床意义【作者】张莹;甘润良【作者单位】421001 衡阳,南华大学肿瘤研究所;421001 衡阳,南华大学肿瘤研究所【正文语种】中文【中图分类】R73恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤，简称淋巴瘤。
按病理组织学的不同，可分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
目前发现大量的基因异常改变如突变、甲基化、缺失、易位、重组等，可能导致淋巴瘤的发生，并有助于淋巴瘤的临床诊断、治疗和提示预后。
认识这些基因的功能及其可能的临床意义，对于揭示淋巴瘤的发病机制以及临床诊疗、预后具有重要意义，本文就该领域的研究进行综述。
L20、 MAdCAM-1、CCR6基因：Takata等[1]研究十二指肠滤泡性淋巴瘤(DFL)的发生机制，用PCR和免疫组织化学分析72例组织样本，包括十二指肠滤泡淋巴瘤(DFL)，胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和淋巴结滤泡淋巴瘤(NFL)样本,3种类型淋巴瘤差异表达基因(DEG)的表达谱表明，十二指肠滤泡淋巴瘤和MALT淋巴瘤有共同的特点，CCL20和MAdCAM-1在DFL和MALT淋巴瘤中上调，但在NFL中下调，双重免疫荧光显示,CCL20和CCR6在DFL和MALT淋巴瘤中均共同表达，得出CCL20和MAdCAM-1的高表达和CCL20和CCR6的共同表达在十二指肠滤泡性淋巴瘤发生中起着重要作用。
1035欢迎关注本刊公众号·综 述·《中国癌症杂志》2020年第30卷第12期CHINA ONCOLOGY 2020 Vol.30 No.12通信作者：邹立群 E-mail: hxlcyxy@ 外周T 细胞淋巴瘤（p e r i p h e r a l T-c e l l lymphoma ，PTCL ）是一组高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma ，NHL ），其发病率具有明显的地域差异，在中国占NHL 的23%~27%，明显高于欧美国家（10%~15%）［1］。
中国最常见的PTCL 亚型是结外NK/T 细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-celllymphoma ，ENKTL ）鼻型，其次是外周T 细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma-not otherwise specified ，PTCL-NOS ）、间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma ，A L C L ）、血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma ， AITL ）［2-3］。
目前化疗仍是PTCL 的主要治疗方PD-1/PD-L1抑制剂在外周T细胞淋巴瘤治疗中的研究进展骆 倩1，邹立群21. 四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041；2. 四川大学华西医院肿瘤一科，四川 成都 610041［摘要］ 外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL ）是一组高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma ，NHL ）。
在目前化疗为主的治疗下，PTCL 患者通常预后差，复发率高，因此需要积极探索新药来改善预后。
肿瘤微环境（tumor microenvironment ，TME ）在多种肿瘤中发挥重要作用，程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）信号通路是参与肿瘤免疫逃逸的重要途径之一，针对PD-1/PD-L1通路的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著，在PTCL 的治疗上也有广阔的应用前景。
淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞、主要发生于淋巴结及其他淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，其种类繁多，且形态、生物学行为及临床病理特征等方面多具异质性，给病理及临床医生的正确诊断治疗造成了极大的困扰。
因此更为精准的淋巴瘤分类及与预后相关的危险因素分层是迫切需要。
淋巴瘤分类历史演变淋巴瘤分类从早期到2016年版WHO分类经历了一系列变化。
1964年的Karl Lennert分类包括：淋巴结病、淋巴肉瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、网状细胞肉瘤、网状细胞增生症。
1966年的Henry Rappaport分类包括：分化好的淋巴细胞性淋巴瘤、分化差的淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴细胞组织细胞混合性淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)及恶性组织细胞增生症。
Lennert和Rappaport分类都是建立在组织细胞／网状细胞经母细胞转化后再增生分化、淋巴细胞进行终末分化的理念之上的。
以下三方面的发现为现代淋巴瘤研究奠定了基础：淋巴细胞有转化为大的母细胞的能力(1962年至1966年)；淋巴细胞分为B淋巴细胞和T淋巴细胞(1970年)；B淋巴细胞和T淋巴细胞可以在分子水平被识别(1970年)。
Stein等1972年的研究结果第一次表明多数网状细胞肉瘤病例都产生IgM，也正是这些组织的IgM数据促成了KIEL分类(1973年至1975年)的产生。
KIEL 分类根据淋巴结活检组织中细胞形态和IgM浓度将恶性淋巴瘤分为低度恶性和高度恶性。
其中低度恶性淋巴瘤又分为淋巴细胞性、淋巴浆细胞性(伴高组织IgM)、中心细胞性、中心母细胞-中心细胞性淋巴瘤；而高度恶性淋巴瘤又分为中心母细胞滤泡性、淋巴母细胞性、中心母细胞弥漫性(伴高组织IgM )、免疫母细胞性(伴高组织IgM)以及不能分类的恶性淋巴瘤。
从1966年的Rappaport分类到1974年的KIEL、Lukes/Collins、BNLI 以及Dorfmann分类，再到1982年Rosenberg建立的临床应用工作体系和Nathwani工作体系标准，人们对淋巴瘤的认识逐渐提高，随后一些新的淋巴瘤类型逐渐被描述。
原发CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤9例临床病理分析李青;张云岗;路军;曹勍;潘静;金木兰【摘要】目的探讨原发CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)临床病理特征、诊断及鉴别诊断.方法回顾性分析9例DLBCL 临床特点、组织学特征及免疫表型,并进行随访.结果 8例患者为女性,1例为男性,年龄56～83岁,中位年龄70岁.9例均有结外累及,包括骨髓、肺及肾上腺、鼻咽部、回盲部、脾脏、乳腺、胸壁.光镜下见中-大异型淋巴样细胞弥漫浸润,核仁显著.免疫表型:9例CD5、CD20、CD79a呈弥漫阳性,8例BCL-2呈阳性,6例BCL-6呈阳性,5例MUM-1呈阳性,4例CD10呈阳性,Ki-67增殖指数40％～ 80％.Hans分型:6例为生发中心B细胞(germinal center B-cell,GCB)亚型,3例为活化B细胞(activated B-cell,ABC)亚型.随访6.5 ～23.5个月,1例死亡,6例存活,但病情均进展或复发,2例失访.结论 CD5阳性DLBCL患者的病程呈侵袭性,多见于老人,常累及结外.免疫组化标记BCL-2多为阳性,CD10多为阴性.常规化疗效果不佳,预后较差.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2019(035)004【总页数】5页(P388-392)【关键词】弥漫大B细胞淋巴瘤;CD5;临床;病理;免疫组织化学【作者】李青;张云岗;路军;曹勍;潘静;金木兰【作者单位】首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京100020;首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京100020;首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京100020;首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京100020;首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京100020;首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京100020【正文语种】中文【中图分类】R733.4弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤，是一组在临床表现、形态学特点、免疫表型、遗传学、治疗反应及预后等方面均具有明显异质性疾病。
原发纵隔大B细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）原发纵隔大B细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B cell lymphoma, PMBL）是一种起源于纵隔的成熟侵袭性大B细胞淋巴瘤，影像学上多为纵隔巨大肿物，而淋巴结和骨髓受累少见。
因PMBL具有独特的临床、病理及分子学特征，2001年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将其明确归类为大B细胞淋巴瘤的一个独立亚型并保留至今。
近年来，对PMBL发病机制的认识及治疗均有不同程度的更新，特别是新药治疗领域取得了较大进展。
为提高我国临床医师对PMBL的诊断及治疗水平，中华医学会血液病学分会淋巴细胞疾病学组和中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会组织相关专家组根据国际上相关指南及循证医学研究结果，讨论并制定本共识。
一、概述根据中国淋巴瘤病理研究协作组发布的数据，我国PMBL的患者占B细胞非霍奇金淋巴瘤比例约为3.74%，占大B细胞淋巴瘤比例约为6.94%，与西方国家类似。
基于美国国家癌症研究所SEER数据库分析表明，PMBL发病率有逐年增加的趋势，女性居多，男女比例为1∶2，诊断时中位年龄约为35岁。
初诊患者病灶多局限于胸腔内，远处累及相对少见。
国内一项回顾性研究显示，我国PMBL患者5年无进展生存（PFS）率及总生存（OS）率分别为69%和75%，略低于欧美国家。
二、临床表现临床症状和体征多与快速增长的纵隔肿块相关，肿块可局部浸润至锁骨上淋巴结，也可通过胸腔延伸至肺、胸壁、心包和胸膜间隙等部位。
患者发病初期常无明显症状，当肿块增大致气管、食管、肺等组织器官受压时，可表现出相应的临床症状，如刺激性干咳、吞咽不适及胸闷气促等不适；当压迫上腔静脉时，可出现上腔静脉综合征，表现为颈面部、胸背部及上肢水肿。
B症状包括发热、盗汗和体重减轻较为常见，胸腔积液和心包积液发生率约为30%。
胸腔外部位累及在初诊时非常罕见，但在复发时常见。
可治性罕见病—皮肤T细胞淋巴瘤一、疾病描述儿童皮肤T细胞淋巴瘤在儿童淋巴瘤中较为少见，约占2%～5%，在WHO 淋巴瘤分类中皮肤受累为主的T细胞淋巴瘤并不是一个独立的类型，多种非淋巴母细胞型T细胞性病理亚型可以累及皮肤／皮下组织，并以皮肤／皮下组织浸润为主要临床特征[1、2]。
主要包括：痘疱样淋巴瘤( hydroavacciniforme-like lymphoma，HVL)、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-likeT-cell lymphoma，SPTL)、原发性皮肤CD30+T淋巴细胞增殖性疾病(primary cutaneous CD30+T-ccll lymphoproliferative disorder)、淋巴瘤样丘疹病(lymphomatoid papulosis)、原发性皮肤间变型大细胞淋巴瘤(primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma)、原发性皮肤侵袭性嗜表皮CD8+细胞毒性原发性皮肤T细胞淋巴瘤(primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxicT-cell lymphoma)，原发性皮肤帖T-细胞淋巴瘤(primary cutaneous gamma-delta T-celllymphoma)、原发性皮肤小／中T细胞淋巴瘤(primary cutaneous small／，medium CD4+T-cell lymphoma)、外周T细胞性淋巴瘤一非特指(peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified)。
上述亚类中痘疱样淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、原发性皮肤间变型大细胞淋巴瘤是相对较为常见的儿童皮肤T细胞淋巴瘤亚型，其他亚型更为罕见。
本类疾病在儿童中至今尚无标准治疗方案。
附件5-4儿童ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规范（2019年版）一、概述间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是T细胞来源的恶性淋巴瘤，肿瘤细胞具有丰富的、多形性的胞浆和马蹄形的细胞核，表达CD30抗原。
本病很大一部分患者与t（2;5）（p23，q35）相关，易位导致的ALK 基因异常表达与肿瘤的发生、生物学特性以及患者的预后有明确的相关性。
因此2008年的WHO分类，进一步根据是否存在ALK基因的异常表达，将ALCL分为两个不同的疾病：ALK+ ALCL和ALK–ALCL。
ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，儿童淋巴瘤的10%～15%，并以男性占多数（男：女=1.5：1）。
在儿童和青少年患者中超过90%的患者为ALK+ALCL，而成人患者中仅40%～50%为ALK+ALCL。
二、适用范围经病理、免疫组化、基因检测确诊为ALK阳性系统性间变性大细胞淋巴瘤的患者。
不包括ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤和皮肤型间变性大细胞淋巴瘤。
三、诊断（一）临床表现常有发热等B组症状，侵犯淋巴结，极易发生淋巴结外侵犯，使临床表现多种多样。
1.一般症状：患者经常伴随B组症状，特别是高热。
大部分患者（70%）在确诊时已达Ⅲ～Ⅳ期。
2.淋巴结侵犯：巴结肿大约在90%的患者中出现，外周淋巴结最常受累，其次是腹膜后淋巴结和纵隔肿物，淋巴结播散的方式既可为连续的，也可不连续，侵犯的淋巴结可为无痛性肿大，也可伴有红肿热痛。
3.结外侵犯：ALK+ALCL患者较其他亚型的NHL患者更多（60％患者）更早地出现包括皮肤、骨、软组织、肺在内的结外侵犯。
结外侵犯的临床表现多种多样。
（1）软组织和皮肤：是最常出现的结外受累部位，可为多个或单个瘤灶，表现为皮下结节、大的溃疡、多发或弥漫的丘疹样红黄色皮损等。
（2）骨：骨侵犯也很常见，从小的溶骨性损害到骨瘤样的大瘤灶均可见。
（3）肺：肺部病变可为结节样或浸润样，其中约20%的患者伴有恶性渗出。
弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究进展弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是恶性淋巴瘤中最常见的类型之一，临床病理学上具有显著的异质性，主要体现在临床特点、组织形态、免疫表型、分子遗传学特征、生物学行为的复杂多样，还表现为治疗反应的不一致以及预后的差异性。
本文就近年来弥漫性大B细胞淋巴瘤的相关研究作一系统性回顾。
标签：弥漫性大B细胞淋巴瘤；形态学；分子遗传学；免疫表型；预后弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse largeB-cell lymphoma，DLBCL）占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lympho-mas，NHL）的31%～34%，在亚洲国家一般大于40%，是NHL中最常见的一个亚型。
2008年WHO将DLBCL定义为一类弥漫生长的B细胞性淋巴瘤，瘤细胞核大于或等于正常吞噬细胞核，或大于正常淋巴细胞的2倍[1]。
DLBCL在临床特征、侵袭部位、组织形态学、分子遗传学、免疫表型等方面，均表现出明显的异质性。
本研究着重从临床、免疫、分子遗传学等方面，对近年来的国内外研究工作及进展进行综述。
1病因学DLBCL的病因尚不清楚，大多數为原发，也可从慢性B淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、某些霍奇金淋巴瘤等发展和转化而来，这种转化可能与一些染色体结构改变有关。
DLBCL的发生可能与病毒感染、免疫缺陷以及自身免疫有关。
EB病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、人类疱疹病毒8型（HHV-8）等感染与DLBCL的发生有着较为密切的关系。
2011年5月第十二届全国淋巴瘤学术大会肯定了我国近年来恶性淋巴瘤发病率逐年上升与环境污染和食品添加剂之间具有密切关系[2]。
2流行性病学与临床特征DLBCL是成人淋巴瘤中发病最多的一型，多见于60岁以上的老年人，也可见于儿童，男性比女性稍多。
DLBCL临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，部分患者可有发热、体重减轻等症状。
World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2020, 10(2), 41-46Published Online April 2020 in Hans. /journal/wjcrhttps:///10.12677/wjcr.2020.102006Research Progress of Ultra-High Dose RateRadiotherapy (FLASH-RT)Qixian Zhang1,2, Peigen Huang2*1Department of Radiation Oncology, the Second Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou Jiangsu2Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School,Boston Massachusetts, USAReceived: Mar. 11th, 2020; accepted: Mar. 25th, 2020; published: Apr. 1st, 2020AbstractRadiotherapy aims to increase the dose at the tumor site as much as possible, while avoiding serious normal tissue damage. In recent years, FLASH-RT has received extensive attention from research-ers with its unique protective effect on normal tissues. At present, numerous research institutes are conducting research on the biological mechanism of FLASH-RT, and at the same time, are com-mitted to developing suitable radiotherapy platforms for clinical application and translation. This is a review of the recent research progress in the field.KeywordsFLASH-RT, Normal Tissue Protection, Clinical Translation超高剂量率放射治疗(FLASH-RT)的研究进展张奇贤1,2，黄培根2*1苏州大学附属第二医院放射治疗科，江苏苏州2哈佛大学医学院麻省总医院放射肿瘤学系，美国马萨诸塞州波士顿收稿日期：2020年3月11日；录用日期：2020年3月25日；发布日期：2020年4月1日摘要放射治疗是以避免正常组织严重损伤的前提下，尽可能提高肿瘤部位照射剂量为目标。
弥漫大 B细胞淋巴瘤的诊治进展摘要：弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是临床上最常见的侵袭性淋巴瘤，一半以上患者可以通过标准的一线免疫化疗治愈，而近30-40%的患者会出现复发或难治（R/R）。
大剂量化疗后进行自体造血干细胞移植的挽救性治疗失败或不符合移植条件的患者预后很差，因此寻找R/R-DLBCL的治疗方法成为研究热点。
这些方法包括小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、嵌合抗原受体T 细胞、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂等。
本文就DLBCL的主要诊治进展进行综述。
关键词：弥漫大B细胞淋巴瘤；复发或难治；治疗；分子分类；弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有高度侵袭性及异质性，是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，约占30%～40%，全球每年新增DLBCL患者约15万例。
在一线治疗中50%-60%的患者通过基于利妥昔单抗的免疫化疗治愈，其余会转为复发或难治（R/R）。
因此，针对R/R-DLBCL患者的诊治的探索变得尤为重要。
1分子诊断及分类目前根据细胞来源可将DLBCL分为 3个亚型，即生发中心B细胞型(GCB)、活化B细胞型(ABC)和未分类型，这3种亚型具有中等预后价值。
随后在遗传分析基础上研究者们提出了新的DLBCL分类，如Schmitz分类及Chapuy分类。
近期， Wright等[1] 的LymphGen算法确定了7 个遗传亚型，即BN2、A53、EZB-MYC+、EZB-MYC-、ST2、MCD、N1，分类了约 63%的DLBCL 病例，高于Schmitz等人。
尽管这些分类在临床应用前需进一步验证，但它们可能在未来实现更好的预后判断及精准治疗。
2复发或难治患者的治疗2.1靶向治疗利妥昔单抗的成功使单特异性抗体、双特异性抗体（BSAB）、抗体-药物偶联物（ADC）等靶向药物成为研究热点。
美国食品和药物管理局（FDA） 2020年首次批准了CD19抗体Tafasitamab与来那度胺（TL）联合应用于不适用自体造血干细胞移植 ( ASCT ) 的R/R-DLBCL患者，但随后Qualls等进行的真实世界研究提示与Patriarca等的研究相比，接受TL治疗的患者有更多的合并症和高风险疾病特征，完全缓解率（CR）为8.7%-17%，无事件生存期（PFS）和总生存期（OS）显著较低，需进行大样本研究。
CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展 精品资料
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间变性大细胞淋巴瘤研究进展
关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30
CD30
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间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍
奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。 1. 形态学特征及分类： ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。 1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个
核仁。这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。 1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞
常分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。 精品资料 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢3 1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过
CD30免疫标记区分。组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。
2.遗传学特征： 1994年Morris等[4]首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2
号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。约60％的CD30+ALCL患者有涉及ALK的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。ALK阳性ALCL预后相对较ALK阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。 2.1 NPM(Nucleophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。Okuda等[5]发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-ALK蛋白的活化。 2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK 基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶[6]。ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化精品资料 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢4 区。NPM-ALK蛋白中与NPM融合的仅是ALK分子的胞浆部分。ALK的细胞外区与白细胞酪氨酸激酶（LTK）的细胞外部分非常类似，故被归入胰岛素受体亚家族。ALK是一个在进化上保守的酪氨酸激酶，经Northern杂交检测到其在鼠的大脑和脊髓中表达，并经免疫杂交发现在新生鼠的大脑中高表达，而成年鼠大脑中的表达程度较低，而造血组织中未发现ALK的表达。在人类也已证实ALK仅在神经系统表达。ALK在新生大脑中的大量表达提示其在大脑发育过程中发挥着受体作用，但是敲除ALK基因的小鼠无明显的异常，尤其在神经系统未发现有缺陷。因此ALK及其配体的正常功能还有待于进一步研究。 有研究发现pleiotyrophin可能是ALK的一个配体[7]。Pleiotyrophin是一个多肽
生长因子，能够诱导包括上皮细胞、内皮细胞及基质细胞等多系列细胞的增殖。Pleiotyrophin能使ALK自身磷酸化，二者可能是一个生长因子/受体对。有研究发现一些实体瘤患者血清pleiotyrophin水平明显升高，并在动物实验中也证实pleiotyrophin对肿瘤生长、浸润及转移中起着一定作用，但是在这些细胞中均未能检测到ALK的表达。pleiotyrophin是否是ALK唯一的配体，以及二者在生理状态下的相互作用仍有待进一步研究。 2.3 NPM-ALK[8-9]：NPM-ALK融合基因编码一个80kd的NPM-ALK杂合蛋白，包
含NPM分子的N端的117个氨基酸和ALK蛋白完整的胞浆部分（1058－1620个氨基酸）。互补的ALK-NPM融合基因转录水平较低，在ALCL的发病机制中无重要作用。经免疫组化染色发现NPM-ALK可同时存在于胞浆和胞核。活化的ALK区段能与磷脂酶C－γ的GRB2和SH2区段结合，其相互作用能诱导促有丝分裂活性，与肿瘤的形成有关。用NPM-ALK融合基因转染小鼠的造血细胞可发生具有种植性的淋巴系肿瘤，在体外实验中也发现NPM-ALK能使纤维母细胞发生精品资料 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢5 变异，这些研究都支持NPM-ALK嵌合蛋白具有致癌性的观点。Bischof等用可以介导寡聚作用的TRP（translocated promotor region）替代NPM形成的TPR-ALK嵌合蛋白也能成功地转化纤维母细胞，提示在NPM-ALK对细胞的转化作用中，NPM的功能可能仅仅是介导寡聚反应，而其他的潜在作用还有待进一步研究。在Roberto Chiarle[10]最近报道的一项研究中，将NPM-ALK融合基因转入小鼠T细胞，在较短的潜伏期后所有的转基因小鼠均出现恶性淋巴增殖性疾病，为ALCL提供了一个良好的体内研究研究模型。 NPM-ALK阳性细胞表现出大量的NPM-ALK自身酪氨酸磷酸化反应，以及其他一些蛋白质的磷酸化反应。ALK分子的胞浆部分在生理情况下通过配体结合形成同源二聚体而产生活性。具有N端寡聚作用的NPM与ALK的胞浆酪氨酸激酶区融合使激酶触发结构域激活，类似于通过一个自然配体使受体发生寡聚作用，使ALK的酪氨酸激酶组成性激活。有关机制的推测可能是致癌性酪氨酸激酶募集（recuit）并依次激活，触发促有丝分裂级联反应，导致细胞的转化。NPM－ALK是一个高度自身磷酸化的分子，其包含21个可能的自身磷酸化位点可作为含有SH2-（Scr homology 2）或PTB-（phosphotyrosine binding）结构域分子的对接位点（docking region），从而激活特异性的信号传导通路。 2.4 ALCL的其他染色体异常[9,11]：包括t(1;2)(q21;p23)产生TPM3-ALK融合基
因，t(2;3)(p23;q21) 产生TFG-ALK基因，inv(2)(p23;q35) 产生ATIC-ALK基因，t(2;22)(p23;q11) 产生CLTCL-ALK基因，以及t(X;2)(q11–12;p23)产生的MSN-ALK基因等，导致多种具有寡聚结构域的蛋白替代NPM而形成变异型ALK嵌合蛋白（非NPM-ALK），这类患者的临床特征与ALK-NPM阳性者相似（附图1）。 精品资料 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢6 2.5 ALK融合蛋白的细胞内定位及其检测：NPM蛋白的N端具有寡聚结构域，正常情况下可形成同源寡聚体。在ALCL中，NPM-ALK嵌合蛋白可与野生性NPM形成异二聚体，并依赖后者C端的核定位信号而使NPM-ALK能定位于细胞核内。由于NPM-ALK蛋白中的NPM片断缺乏核定位信号，NPM-ALK自身形成的同源寡聚体只能存在于胞浆。因此，NPM-ALK融合蛋白可同时定位于胞浆及胞核。但是其他变异型ALK嵌合蛋白由于缺乏NPM上的核定位信号只能分布于细胞浆内（附图2）。有推测认为NPM-ALK的细胞核内定位并非是淋巴瘤发病机制中所必需的因素。例如能转化纤维母细胞的TPR-ALK嵌合蛋白全部定位于胞浆，并且多种变异型ALK嵌合蛋白也只存在于胞浆内，这些证据均支持了只有胞浆内的NPM-ALK才在ALCL的发病机制中发挥重要作用[9]。 以往主要通过常规细胞遗传学、Southern blot、RT-PCR以及双色FISH (fluorescence in situ hybridization)等方法检测NPM-ALK易位，但结果差异较大且操作繁杂。ALK及NPM特异性抗体的出现为NPM-ALK及其他变异型ALK嵌合蛋白的检测提供了更为快捷高效的方法――即免疫组化染色[12]。由于除神经系统以外的其他正常组织不表达ALK蛋白，如这些组织ALK免疫组化染色阳性则提示ALK的异常表达。用ALK抗体行免疫组化检测时，NPM-ALK胞浆及胞核染色均阳性，TFG-ALK和ATIC-ALK为胞浆内弥漫性染色，而TPM3-ALK的弥漫性胞浆染色具有外围着色较强的特征，CLTC-ALK为胞浆内细颗粒状染色，MSN-ALK 则具有ALK染色局限于细胞膜的特点[11]。这些结果表明ALK的激活
发生于不同的细胞区域，并且不同的ALK免疫组化染色模式提示可能存在不同的细胞遗传学变化。而对于NPM抗体检测，NPM-ALK阳性者胞浆及胞核染色均阳性，NPM-ALK阴性者则染色仅限于胞核。（图解见附图）
