难溶性药物渗透泵型控释制剂的研究进展_甘勇

学报
Journal of China Pharmaceutical University 2021，52（3）：311 - 317
311
盐酸伊伐布雷定单层渗透泵控释片的制备与体外释药行为
施沁青，王菁华，程曼曼，尹莉芳，秦 超*
（中国药科大学药学院药剂系，南京 210009）
摘 要 制备日服 1 次的盐酸伊伐布雷定（IVB）单层渗透泵控释片。建立了释放度测定方法，单因素考察助悬剂、促渗剂 和老化条件等对释药曲线的影响。以片芯中聚氧乙烯（PEO）的用量、控释衣膜中聚乙二醇（PEG）的比例和包衣增重进行 3 因素 3 水平的正交设计。最终处方为 IVB 16. 25 mg，PEO N80 60 mg，羟丙甲基纤维 E5 10 mg，乳糖 111. 75 mg，硬脂酸镁 2 mg；包衣液中 PEG 15%，醋酸纤维素 85%，包衣增重 7. 5%。体外释药行为表明，药物释放不受环境 pH 影响，无剂量倾泻 风险，释药动力为膜内外渗透压差。IVB 渗透泵片能够降低给药次数，提高患者的顺应性，具有临床应用价值。 关键词 伊伐布雷定；渗透泵；制备；体外释放；正交设计；剂量倾泻 中图分类号 R944 文献标志码 A 文章编号 1000 -5048（2021）03 -0311 -07
渗透泵片的优势在于不易受胃肠蠕动和环境 的影响［6］。初级渗透泵由单层片芯、控释衣膜和释 药孔构成，水分经半透膜进入片芯使高分子材料 溶胀或渗透压活性物质溶解，膜内外形成渗透压 差成为促进药物释放的动力［7］。初级渗透泵只适 用于易溶性药物，释药后期速率减慢，终点较低。 在此基础上又发展出推拉型渗透泵、微孔渗透泵 和 3 层渗透泵等剂型［8］，但是制备工艺复杂、成本 较高。
mentary osmotic pump tablets［J］.J China Pharm Univ，2021，52（3）：311–317.

缓控释制剂的研究进展王武涛(陕理工生工院(系)生物工程专业072班，陕西汉中 723001) 【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。

近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。

缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。

【关键词】缓控释制剂;释药特性;研究进展缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。

缓(控)释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。

传统的药理学研究表明:心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。

随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，更为药剂工作者在缓控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。

目前其理论与技术发展日趋成熟，所研究的药物品种和制剂类型都不断增加和扩大，涉及的领域也越来越广泛，现将该制剂的研究进展综述如下。

一、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展1(多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶胀交联状态的半固体，其具有三维网状结构。

水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于其显著的溶胀性能，这主要是由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如一OH、一CONH2、一COOH、一SO3H等，因此能够吸收并保持大量水分。

不仅重量增加而且体积增大。

水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性，自身具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。

口服渗透泵片[1] (osmotic pump tablet ,OPT) 是一 种理想的口服控释制剂 , 其释药速率与药物的溶解 度密切相关 ,目前开发的渗透泵制剂以水溶性药物 为主 ,但如果将治疗指数小的难溶性药物制备成渗 透泵 ,不仅可提高药物使用的安全性 ,并且可扩大渗 透泵片的应用范围[2] 。难溶性药物渗透泵片的研制 存在许多问题 ,主要是药物释放不完全 、达不到预期 的零级释放速率等 。单室双层片可用于制备难溶性 药物的渗透泵片 ,但由于片芯为双层 ,且释药孔必须 在含药层一侧 ,工艺相对复杂 。有报道用β2环糊精 包合物 (SBE) 7m2β2CD 和单室三层技术制备难溶药物 渗透泵片的片芯[3～5] ,与单室双层片相比 ,无需确定 打孔面 ,但工艺尚复杂 。近年来出现了以 PEO 为助 悬剂的单室单层渗透泵片[6～7] ,可采用常规方法压 制片芯 ,无需确定打孔面 ,工艺简单可行 。但这类渗 透泵片仍存在一些问题 ,如需双面打孔 ,片芯辅料的 用量较大 (辅料2药物 = 34∶1) , 24 h 释药不够完全 等。
特征两方面 ,因此筛选指标为 : ①以药物 24 h 累积 释放量对时间进行回归 ,以相关系数 r 为指标 ; ②药 物 24 h 累积释放量 。实验结果见表 2 。
表 1 因素水平实验表 Tab 1 Levels and factors of experimental design of nicardipine
OPT
水平
1 2 3
PEO ( Mr 200 000 ,X1) 0 20 40
因素/ %
PEO ( Mr 5 000 000 ,X2) 0 15 30
氯化钠 (X3) 9 18 36
表 2 处方优化结果 Tab 2 Formulation optimization of nicardipine OPT

１ ７ ］ 均匀、 崩解慢以及吸潮等现象 ［ 。要制备具有缓、 控释作用的
采用复凝聚法对橄榄油进行
微囊化， 制得的橄榄油微囊粒径分布均匀， 囊形圆整， 流动性良 好， 塑性强， 含油量高， 稳定性和体外溶出度均显著提高。肖红
９ ］ 波等 ［ 用环磷酰胺诱导小鼠免疫功能低下， 予自制儿茶素微囊
剂， 观察小鼠相关免疫指标变化。结果表明， 小鼠半数溶血值 水平、 碳粒廓清指数和吞噬指数均降低， 提示儿茶素微囊剂能 明显提高小鼠的非特异性免疫、 特异性细胞及体液的免疫功
药物制剂新技术在中药制剂现代化中的应用
， ２ 刘㊀辉１ ， 汤㊀韧１， 聂淑芳２， 杨星钢２， 潘卫三２
（ １ ． 广州军区武汉总医院药剂科， ４ ３ ０ ０ ７ ０ ； ２ ．沈阳药科大学药学院， １ １ ０ ０ １ ６ ）
［ 摘㊀要］ ㊀中药制剂现代化是中药现代化的重要组成部分， 将现代药物制剂新技术与新方法引入传统中药制剂 中， 优化传统中药的使用方式， 提高中药在临床的利用率， 促进中医药的发展。 ［ 关键词］ ㊀中药制剂； 现代化； 科学技术 ［ 中图分类号］ ㊀Ｒ ２ ８ ６ ㊀㊀㊀［ 文献标识码］ ㊀Ｂ ㊀㊀㊀［ 文章编号］ ㊀１ ０ ０ ４ ０ ７ ８ １ （ ２ ０ ０ ７ ） １ ０ １ １ ９ ８ ０ ４ ㊀㊀中医药是中华民族五千年文化传承的智慧结晶， 我国不仅 蕴藏着丰富的中药资源， 而且还具有广泛的临床经验和系统的 中医药理论体系。随着我国加入 ＷＴ Ｏ ， 中药制剂正逐步成为制 药工业新的经济增长点， 实现中药现代化已成为国家和中医药 产业明确的奋斗目标和新的发展战略方向。中药制剂现代化 是中药现代化的一个关键环节， 中药成分的复杂性决定了中药 制剂的复杂性， 实践证明， 丸、 散、 膏、 丹、 汤等传统中药制剂已 不能满足中药制剂现代化发展的要求， 要想使祖先遗留下来的 “ 瑰宝” 焕发新的活力， 就必须将现代药物制剂新技术与新方法 引入传统中药制剂的研究中， 充分应用先进的科学手段来阐 明、 开发中药宝库的巨大潜力， 提高中药制剂在国际上的竞争 力， 走出一条具有我国特色的中药现代化的道路。笔者就近年 来现代药物制剂技术在传统中药制剂中的应用进行归纳， 以期 为同行借鉴。 １ ㊀固体分散技术 ㊀ 固体分散技术是指将固体药物， 特别是难溶性药物高度分 散于另一种固体载体中的新技术。用水溶性或亲水性很强的 物质作为固态分散物载体， 可以增加难溶性药物的溶解度和溶 出速率， 从而提高药物的生物利用度； 用某些水不溶性或难溶 性材料作为药物的载体， 能够阻止药物的释放， 达到缓释或控 释的目的。药物在载体中以低共熔混合物、 固体溶液、 玻璃态 溶液、 混悬液和共沉淀物等分散状态存在。固体分散体的常用 制备方法有熔融法、 溶剂法、 溶剂 熔融法、 溶剂 喷雾干燥法、 研