缓控释制剂的研究进展和临床应用中存在的问题

缓控释制剂的研究进展和临床应用中存在的问题缓控释制剂是近数十年来制剂研究的一个重要部分。

本文对缓控释制剂的研究进展进行综述，并对常用缓控释制剂临床应用中存在的问题进行分析，以促进临床正确合理用药、提高患者的依从性。

制剂是药物的临床应用形式。

60年代初美国SKF公司技术人员受西式点心上小颗粒的启示，开始了缓释颗粒以及装囊后成为缓释胶囊的研究。

经过几十年的发展，缓控释制剂理论更趋完善、系统，缓控释制剂工艺日趋成熟。

本文就缓控释制剂的研究进展进行介绍，并对常用缓控释制剂临床应用中存在的问题进行总结分析。

1 缓控释制剂的概念和特点缓释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。

控释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物[1]。

与其相应的普通制剂相比，这两种制剂给药频率至少减少一半或有所减少，能增加或显著增加患者的依从性[2]，其中控释制剂比缓释制剂的血药浓度更加平稳。

缓控释制剂是应临床治疗需要而产生的。

临床实践发现，一些慢性病患者在用普通制剂进行治疗时依从性差，而缓控释制剂缓慢释放药物有以下特点：(1)能使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，特别是对于治疗窗窄的药物，可保证其安全性及有效性。

(2)使血药浓度在较长时间内维持在有效治疗浓度范围内，对于半衰期短的药物，可降低给药频率，避免夜间给药，使用更方便[3]。

(3)最大限度减少毒副作用。

2 缓控释制剂类型及特点缓控释制剂的制备方法包括化学法和药剂法两大类。

2.1 化学法是指通过化学修饰将药物制成难熔盐、酯类以及酰胺类化合物，达到延长药物作用时间的目的。

甾体激素C-21位羟基成酯可以使作用时间明显延长[4]。

2.2 药剂法是制备缓释制剂的主要方法，工艺原理主要是使用阻滞材料使药物溶出速率降低和扩散速度减慢。

2.2.1 骨架片骨架片是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的片剂。

按骨架材料的性质可分为三种：(1)亲水凝胶骨架片，如格列奇特缓释片(达美康)。

缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述摘要：本文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义，从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。

同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。

一．缓释，控释制剂的基本概念1．1缓释，控释制剂的定义：缓释制剂系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。

而控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。

广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。

狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂1.2缓释，控释制剂的基本特点优点（1）降低给药频率（2）方便给药，提高患者的顺应性（3）吸收完全，提高药物疗效（4）减少血药浓度波动（5）降低毒副作用（6）降低药物对胃肠道的刺激（7）全程治疗费用降低（8）适于儿童及吞咽困难的老年患者缺点（1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。

有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。

（2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。

（3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

（4）制备工艺稍有不慎，药物的释放速度就难以符合设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。

（5）缓控释制剂的释药速率相对较慢，因此药物起效也相对较慢。

每4小时服药血药浓度示意图 A:最适宜的治疗浓度区域； B:可能发生中毒区域二.缓释，控释制剂的类型骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 渗透泵控释制剂胃内滞留片 脉冲式给药系统控释试剂缓释试剂普通试剂Higuchi 方程L C ADK dt dM ∆= LCAD dt dM ∆= 2/1t kQ H=其他：植入型缓、控释制剂2.1 缓释、控释制剂释药原理和方法缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。

缓控释制剂的研究进展摘要】近年来，缓控释制剂一直成为医药界的研究热点，并在临床上得以广泛应用。

本文就缓控释制剂的概念、优点、剂型分类及常见的制备技术进行了综述。

【关键词】缓控释制剂剂型分类制备技术早在上世纪70年代初，国外就已经开始了对缓控释制剂的开发研究，至今已经有50年的历史。

近些年，随着药物制剂技术的不断发展，缓控释制剂理论和制备技术趋于完善和成熟，同时人们对药品疗效越来越重视，要求也随之提高，缓控释制剂以其独特的优势，目前已成为一个研究热点[1]。

本文对近几年缓控释制剂的研究进展进行了概述。

1. 缓控释制剂的概念缓控释制剂可分缓释制剂和控制制剂，缓释制剂指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂较少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂[2]。

2. 缓控释制剂的优点相比于普通制剂，缓控释制剂具有明显的优势，具体如下：①降低给药频率。

一般对于半衰期较短的药物，患者需要频繁服药才能达到或维持在有效血药浓度范围内，而缓控释制剂通常比普通制剂载药量大，可减少服药次数，大大提高了患者的服药顺从性。

②平稳释药。

普通制剂在一天内需要多次给药，导致患者的血药浓度会产生较明显的峰谷波动现象，而缓控释制剂因释药缓慢平稳，可有效减少或避免血药浓度峰谷现象。

③提高疗效。

相对普通制剂，缓控释制剂释药缓慢且能长时间维持在有效治疗浓度，在吸收部位也可较长时间停留，因此能使药物较为完全地被吸收，显著提高药物疗效[3]。

④降低毒副作用。

普通制剂峰谷现象明显，当血药浓度处于波峰时，易产生不良反应，尤其对于治疗床较窄的药物，甚至出现中毒情况。

而缓控释制剂血药浓度波动小，可减少药物毒副作用，提高用药安全性[4]。

中药缓、控释制剂研究的有关问题与思考审评一部阳长明朱家谷马秀璟金芳近20年来，基于药物释放新技术研制的缓释、控释制剂得到了很大的发展。

对于以化学药物为原料药物的缓释、控释制剂，在设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性（包括药物体内外释药规律及影响因素）等方面进行了大量的研究，现在已有许多成熟的品种在临床上广泛应用。

中药缓、控释制剂的思想在祖国医学典籍中早有记载，如丸剂“丸者缓也,舒缓而治之……”；糊丸“取其迟化”；蜡丸“取其难化而旋旋取效或毒药而不伤脾胃”等生动地描述了中药丸剂释药和缓而持久的特点。

但中药的糊丸、蜡丸只是缓、控释制剂的雏形，虽具有前人用药思维中的缓控释理念，却不是现代真正意义上的缓控释制剂。

中药缓控释制剂的研究基础较为薄弱，与化学药物缓控释制剂的研究相比较为滞后。

近年来，虽然在中药有效成分及其体内药代动力学研究等方面取得了一定的进展，为开展中药缓控释制剂的研究积累了一定的基础，但由于中药复方有效成分复杂（即使一味药也是一个小复方），要研制缓控释制剂面临的问题依然很多：其一，中药复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，其中各成分的性质与体内行为可能各异，目前绝大多数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般是由许多成分组成的混合物，无法获得缓控释制剂设计所需的药动学参数，从理论上难以指导中药缓控释制剂的设计；其混合物的理化性质比较复杂，给缓控释制剂辅料的筛选及制剂的处方设计、成型工艺也增加了困难。

因此，由于中医药应用的理论体系和中药固有的特性，以血药浓度为基础和指征的化学药物缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。

中药缓控释给药系统的理论及评价体系尚需进一步研究与完善。

其二，目前中药复方制剂（普通制剂）的研究基础薄弱，其体内吸收利用研究基本是空白。

有的虽然进行了某一成分的体内吸收等研究，但由于中药多成分、多靶点综合作用的特点，某成分的体内吸收、作用不能代表整个药物吸收、作用特点和规律，因此其某一成分体内药动学参数不足以作为评价其临床疗效的依据。

浅析缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用-【摘要】缓释、控释药物可依照使用目的的差别分成口服、腔道粘膜、透皮吸收、植入等类别。

因为缓释、控释药物制剂的给药次数并不频繁、对胃肠刺激较小、治疗时间较长、峰谷时期血药浓度波动不大、使用安全，所以也促进了缓释、控释药物制剂的研究，令其获得了良好的进展。

【关键词】缓释；控释；药物制剂；研究进展；临床应用引言：由于缓释、控释药物制剂具备了研发周期较短、资金投入较低的特征，并且制作的经济风险较低，单位药物含有的技术含量较高，商家获取的利润较为丰厚，使其与传统制剂相比更具有市场优势，所以被制药行业所重视。

一、缓控释制剂的定义与特点缓释制剂指的是在相应的释放介质中，通过标准缓慢、非恒速的方式释放药物。

控释制剂指的是在规定的释放介质中，依照需求渐渐恒速或靠近恒速释放药物。

与其对应的普通制剂对比，这两类制剂给药次数至少降低一半或相对降低，可以提高或明显提高患者的依从性，其中控释制剂远比缓释制剂血药浓度更为稳定。

缓控释制剂为需要临床治疗所需而引发的[1]。

透过临床实践可以发现，有些慢性病患在通过普通制剂进行治疗时依从性较差，而缓控释制剂逐渐释放药物具有以下特征：1、可以稳定药物浓度，以免峰谷现象的发生，对降低药物的毒副作用十分有利。

尤其对治疗窗窄的药物，能够确保其安全性与有效性；2、令血药浓度在长期内保持良好的治疗浓度，对半衰期短的药物，可以减少给药次数，以免夜间还需给药，使用更为方便；3、最大程度降低毒副作用。

二、缓释、控释药物制剂的技术类别1、定速释放技术此种药物运用后在相对时间中可令药物释放与呼吸速度相持衡，并与自身的代谢有关。

此类制剂依照零级释放动力学定律，通过相应的速率在体内释放药物。

定速释放技术能够降低血浓度波动，确保药效能长时间有效，提高病患的顺从性。

能够透过转变药剂的几何形状来转变药物的释放状况，比如环形骨架片、双凹型带孔包衣片、迭层扩散骨架片等。

2、定位释放技术为了提高局部治疗效果，可对病患采用定位释放。

缓控释制剂的研发现状及其临床应用摘要】目的介绍缓控释制剂研发现状及其临床应用概况。

方法以国内外发表的文献为依据，对缓控释制剂研发现状及其临床应用分别进行介绍。

结果近年来缓控释制剂有口服、注射、植入、透皮等各种给药方式，并应用于心血管、肿瘤、呼吸系统、疼痛等疾病的治疗中。

结论缓控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要，但是与理想剂型还有一段距离，还需要进一步发展。

【关键词】缓控释制剂临床应用【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0143-03缓控释制剂是第三代药物制剂，该制剂可以缓慢地、持久地释放药物，减少用药频率，避免或减少血药“峰谷”现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全性，越来越受到临床重视。

近年来缓控释药物制剂的技术发展迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂，并有效的应用于心血管、呼吸系统、肿瘤等疾病的治疗。

本文就其近年来的研发现状及其临床应用作一概述。

1 缓控释制剂简介1.1缓控释制剂定义缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到持续作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度的过程。

控释制剂是指药物能在较长时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。

广义上讲，控释制剂是指包括控制释放药物的速度，方向和时间的制剂。

狭义的控释制剂则一般是指在预定的时间内以零级或接近零级的速度释放的制剂[1-2]。

1.2缓控释制剂的特点与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点[3]：(1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。

特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。

(2)减少血药浓度的波动，减缓“峰谷”现象，保持平稳而有效的血药浓度，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。

特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓控释制剂后，可避免频繁用药引起中毒危险，如茶碱。

20080307发布日期化药药物评价>>综合评价栏目缓控释制剂定义及命名（二）--存在的问题和规范完善建议标题张玉琥作者部门正文内容审评四部审评七室张玉琥前文对国内缓控释制剂概念、相关产品命名演变过程、已上市控释制剂的有关情况等进行了回顾，在此基础上，下文对目前缓控释制剂定义和命名方面存在的问题进行分析和讨论，并提出了进一步规范完善的建议。

1 目前缓控释制剂定义存在的问题国内区分缓释和控释制剂的目的是期望将控制释药方面相对“更好”，因而血药浓度更平稳的产品命名为控释制剂。

但实际上要达到这种区分目标存在较大困难，前文所述国内采用的区分缓释、控释制剂的方法存在一些难以克服的问题，下面分别予以讨论。

若仅以体外释放是否恒速作为区分缓控释制剂的条件。

一方面体外释放与体内释放存在差异，体外恒速释放的制剂体内释药行为和血药浓度波动情况并不一定比体外非恒速释放的制剂更平稳；另一方面，由于制剂的体外释放特征与所用的释放度测定条件有关，采用延缓药物释放技术的同一种制剂，在不同的释放度测定条件下（不同释放介质、转速、装置等）可能呈现不同的释放特点（恒速或非恒速）。

因此，单用体外释放是否恒速作为区分缓控释制剂的条件达不到控释比缓释更好的区分目的。

如2005版药典附录所要求的，在体外恒速释放的基础上增加控释制剂比缓释制剂体内血药浓度更平稳的要求。

这种区分条件，理论上似乎可以达到区分的目的，但在实际技术评价工作中可操作性存在疑问。

原因如下：①评价体内血药浓度更平稳的前提是对于一个具体的体外恒速释药的制剂，必须有同一药物的体外呈非恒速释药的缓释制剂已上市，才可在体内试验中比较其血药浓度是否比缓释制剂更平稳，而实际工作中这一前提是不一定存在的。

另外，这种评价在试验的设计、参比制剂的选择、结果的分析（如多大的差别可认为是更平稳，统计学如何处理）等方面均存在诸多未解决的问题。

②按现行版药典的定义，缓释制剂体外释放为非恒速，那么对于体外恒速释药，与普通制剂比较达到了血药浓度平稳、服药次数减少的目标，但血药浓度不比非恒速释药的缓释制剂更平稳的情况，就难以归类和命名。

缓控释制剂在临床应用中遇到的问题及对策【关键词】缓控释制剂肠溶制剂医师药师患者药剂学理论的不断发展，使得新辅料、新工艺、新技术、新设备、新的药物制剂，新的剂型不断涌现，为药剂学的发展推波助澜。

目前医药市场上不断推出的缓、控释制剂，以一级或零级速度释药，使血药浓度平稳，避免和减小了峰谷现象，提高了疗效，降低了药物毒副作用，提高了用药的安全性，同时也因减少给药次数，方便使用，大大提高了患者用药的依从性。

面对这类优秀的制剂，如何用好这类制剂，让它们在临床治疗中充分发挥其优越性，是医师和药师们所面临的责任。

笔者在日常工作中常常遇到以下几方面的问题：（1）在使用缓、控释、肠溶口服片剂和胶囊时，因为不知道这类制剂的原理和特点，很多医师要求病人将整片（粒）的药分剂量服用，而药师又强调这类制剂要整片（粒）服用，这类制剂究竟能不能瓣开分剂量服用，要视具体的制剂而定。

（2）膜控型的片剂和胶囊、定位释放片的药物释放速度和部位主要由制剂表面或夹层的包衣膜来控制，只有保持膜的完整性，才能使药物按设计的释放速度和部位释放药物达到缓、控释或定位释放的目的，这类制剂是不能瓣开分剂量服用的。

（3）骨架型的缓、控释制剂只要求服药时不能研细、嚼烂，而未强调节要整片服用，它们的释药速率主要取决于所选择的骨架材料，附加剂及制备工艺等，所以这类制剂是可以瓣开分剂量服用的。

总之，缓、控释、肠溶制剂的共同特点是：不能研碎、嚼烂服用。

因此这类制剂不适宜吞咽困难的患者及婴幼儿服用。

它们的不同点是：能否瓣开分剂量服用，这一点要视具体的制剂而定。

医师们对药剂学的发展，制剂的特点了解甚微，很多时候还是用老观点指导用药，这就需要药师运用药学知识与他们沟通，例如我院曾经使用的君尔清分散片，其成份为阿莫西林：克拉维酸钾（7：1），说明书上写明每日服药两次，但有医生总要把它改为每日服药三次，当笔者与医师讨论这个问题时，医生的观点是君尔清中的主要成份是阿莫西林，阿莫西林每天应服药三至四次，而作为普通分散片的君尔清并未注明是缓、控释片，所以君尔清理所当然的应该和阿莫西林一样每天服三至四次。