Her_2_基因与乳腺癌

her2表达分类HER2（人类表皮生长因子受体2），也称为ERBB2基因，在乳腺癌的分子分类中起着重要的角色。

HER2属于EGFR（表皮生长因子受体）家族的成员之一，其过度表达与乳腺癌的形成和发展密切相关。

本文将讨论HER2表达的分类，以及与HER2表达相关的乳腺癌治疗方案。

在乳腺癌的分子分类中，HER2表达分为四个级别：HER2阴性、HER2阳性（2+）、HER2阳性（3+）和HER2异质性表达。

HER2阴性指的是乳腺癌细胞中没有HER2蛋白的过度表达，这种情况下HER2基因未被放大。

HER2阳性（2+）表示乳腺癌细胞表达了部分HER2蛋白，但表达量不足以被视为阳性。

HER2阳性（3+）意味着乳腺癌细胞中HER2蛋白的过度表达，并且HER2基因经过放大。

HER2异质性表达则表示乳腺癌细胞中同时存在HER2阴性和阳性亚克隆群。

HER2表达分类的重要性在于指导乳腺癌患者的治疗方案选择。

HER2阳性乳腺癌患者通常对HER2靶向治疗更为敏感，因此HER2阳性乳腺癌患者是针对HER2的治疗的最佳候选人。

常用的HER2靶向治疗药物包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）、托莫珠单抗（Pertuzumab）和拉普替尼（Lapatinib）。

曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，可结合HER2阳性乳腺癌细胞表面的HER2受体，从而阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长。

托莫珠单抗和拉普替尼也具有类似的作用机制。

这些药物的临床应用已显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。

然而，乳腺癌中HER2异质性表达给治疗带来了一定的挑战。

HER2异质性表达的原因可能是由于HER2基因在原位和转移灶中的不同表达水平，或者与肿瘤进程中其他分子的共同表达有关。

这种异质性表达可能导致对HER2靶向治疗的耐药性，从而限制了患者的治疗效果。

为了解决这一问题，研究人员正在努力发现新的治疗策略，以提高HER2异质性乳腺癌患者的治疗效果。

除了HER2表达分类，还有其他分子标志物与乳腺癌的分类和预后密切相关。

乳腺癌ER、PR、HER-2癌基因的表达及其意义的研究易少波;黄少敏;付小一【期刊名称】《宜春学院学报》【年(卷),期】2004(026)002【摘要】目的:探讨乳腺癌ER、PR、HER-2癌基因的表达的病理学意义.方法:应用免疫组织化学超敏SP法, 检测106例乳腺癌ER、PR和癌基因HER-2的表达,45例乳腺增生症及乳腺纤维腺瘤HER-2的表达,并按照FDA推荐的DACO公司Hercept Test的标准对HER-2的表达强度进行评分.分析ER、PR和癌基因HER-2的表达与乳腺癌的组织病理学关系.结果:乳腺癌ER阳性率为51.88%,PR阳性率为44.34%,HER-2的阳性率为71.69%.而且ER、PR阳性率随着乳腺癌级数增加(恶性程度增加)而降低;ER、PR的阳性率与淋巴结转移有关联.HER-2阳性程度的增生,乳腺疾病的危险程度随之增加,乳腺癌的恶性程度也相应增加;结论:同时检测乳腺癌ER、PR和HER-2的表达,不仅对指导临床判断疾病的预后有重要参考价值,而且可为临床制定乳腺癌的综合治疗方案提供依据.【总页数】3页(P74-76)【作者】易少波;黄少敏;付小一【作者单位】宜春学院医学院,江西,宜春,336000;宜春学院医学院,江西,宜春,336000;宜春学院医学院,江西,宜春,336000【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.免疫组化指标ER、PR、HER-2在乳腺癌中的表达与临床意义 [J], 林梅英;程文德;王伟源2.年轻女性乳腺癌中ER、PR、HER-2和Ki67的表达与临床病理意义研究 [J], 施永胜;孙鑫鑫;钟献3.ER、PR、Her-2、VEGF、p53和Ki67在乳腺癌中\r的表达及临床病理意义分析 [J], 王娟;黄炳臣;吴雪铭;苏群英;林洁;黄小英;龙喜带4.乳腺癌患者行新辅助化疗前后其肿瘤组织ER、PR、Her-2的表达及临床意义[J], 彭厚坤5.新辅助化疗乳腺癌对ER、PR、HER-2、Ki-67表达的影响及意义 [J], 黄湘秦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

HER-2基因扩增检测（荧光原位杂交法）一．目的：乳腺癌组织细胞中的HER-2基因扩增指导临床用药。

二．检验原理：临床上常用病理学检查确诊为乳腺癌患者组织石蜡包埋切片，经处理后用荧光原位杂交方法进行分析。

乳腺癌细胞核中脱氧核糖核酸与HER-2位点及17号染色体着丝粒特异性荧光原位探针分别在高温下变性成单链脱氧核糖核酸，37℃环境中，这些已变性成单链的样本及探针核糖根据碱基互补的原则进行特异性结合，形成可补检测的杂交双链核酸，洗涤非特异性结合物后探针上标记的荧光信号可在显微镜下检测。

正常细胞显示2个HER-2位点及2个绿色17号染色体位点信号。

三．试剂配制四．标本准备1.从福尔马林固定石蜡包埋的乳腺癌组织中获取4微米切片，放置在经过防脱处理过的载玻片上。

2.将组织切片置于72℃下烤片1小时以上。

3.(趁热)将组织切片浸于二甲苯中室温脱蜡2次，每次2-5min，随后浸入100%乙醇中2-5分钟。

4.将组织切片依次置于100%乙醇、85%乙醇、70%乙醇中各1分钟复水。

将组织切片浸入去离子水3分钟，用绒纸巾吸取多余的水分。

5.蒸馏水微波加热至90℃ 30分钟。

6.取适量胃酶滴在组织上，37℃下孵育3分钟（视组织厚度而定），马上放入2X SSC（PH 7.0）清洗两次，5分钟。

7.将组织切片依次置于75%乙醇、90%乙醇、100%乙醇中各3分钟脱水。

8.自然干燥玻片。

9.探针配置前离心以免浪费。

10.将10微升探针混合物滴加于玻片杂交区域，立即盖上盖玻片，用橡皮胶封片。

（可加滴在盖玻片上）11.准备杂交仪器变性：95℃，5分钟，杂交条件37℃，18小时（过夜）。

12.快速洗涤：2X SSC溶液中37℃，振荡1-3秒，漂洗10min；0.3% NP-40/2X SSC溶液中37℃，振荡1-3秒，漂洗5min。

13.室温下将玻片置于70℃乙醇中，漂洗3分钟。

14.暗处自然干燥玻片，将DAPI复染剂加在杂交区域，立即盖上盖玻片。

PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。

但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。

近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。

吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。

I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。

PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。

研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。

PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。

由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。

主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。

吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。

研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。

研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。

HER-2对乳腺癌的预后评估价值及展望【中图分类号】r737.8【文献标识码】b【文章编号】1008-6455（2011）08-0405-01乳腺癌临床上标准的预后因子主要还是一些病理学因子，如腋淋巴结转移情况、肿瘤大小、组织学分级和组织学亚型等。

但在乳腺癌预后的研究中发现，目前的乳腺癌临床预后因子对乳腺癌预后的判断还存在缺陷，例如，临床上认为腋淋巴结阴性的乳腺癌较腋淋巴结阳性者预后好，但却仍有1/3的腋淋巴结阴性的患者发生远处转移而预后不佳。

这主要是因为临床预后因子不能从肿瘤的生物学行为和特征上对乳腺癌的预后进行判断。

如果能将临床预后因子和生物学预后因子结合，就有可能对乳腺癌患者进行更好的预后判断，从而能选择性的、有针对性的对预后不良乳腺癌患者进行系统性的治疗，提高乳腺癌患者的长期生存率。

因而，生物学预后因子的研究一直引起人们的兴趣。

其中，her-2基因的高表达在乳腺癌预后判断中的作用引起了广泛的关注。

1987年slamon等发表了一篇十分重要的文章，通过多因素分析发现，her-2基因的扩增能独立的预测腋淋巴结阴性的乳腺癌患者的总体生存率和无瘤生存率。

此后，大量的临床多因素分析研究也肯定了her-2基因的扩增和过度表达在腋淋巴结阳性的乳腺癌中亦有十分重要的预测价值。

her-2过度表达的乳腺癌多数有早期复发和远处转移倾向，预后不良，其预后判断价值与临床上经典的腋淋巴结转移的预后价值有同等重要的地位。

scorilas 等的研究亦发现，不论是腋淋巴结阴性还是阳性的乳腺癌患者，her-2的过度表达均预示总体生存率低下，预后不佳。

jukkola等对650例乳腺癌患者进行her-2的表达与预后关系进行研究发生，her-2的过度表达与腑淋巴结阳性、肿瘤直径大于3cm、组织学低分化、er（雌激素受体）和pr（孕激素受体）阴性以及总体生存率低等因素密切相关。

在转移性乳腺癌患者中，与her-2阴性患者相比，her-2阳性患者的无瘤生存率明显降低。

HER-2阳性乳腺癌的治疗方案曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的治疗中占有重要的地位，可以降此类患者肿瘤复发风险，显著延长生存时间。

曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀、Herceptin）目前已经成为治疗HER-2阳性乳腺癌的重要药物。

在HER-2阳性的晚期乳腺癌中曲妥珠单抗肿瘤方案：1.首选一线治疗方案为：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（紫杉醇）；2.与曲妥珠单抗联合使用的化疗方案有：紫杉醇±卡铂；多西他赛；卡培他滨；长春瑞滨；3.使用过曲妥珠单抗者可选择：曲妥珠单抗-美坦新偶联物（TDM-1、KADCYLA）；拉帕替尼（Tykerb）+卡培他滨；拉帕替尼（Tykerb）+曲妥珠单抗；卡培他滨+曲妥珠单抗；曲妥珠单抗+其它药物。

临床使用曲妥珠单抗有可能出现心脏相关不良反应，尤其是在与蒽环类化疗药物合用时，患者心力衰竭的风险增加。

过去以人群为基础的研究普遍认为，老年女性的肿瘤治疗相关心脏毒性风险较高。

因此乳腺癌治疗指南一般建议对高龄患者进行心脏功能监测，而年轻患者是否需要特别注意心脏毒性问题，目前还没有很强的证据支持。

近日，加拿大多伦多综合医院开展了一项以人群为基础的回顾性队列研究，旨在分析临床中按实际年龄分布的女性乳腺癌患者心脏毒性风险。

患者中位年龄54岁，79%的患者年龄＜65岁。

随访3年，研究人群总体的主要心脏事件累积发病率为3.03%，而正常对照人群为0.96%。

序贯化疗（蒽环→曲妥珠单抗）主要心脏事件的累积发病率为6.6%，单独曲妥珠单抗为5.1%，单独蒽环类为2.0%。

序贯化疗和单独曲妥珠单抗治疗调整后的主要心脏事件发病率均显著高于其他化疗方案（无蒽环、无曲妥珠单抗方案）。

因此，含曲妥珠单抗治疗方案所造成心脏毒性的绝对风险在老年乳腺癌患者中较高，但年轻患者在治疗过程中潜在的风险也不容忽视。

化疗对于心血管的影响是剂量依赖的，因此要权衡其治疗肿瘤获益和发生心脏病的风险。

乳腺癌HER-2基因扩增及其蛋白表达与临床病理特征的关系李世宁;唐红;郭庆喜;阮思蓓;张元;罗霞;孙兴旺;唐明希【摘要】目的分析乳腺癌组织中人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)基因扩增与HER-2/neu蛋白表达的一致性与相关性,探讨其与各临床病理特征的关系.方法采用荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization,FISH)及免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)法分别检测164例浸润性乳腺癌患者的HER-2基因扩增与蛋白表达,分析二者检测结果的一致性、相关性及其临床病理特征的关系.结果 FISH与IHC检测结果符合率为59.75％,结果存在一致性(Kappa=0.099,P=0.008),且呈正相关(r=0.293,P=0.000).ER表达与HER-2基因扩增及蛋白表达呈负相关(r=-0.481,P=0.000;r=-0.172,P=0.028);PR表达及ER/PR状态与HER-2基因扩增呈负相关(r=-0.401,P=0.000;r=-0.382,P=0.000),与HER-2蛋白表达无关(P＞0.05).另外,肿瘤大小与HER-2蛋白表达有关(r=0.189,P=0.015),与HER-2基因扩增状态无关;Ki-67增殖指数、患者年龄、淋巴结转移及肿瘤分级与HER-2基因扩增及蛋白表达均无关.结论 FISH与IHC两种检测结果存在一致性,但IHC(+～(卅))的患者均应以FISH检测作为评价HER-2基因是否扩增的标准.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2014(030)003【总页数】5页(P251-255)【关键词】乳腺肿瘤;人表皮生长因子受体-2;荧光原位杂交;免疫组织化学【作者】李世宁;唐红;郭庆喜;阮思蓓;张元;罗霞;孙兴旺;唐明希【作者单位】泸州医学院附属医院病理科,泸州646000;泸州医学院附属医院病理科,泸州646000;泸州医学院附属医院病理科,泸州646000;泸州医学院附属医院病理科,泸州646000;泸州医学院附属医院病理科,泸州646000;泸州医学院附属医院病理科,泸州646000;泸州医学院附属医院病理科,泸州646000;泸州医学院附属医院病理科,泸州646000【正文语种】中文【中图分类】R737.9人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)基因是定位于人染色体17q21、编码HER-2/neu蛋白的原癌基因。

乳腺癌中ＥＲ、ＰＲ和Ｈｅｒ－２的表达及其意义摘要】目的：探讨乳腺癌中ＥＲ、ＰＲ和Ｈｅｒ－２的表达及其意义。

方法：采用免疫组织化学染色法检测２０２例乳腺癌组织中ＥＲ、ＰＲ和Ｈｅｒ－２的表达情况，并对检测结果进行统计学分析。

结果：ＥＲ、ＰＲ和Ｈｅｒ－２在乳腺癌组织中的阳性表达率分别为３８６％、４０６％及４１６％。

在６６例发生腋窝淋巴结转移的乳腺癌组织中ＥＲ、ＰＲ和Ｈｅｒ－２的阳性表达率分别为２８８％、３１８％及７８８％。

ＥＲ、ＰＲ的表达与乳腺癌组织学分化呈正相关，与其转移潜能呈负相关；Ｈｅｒ－２的表达与乳腺癌组织学分化呈负相关，与其转移潜能呈正相关。

结论：ＥＲ、ＰＲ和Ｈｅｒ－２与乳腺癌的发生、发展的关系密切，可作为判断乳腺癌预后的重要指标；ＥＲ、ＰＲ和Ｈｅｒ－２的检测结果可为临床治疗选择用药提供重要依据。

【关键词】ＥＲ；ＰＲ；Ｈｅｒ－２；乳腺癌；免疫组化【中图分类号】Ｒ２【文献标号】Ａ【文章编号】２０９５－７１６５（２０１５）０７－０３１７－０２１材料与方法１１临床资料收集我院２００９年－２０１４年收治的２０２例乳腺癌根治术标本，均为女性。

年龄２８－８５岁，平均５３３岁。

病理学分型采用２００３版ＷＨＯ分类标准，分为浸润性非特殊癌，浸润性特殊癌，非浸润性癌，组织学分级依据改良Ｂｌｏｒｍ－Ｒｉｃｈａｒｃｉｓｏｎｄ分级标准［３］。

按照ＷＨＯ的ＴＮＭ分期标准进行临床分期。

１２ＥＲ、ＰＲ及Ｈｅｒ－２的检测及结果判读采用免疫组化ＳＰ法检测乳腺癌ＥＲ、ＰＲ及Ｈｅｒ－２的表达，单克隆抗体购自武汉博士德生物工程公司。

ＥＲ、ＰＲ以细胞核出现棕黄色颗粒为阳性，Ｈｅｒ－２则以细胞膜呈现明显棕黄色为阳性。

ＥＲ、ＰＲ阳性细胞数＜１０％为（－），１０％－３０％为（＋），３０％－５０％为（＋＋），大于５０％为（＋＋＋）。

Ｈｅｒ－２无染色或≤１０％浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色为（－），＞１０％的浸润性癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色为（１＋），＞１０％的浸润性癌细胞呈现不完整和／或弱至中等强度的细胞膜染色或≤１０％浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色为（２＋），＞１０％的浸润性癌细胞呈现强、完整、均匀的细胞膜染色为（３＋）。

乳腺癌免疫组化her-2（3）什么意思？
乳腺癌并不是一种病，而是一类疾病，乳腺癌是一个大家族。

2011年，在美国召开的乳腺癌国际会议上，在以往针对乳腺癌危险度分类治疗基础上，把乳腺癌分成4个分子分型，临床上根据不同的分子分型，确定治疗方案，判断预后。

her-2过表达型，就是4个分子分型其中之一。

免疫组化，是一种技术手段，指应用免疫学基本原理，即抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂显色来确定组织细胞内抗原，对其进行定位、定性及相对定量的研究，称为免疫组化技术。

乳腺癌免疫组化结果主要分为三大类，第一类就是激素受体，比如最常见的ER和PR。

第二类就是靶向治疗的靶点，分（-）~（3 ），若Cerb-B2检测为（-）或（），则Her-2基因为无扩增；Cerb-B2（），则Her-2基因可疑阳性；Cerb-B2（3 ），则Her-2基因为扩增状态。

第三类就是KI67。

her-2也称为Cerb-B2，即人类表皮生长因子受体-2，是原癌基因。

乳腺癌免疫组化her-2(3 )，属Her-2过表达型，该型增殖能力强，抑制细胞凋亡，侵袭性较大，复发转移较早，预后较差。

但该型有其特殊生物学特性，有特殊靶点，采用全身化疗靶向治疗的治疗方案，可明显提高患者无病生存率。