肺癌干细胞的研究现状

癌症干细胞的标志物与分析技术近年来，干细胞领域的研究备受关注。

除了正常组织中的干细胞，癌症干细胞也成为了研究的重要对象。

癌症干细胞是指癌细胞中具有干细胞特性的一种亚群细胞，具有不受治疗影响、易扩散和产生转移、免疫逃逸等特点。

因此，研究癌症干细胞对于癌症的治疗和预防具有重要意义。

本文将介绍癌症干细胞的标志物及其分析技术，以及相关研究的进展。

一、癌症干细胞的标志物癌症干细胞的标志物可以用于鉴定和分离癌症干细胞，为研究和应用提供基础。

目前已经鉴定出了一些被广泛接受的癌症干细胞标志物。

1. CD133CD133（PROM1）是一种膜蛋白，广泛存在于多种人体组织中，也是癌症干细胞的一个标志物。

CD133阳性细胞可以从多种恶性肿瘤中分离出来，包括胃癌、肺癌和结肠癌等。

实验研究表明，CD133阳性细胞具有干细胞特性，包括自我更新和多向分化能力。

2. CD44CD44是一种跨膜糖蛋白，广泛存在于多种细胞表面。

CD44不同的变异体在癌症中具有不同的生物学特性，CD44v6是癌症干细胞的一种标志物。

CD44v6阳性细胞具有组织再生和肿瘤形成的能力，可以在一些肿瘤中分离出来。

3. ALDHALDH（醛脱氢酶）是一种酶家族，参与细胞代谢过程。

ALDH在癌症干细胞中的表达与高度侵袭性、耐药性和转移性密切相关。

ALDH阳性细胞可以从乳腺癌、胃癌、结肠癌和肝癌等不同恶性肿瘤中分离出来。

4. NestinNestin是一种神经干细胞和骨髓基质细胞标志物。

在癌症中，Nestin阳性细胞具有干细胞和肿瘤干细胞的特性。

Nestin阳性细胞可以从胶质瘤和其他神经母细胞瘤中分离出来。

以上标志物是目前被广泛研究和应用的癌症干细胞标志物，但随着研究的深入，还可能会有新的标志物被发现。

二、癌症干细胞的分析技术鉴定和分离癌症干细胞是研究癌症干细胞的前提，而分析癌症干细胞的性质和功能则需要相应的技术支持。

目前，一些比较常用的分析技术包括：1. 流式细胞术流式细胞术（FACS）是一种分离、分析和鉴定细胞的技术。

肺癌细胞株A549的常见肿瘤干细胞抗原分析和细胞分选比较彭卓;党晓燕;张秋红;张瑞;杨拴盈【摘要】背景:多项研究表明癌症有可能是起源于肿瘤组织内一个细胞亚群即肿瘤干细胞,近期的研究发现肺癌内也存在肿瘤干细胞,但肺癌内存在的肿瘤干细胞的表型目前仍未取得一致.目的:对人类非小细胞肺癌细胞株A549通过目前最常见的肿瘤干细胞表面抗原进行全面系统分析.方法:A549肺癌细胞株在常规高糖培养环境下,培养1周后进行表面抗原的检测.使用流式细胞术分析A549细胞CD133,CD44,CD24以及ABC运转蛋白家族G2的表达情况,并且通过流式分选的方法分离出CD44+/CD24+和CD44+/CD24-两类亚群细胞,在低黏附、无血清并添加生长因子的环境下观察肿瘤干细胞肿瘤球形成的能力.结果与结论:①细胞表型变化:A549细胞中度表达肿瘤干细胞常见的抗原CD44(64.23％)和CD24(58.62％),而CD133和ABC运转蛋白家族G2的表达率很低,均约为0.9％,其中CD133/CD44双阳性的细胞数比例极低.表型为CD44+/CD24+和CD44+/CD24-的细胞群比例分别为54.64％和23.38％.两类亚群细胞在碱性成纤维细胞生长因子及表皮生长因子存在的条件下,无血清培养均可形成肿瘤干细胞肿瘤球;②肿瘤球形成效率:CD44+/CD24+和CD44+/CD24-的细胞群其肿瘤干细胞肿瘤球形成效率与A549细胞相比差异无显著性意义;③结果说明:CD44和CD24也许并非肺癌肿瘤干细胞的特异性标志,对于肺癌内肿瘤干细胞的表型鉴别还需要更多的研究.%BACKGROUND: It has been widely reported that the most types of cancer are probably originated from cancer stem cells (CSCs) which are subpopulations of tumor cells. Recent studies also suggested that lung cancer could arise from CSCs. However, the phenotypiccharacteristics of CSCs in lung cancer have not been precisely described.OBJECTIVE: To systematically analyze the expression of the most common CSC markers in cell line A549.METHODS: A549 cells were cultured for 1 week under the condition of conventional high glucose. After that, flow cytometry was used to assess the expression of putative stem cell markers, including CD133, CD24, CD44 and ABCG2.Cells were then sorted according to the expression of CD44 and CD24 markers by fluorescence-activated cell sorting (FACS) and characterized using their sphere-forming capacity in serum free medium supplemented with several growth factors.RESULTS AND CONCLUSION: A549 cells expressed the CSC markers CD44 and CD24 at 64.23％ and 58.62％,whereas the expression of both ABCG2 and CD133 was around 0.9％. Double-positive CD44/133 populations were rare.CD44+/CD24+ and CD44+/CD24- subpopulations respectively exhibited 54.64％ and 23.38％ expression. CD44+/CD24+ and CD44+/CD24- subsets were sorted by FACS. Both isolated subpopulations formed spheres in the serum free medium supplemented with basic fibroblast growth factor and epidermal growth factor. However, there was no significant difference in the sphere formation efficiency amongCD44+/CD24+ and CD44+/CD24- subsets as well as A549 cells. Our findings suggest that CD44 and CD24 cannot be considered as potential markers for isolating lung CSCs in cell line A549, and further investigation using in vivo assays is required.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2017(021)025【总页数】6页(P3989-3994)【关键词】干细胞;肿瘤干细胞;肺癌;细胞株A549;CD133;CD44;CD24;ABCG2;肿瘤球;碱性成纤维细胞生长因子;表皮生长因子;国家自然科学基金【作者】彭卓;党晓燕;张秋红;张瑞;杨拴盈【作者单位】西安交通大学第二附属医院急诊科,陕西省西安市 710004;西安交通大学第二附属医院急诊科,陕西省西安市 710004;西安交通大学第二附属医院呼吸内科,陕西省西安市 710004;西安交通大学第二附属医院急诊科,陕西省西安市710004;西安交通大学第二附属医院呼吸内科,陕西省西安市 710004【正文语种】中文【中图分类】R394.20 引言 Introduction非小细胞肺癌为目前世界上癌症致死的主要原因之一，其高患病率和高死亡率迫切需要找到更为有效的干预方法，因此对于肺癌肿瘤进展的发病机制还需要进行更深入的研究[1-2]。

小细胞肺癌可视化PDOX肿瘤动物模型免疫表型Ki-67表达的研究进展作者：吴柳盛李小强来源：《中国医学创新》2021年第25期【摘要】小细胞肺癌（SCLC）是肺癌所有病理类型中预后最差的一种，患者生存周期极短，死亡率极高。

虽然SCLC对化疗药物敏感，临床上抗肿瘤药物治疗成为主流，但有循证医学研究发现在临床中不同的患癌个体之间对抗肿瘤药物的敏感性和耐受性存在着差异，这给临床治疗带来了困难和挑战。

因此，人们急需要一种能高度模拟体内肿瘤细胞生长微环境，能与患者进行同步化动态观察抗肿瘤药物应答的理想动物模型。

可视化PDOX肿瘤动物模型满足了这些需求，这也是目前国际上最前沿的肿瘤动物模型构建技术，避免了个体差异，为临床治疗提供了个性化思路，同时Ki-67免疫表型表达的监测为早期SCLC的诊断提供了有效帮助。

现对最近国内外SCLC可视化PDOX肿瘤动物模型构建技术和免疫表型Ki-67表达监测的研究进展以及该模型对临床上不同个体之间抗肿瘤药物应答差异做全面综述。

【关键词】小细胞肺癌可视化PDOX肿瘤动物模型 Ki-67[Abstract] Small cell lung cancer （SCLC） has the worst prognosis among all pathological types of lung cancer. The survival cycle of patients is very short and the mortality rate is very high. Although SCLC is sensitive to chemotherapy drugs and anti-tumor drug therapy has become the mainstream in clinical practice， evidence-based medicine studies have found that there are differences in the sensitivity and tolerance of anti-tumor drugs among different cancer patients in clinical practice， which brings difficulties and challenges to clinical treatment. Therefore， there is an urgent need for an ideal animal model that can highly simulate the microenvironment of tumor cell growth in vivo and can dynamically observe the response to antitumor drugs in synchronization with patients. Visualized PDOX tumor animal model meets these needs， which is also the most advanced tumor animal model construction technology in the world at present. It avoids individual differences and provides personalized ideas for clinical treatment. Meanwhile， the monitoring of Ki-67 immunophenotype expression provides effective help for the diagnosis of early SCLC. In this paper，the research progress of visualized PDOX tumor animal model construction technology and immunophenotype Ki-67 expression monitoring of SCLC at home and abroad， as well as the clinical differences of anti-tumor drug response among different individuals in this model are comprehensively reviewed.[Key words] SCLC Visualized PDOX tumor animal model Ki-67First-author’s address： Peking University Shenzhen Hospital， Shenzhen 518036， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.042小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌的15%～17%[1]，病情恶化快，可迅速出现远处内脏肿瘤转移，生存寿命短，死亡率极高，同时在临床上不同肿瘤患者个体之间存在着抗肿瘤药物的耐受差异，给临床治疗与疗效评估带来了困难。

肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究进展摘要：1978年美国召开的人类免疫与肿瘤免疫诊断会上首次提出了肿瘤标志物概念，之后随着研究深入，其在临床、辅助诊断、疗效评价等方面均发挥了重要的作用。

乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为催化细胞中将乙醛氧化为乙酸的主要细胞溶脂酶，逐渐成为正常与肿瘤干细胞（CSC）主要标志物。

为了进一步探讨肿瘤肝细胞标志物ALDH1的研究进展，本文进行了综述。

关键词：肿瘤肝细胞；标志物；乙醛脱氢酶1；研究进展随着肿瘤标志物概念提出，以及对其研究逐渐深入，近几年大部分学者已经将乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为最为主要的肿瘤干细胞标志物进行研究[1]。

ALDH1属于乙醛脱氢酶家族成员之一，主要作用在于催化细胞中的乙醛氧化为乙酸，是一类细胞溶脂酶，可参与各类组织的分化及基因表达，作用十分广泛。

本文就其在肿瘤干细胞标志物中的研究进展进行如下综述。

1 ALDH1概述人体ALDH1的基因表达场所为细胞质，其中基因克隆与定位主要发生在9q21染色体，构成碱基对有53×103个，基因启动区则含有ATA盒与CCAAT盒各一个，前者位于转录起始部位上游32bp处，而后者位于74bp处[2]。

经ProtParam进行分析可知，其蛋白质分子质量大约为54.86kDa，推测总原子数目达到7700多个，而半衰期可达到30小时。

此外，其不稳定系数不足30，可见其蛋白质有一定稳定性，而疏水性平均值约为-0.16，可见其蛋白质亲水性很强。

2 ALDH1作为肿瘤干细胞标志物的研究情况CSC的鉴定比较复杂，一般需经过实验证明，证明该群细胞有自我更新与多向分化潜能，而且是一类强致癌性细胞[3]。

随着研究深入，ALDH1被认定为乳腺癌、肺癌、胰腺癌等CSC通用标记物，成为研究热点，尤其是在乳腺癌干细胞标志物研究中最为突出，现总结如下。

2.1 乳腺癌干细胞标志物中ALDH1应用情况乳腺癌作为临床主要肿瘤疾病，研究十分广泛，从近几年实验报告中可知，ALDH1的高表达对乳腺癌发生、进展、转移及预后等均有极大影响。

肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。

随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。

本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。

标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。

目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。

近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。

其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。

1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。

在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。

血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。

研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。

VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。

VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。

目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。

1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。

癌症是目前危害人类健康的主要问题之一，而肺癌就是其中最具威胁性的一类。

虽然对肺癌的诊疗方法在不断发展，但肺癌患者的生存状况并未得到显著的改善。

已有研究发现，WNT 信号通路在原发性肺癌的增殖、分化、转移及肿瘤干细胞自我更新等方面起着重要的调控作 用［1-2］。

当WNT 信号通路功能异常，失去对肿瘤抑制基因的正常调控是多种肿瘤的始发因素 之一［1］。

《中国癌症杂志》2017年第27卷第2期 CHINA ONCOLOGY 2017 Vol.27 No.2151WNT/β-catenin信号通路与miRNA在原发性肺癌中的研究进展陆周一1，陈晓峰21.同济大学附属上海市肺科医院胸外科，上海 200092；2.复旦大学附属华山医院胸心外科，上海 200040 ［摘要］　WNT/β-catenin信号通路在细胞增殖、分化和器官发育中起着重要作用。

WNT/β-catenin信号通路的异常活化及与该信号通路相关的miRNA异常调节与原发性肺癌的发生、发展有着密切联系。

因此深入研究肺癌中WNT/β-catenin信号通路的调控机制，阐明miRNA与该通路成分间的相互作用可能为发现新的肺癌药物治疗靶点提供思路。

本文就原发性肺癌中的WNT/β-catenin信号通路和miRNA及以两者为靶点的肺癌治疗研究进行综述。

［关键词］　肺癌；WNT/β-catenin信号通路；miRNA DOI: 10.19401/ki.1007-3639.2017.02.012 中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2017)02-0151-05Research progress on WNT/β-catenin signaling pathway and miRNA in primary lung cancer LU Zhouyi 1, CHEN Xiaofeng 2 (1. Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University, Shanghai 200092, China; 2. Department of Cardio-thoracic Surgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)Correspondence to: CHEN Xiaofeng E-mail: cxf3166@ ［Abstract ］ The WNT/β-catenin signaling pathway plays a critical role in cellular proliferation, differentiation and organogenesis. Aberration activation of WNT/β-catenin pathway and dysregulation of miRNA related with this pathway are involved in oncogenesis and tumor progression in primary lung cancer. Understanding the mechanism of the WNT/β-catenin signaling pathway and illuminating the interaction between miRNA and the members of this pathway may improve the perspectives of using these molecules as potential therapeutic targets for primary lung cancer. This review focused on the participation of the WNT/β-catenin signaling pathway and miRNA in lung cancer and discussion of potential targets for this malignancy therapy in the future. ［Key words ］ Lung cancer; WNT/β-catenin signaling pathway; miRNA通信作者：陈晓峰　E-mail: cxf3166@ miRNA 是生物体内广泛存在并行使调控功能的一类非编码RNA ，它的异常表达被认为与肿瘤的发生、发展有着密切的联系。

肺癌发生发展及其分子机制的研究 肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一。肺癌大多数起源于上皮细胞，包括鳞状细胞癌、腺癌和小细胞肺癌。肺癌的发病原因多种多样，其中包括吸烟、空气污染、遗传因素等。虽然在肺癌的诊断和治疗方面取得了很大的进展，但是它仍然是一种难以治愈的疾病。因此，了解肺癌的发生发展机制对于肺癌的防治和治疗具有重要的意义。

肺癌发生的主要机制 肺癌发生的主要机制包括基因突变、DNA损伤修复失调、表观遗传学改变和肿瘤微环境等。在这些机制中，基因突变和DNA损伤修复失调是肺癌发生的主要原因。

基因突变是肺癌发生的基础。肺癌的发生是由于遗传物质（DNA）发生突变，导致正常细胞发生不易控制的恶性变化。目前已经确定了许多与肺癌发生相关的致癌基因和抑癌基因。比如， KRAS、EGFR和ALK等基因的突变与肺癌关系密切。这些基因突变可能改变细胞的生长、分化和凋亡等生物过程，从而导致癌细胞的快速增殖和扩散。

DNA损伤修复失调是肺癌发生的另一个主要原因。细胞内存在着许多不同的DNA损伤修复通路，包括核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）和非同源末端连接（NHEJ）等。这些通路可以及时修复DNA损伤，从而确保基因的正常表达和细胞的正常生长。但是，当这些修复通路发生故障时，将会导致DNA修复失调。一些研究表明，肺癌中存在许多与DNA损伤修复通路失常相关的基因，这些基因的变异可能导致DNA损伤的累积和致癌基因的异常表达。

肺癌的分子机制 肺癌发生发展的分子机制非常复杂，目前还有很多不清楚的方面。然而，随着技术的不断进步，越来越多的分子机制已被揭示出来。 在肺癌的发生发展中，一些信号途径起着重要的作用，其中包括RAS/MAPK途径、PI3K/Akt/mTOR途径和Wnt/β-catenin途径等。这些途径与细胞增殖、凋亡、细胞极性和侵袭转移等生物过程密切相关，它们的异常激活和失调可能导致肺癌的发生和发展。

第２１卷第６期肝胆胰外科杂志Ｖ０１．２１Ｎｏ．６２００９年１１月ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏＰａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙＮｏｖ．２００９肿瘤干细胞的研究进展林彦综述，马保金审校（复旦大学附属华山医院普外科，上海２０００４０）・文献综述・［摘要】肿瘤干细胞具有强大的自我更新能力和致瘤性，能够抵抗放化疗的攻击，它在肿瘤的发生、发展中起到了关键作用。

研究肿瘤干细胞的生物学特性及其内在机制为肿瘤的治疗提供了新的途径。

［关键词］肿瘤；干细胞；综述文献［中图分类号】Ｒ７３５．７［文献标识码］Ｃ［文章编号］１００７—１９５４１２００９）０６—０４９５—０４２００１年．Ｒｅｙａ等ＩｌＩ提出了“肿瘤干细胞理论”．他们认为肿瘤的生长与正常器官的生长存在着许多共性，如果把肿瘤看作是一个异常的器官，那么就可以应用正常组织干细胞的生物学原理来解释和研究肿瘤是如何发生、发展的，肿瘤干细胞则是其中的关键因素【…。

“肿瘤干细胞理论”为肿瘤的诊断、治疗提供了新的思路．本文在此作简单介绍。

ｌ肿瘤干细胞理论的发展史早在２０世纪五、六十年代就有研究者发现白血病、骨髓瘤细胞中只有－／ｊ，，部分细胞可以形成体内外克隆ｉ３－．４１。

这一小部分细胞被认为是肿瘤干细胞。

Ｓｅｌｂｙ等１５１在２０多年前就应用乳腺癌干细胞模型的假设提出激素联合化学治疗的新观点。

尽管如此．在“肿瘤干细胞学说”的发展过程中，许多学者将注意力集中于利用肿瘤细胞的体外克隆实验来研究肿瘤干细胞对化疗药物的敏感性．却未能更深入地研究肿瘤干细胞本身的生物学特性．这可能与肿瘤十细胞长期未能得到分离有关。

１９９７年Ｂｏｎｎｅｔ等［６１分离出了急性粒细胞白血病的肿瘤干细胞，首次证实了血液系统肿瘤干细胞的存在性。

此后，２００３年，Ａ１．Ｈａｊ＿ｉ等』７】成功分离出了乳腺癌肿瘤干细胞，这是世界上首次实体肿瘤十细胞分离的报道。

自此以后，许多实体肿瘤包括神经系统肿瘤１８Ｊ、肠道肿瘤［９１、前列腺癌【１０ｌ等的肿瘤干细胞都得到成功分离，使得肿瘤干细胞的研究也得以进一步展开。

㊃综 述㊃特发性肺纤维化合并肺癌研究进展林妙珍1 董浩戎1 王慧婷1 秦茵茵21广州医科大学南山学院511436;2广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心510120通信作者:秦茵茵,E m a i l 136********@163 c o mʌ摘要ɔ 特发性肺纤维化合并肺癌诊断困难,治疗手段缺乏,是目前临床上最受关注的疾病之一㊂本文参考国内外相关文献,就特发性肺纤维化合并肺癌的研究进展及治疗现状作一简要综述㊂ʌ关键词ɔ 特发性肺纤维化;肺肿瘤;肿瘤标记,生物学D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 03 015R e s e a r c h p r o g r e s s o f i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i sw i t h l u n g ca n c e r L i n M i a o z h e n 1 D o n g H a o r o n g 1 W a n g H u i t i n g 1 Q i nY i n y i n 21G u a n g z h o u M e d i c a l U n i v e r s i t y N a n s h a n C o l l e g e G u a n g z h o u 511436 C h i n a 2S t a t e K e yL a b o r a t o r y o f R e s p i r a t o r y D i s e a s e N a t i o n a lC l i n i c a lR e s e a r c hC e n t e r f o rR e s p i r a t o r y D i s e a s e G u a n g z h o uI n s t i t u t e o f R e s p i r a t o r y H e a l t h t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g z h o u M e d i c a l U n i v e r s i t y G u a n gz h o u510120 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r Q i nY i n yi n E m a i l 136********@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i sw i t h l u n g c a n c e r i sd i f f i c u l t t od i a gn o s e a n d l a c ko f t r e a t m e n t I t i so n eo f t h e m o s tc o n c e r n e dd i s e a s e s i nc l i n i c a l p r a c t i c e T h i sa r t i c l e m a k e sab r i e f r e v i e wo nt h er e s e a r c h p r o g r e s sa n dt r e a t m e n ts t a t u so f i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s w i t hl u n g c a n c e r b y r e f e r r i n g to r e l e v a n t l i t e r a t u r e s a t h o m e a n da b r o a d ʌK e y wo r d s ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s L u n g n e o p l a s m s T u m o rm a r k e r s b i o l o g i c a l D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 03 015特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s ,I P F )是一种原因不明的进行性致纤维化的间质性肺炎,其病程长,病死率高,易合并多种疾病㊂其中特发性肺纤维化合并肺癌(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s w i t hl u n g ca n c e r ,I P F -L C )早期诊断困难,缺乏有效的治疗手段,已成为目前国内外较为关注的疾病之一㊂本文就I P F -L C 的流行病学㊁发病机制㊁临床特点和治疗等多方面的研究进展综述如下㊂1 流行病学I P F 是间质性肺疾病(i n t e r s t i t i a l l u n g di s e a s e ,I L D )中最常见的类型,约占20%~30%,近年发病率呈上升趋势[1]㊂H u t c h i n s o n 等[2]的调查显示,I P F 全球发病率存在地域差异,土耳其地区I P F 发病率最高,约为4 69/10万,东亚地区I P F 发病率约为1 2/10万~3 8/10万㊂A n t o n i o u 等[3]的调查显示每10例I P F 患者中约有1例可发生肺癌,发病率达4 4%~13%,尸检调查结果可高达48%㊂研究也已经证实I P F 和肺癌具有相同的高危发病因素,包括男性㊁吸烟㊁高龄㊁职业或环境暴露因素㊁某些特殊药物及放射性损伤等㊂其中吸烟已被证实为I P F -L C ㊁单纯肺癌以及I P F 三者的共同高危因素[4-6],其他发病因素或在2种疾病的发生过程中具有协同作用㊂对I P F 与肺癌之间的关系,有研究表明I P F 患者发生肺癌的风险明显升高(R R =731),并且在调整吸烟史的因素后,肺癌发生的风险仍没有明显变化(R R =8 25),提示I P F 可成为肺癌的新独立高危因素[4]㊂2 发病机制I P F -L C 的发病机制较为复杂,主要包括以下学说㊂2 1 慢性炎症假说 I P F 的主要病理改变为慢性弥漫性的炎症改变,累及肺泡壁和邻近的肺泡腔,引起肺泡间隔的增厚和间质纤维化,引起上皮细胞的反复损伤及修复,在反复的损伤-修复过程中可出现上皮细胞增生伴鳞状上皮细胞化生,再生上皮受到反复刺激进而可发展至非典型增生,最终导致肿瘤发生[7]㊂此外,纤维化瘢痕阻塞淋巴管后,也可引起致癌物质堆积,增加癌症发生的概率㊂T a k a h a s h i 等[8]的实验发现约61 54%的I P F 患者其支气管肺泡灌洗液中癌胚抗原明显增㊃532㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第3期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2019,V o l .39,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.高,而这种高水平的癌胚抗原可能是癌前化生和增生的标记物㊂22细胞因子假说上皮细胞损伤及凋亡是I P F早期的特点,也是引起肺纤维化的关键,而肺泡上皮细胞和肺泡毛细血管内皮细胞受损后,可参与I P F患者体内细胞因子如血小板衍生生长因子㊁转化生长因子β1㊁内皮素1㊁前列腺素F-2α等的合成及分泌[9]㊂这些细胞因子可促进上皮细胞间叶化转变/间叶细胞上皮化转变,从而降低肿瘤细胞的凋亡,协助肿瘤中的血管生成以及逃脱免疫监视[10-11]㊂23衰老假说有研究[12-13]采用选择性灭活衰老Ⅱ型肺泡上皮细胞的药物A B T-263成功逆转实验小鼠的肺纤维化,表明衰老在I P F中发挥一定作用㊂K u w a n o等[14]也发现,在I P F患者支气管和肺泡上皮中,衰老标记物S e n-β-G a l活跃,p21基因阳性细胞数也较正常人增加㊂细胞衰老可减弱免疫系统修复和清除能力,导致组织稳定失衡和器官受损;其分泌的因子可提高癌变前细胞的恶变程度和侵袭性,其中衰老基质细胞的分泌蛋白能促进上皮细胞间叶化转变㊁血管生成等过程,降低肿瘤细胞的凋亡,增强癌细胞侵袭性以及逃脱免疫监视,促进肿瘤的生长[15-17]㊂24端粒假说染色体4q31上的E L MO D2基因㊁肺表面活性蛋白C基因㊁人类端粒酶逆转录酶(t e l o m e r a s e r e v e r s e t r a n s c r i p t a s e,T E R T)基因或人类端粒酶R N A基因(t e l o m e r a s eR N A g e n e,T E R C)都可能与间质性肺疾病相关㊂端粒酶基因在肿瘤组织内因突变而高表达,导致端粒重复添加失败,端粒逐渐缩短,可引起组织干细胞或原始细胞功能障碍,限制组织的更新[17-18]㊂其中T E R T基因和T E R C基因在端粒损耗的过程中发挥重要作用,端粒酶表达降低与肺组织Ⅱ型肺泡上皮细胞凋亡的I P F患者相关㊂同时研究发现T E R C基因功能缺失可见于15%家族性间质肺炎和3%散发性I P F[19-21]㊂动物实验也已经证实端粒酶活化能改善上皮细胞的衰老和博来霉素所致的老年小鼠肺纤维化损伤[22]㊂25自噬假说自噬性死亡是指细胞内的溶酶体降解自身细胞器和其他大分子的过程,见于细胞营养缺乏或发生应激反应时,溶酶体参与其中全过程[23]㊂自噬是维持机体正常活动的重要途径,但越来越多的研究显示自噬失调与炎症㊁肿瘤㊁退行性疾病等密切相关㊂在I P F发病过程中,自噬的减弱可加速上皮细胞的老化和肌成纤维细胞分化,其中p21基因在气道上皮细胞自噬不足时发挥细胞衰老的作用[24-26]㊂P e t e l等[26]的实验中也发现尽管存在内质网应激和AM P K激活的证据,但与正常肺相比,来自I P F患者的肺的全组织匀浆中微管相关蛋白1轻链3Ⅱ水平较低;此外,转化生长因子β1也可能通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶㊁A k t和m T O R C1基因来抑制自噬㊂除上述几种假说外,还有研究发现I P F与肺癌具有共同的致病特征,如不可控的细胞增殖㊁蛋白稳态失衡㊁免疫调节异常㊁衰老和抗细胞凋亡㊁端粒的损耗㊁类似W a r b u r g效应的糖酵解重新编程等[11,18,27-28]㊂在表观遗传学上,研究发现I P F与肺癌2种疾病具有相同的高甲基化改变和T h y-1表达下调,提示其与癌症侵袭性增强以及成纤维细胞分化有关[29]㊂因而,关于I P F-L C的发病机制,还有待进一步研究㊂3临床特点31临床表现I P F-L C患者并无特异的临床表现,主要表现为进行性呼吸困难㊁刺激性干咳等,但临床上发现, I P F-L C患者出现咯血㊁胸痛及消瘦比例显著增加[30]㊂出现杵状指及双肺下部v e l c r o啰音的机会也比单纯I P F患者高[31],推测可能与肺癌细胞侵袭,加重原有纤维化病变,进一步损害肺部功能有关㊂因此,对已明确诊断为I P F的患者,若出现新发症状或原有症状加重,尤其是出现痰中带血㊁胸痛㊁消瘦等时,应警惕是否合并肺癌[31-32]㊂32影像学特点I P F-L C的肺癌好发部位主要为肺间质纤维化区域或毗邻部位,即肺外周部以及肺下叶㊂C T扫描结果显示,82%的肺癌发生于外周并侵入到蜂窝样纤维化区域,63%在肺下叶,3%毗邻纤维化区域㊂这种与纤维化相关的生长模式与肿瘤发生相关,但确切的机制不明,可能与炎症反应及纤维化过程中不精确的伤口修复有关,也可能是包围在癌细胞周边的肌成纤维细胞促进了肿瘤的进展和组织浸润[33]㊂I P F-L C的典型高分辨率C T表现为网格状改变,小叶间隔增厚,周边为分叶状或结节状高密度灶,可伴有毛刺征㊁含气征㊁胸膜凹陷征等㊂国内有学者根据C T特征性改变,将I P F-L C患者的肺癌病灶分为4种类型:结节样实变灶(722%)㊁不规则实变样病灶(111%)㊁不规则索条样病灶(56%)以及三角形或楔形病灶(111%)㊂其中结节样病灶由于存在明确的分叶征㊁毛刺征等肺癌征象,故诊断较为明确,多数患者初次C T即可确诊肺癌,个别患者由于肺组织纤维化严重,结节的分叶㊁毛刺征显示不清,也可出现漏诊;不规则实变样病灶由于病灶与肺部合并感染以及肺内慢性炎症的C T表现相似,因而误诊率较高[34]㊂需要警惕的是,I P F患者常伴有感染导致的实变灶,原有的纤维化病灶可因反复感染形成慢性机化性病灶,加上I P F患者在中晚期出现的纤维瘢痕㊁阻塞性肺部炎症等均可掩盖肺癌灶,因此不论是哪一种类型的肺癌病灶,都存在发生漏诊和误诊的情况㊂因此,对于肺纤维化患者,在影像学上出现新发的不规则结节㊁实变影时应注意有继发肺癌的可能,并建议参照2013年A C C P推荐亚实性肺结节的处理路径进行动态C T检测随访,在随访过程中监测病灶的体积变化,若病灶体积维持2年稳定的肺结节则提示良性病变,因为有证据表示恶性实性肺结节的体积增倍时间通常在400d以内;反之,则需考虑合并肺癌的可能[34-35]㊂33病理学特点临床数据提示I P F-L C最常见的肺癌类型为鳞状细胞癌,其次为腺癌㊁小细胞癌及大细胞癌㊂M i z u s h i m a和K o b a y a s h i[36]的分析结果显示,I P F合并混合型肺癌患者中最常见的为小细胞肺癌合并鳞状细胞癌及㊃632㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2019,V o l.39,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.腺癌㊂I P F患者多存在鳞状细胞癌抗原的过度表达[32]㊂唐剑英等[37]发现肺癌中表皮生长因子受体的过度表达在肺鳞癌中占84%,而在大细胞癌和腺癌中分别占68%和58%,提示不同类型肺癌在I P F患者中发病率的差异可能与肺纤维化过程中各类细胞因子表达程度不同有关[38]㊂还有观点认为细支气管蜂窝囊肿可能为I P F发展成癌症前体㊂C a l iò等[39]也提出,I P F-L C患者的支气管相关标记物较单纯肺癌患者升高或提示肿瘤是由蜂窝囊肿区域异常增生的细支气管所致㊂4肿瘤标记物已有多项研究证明,I P F患者外周血癌胚抗原(c a r c i n o e m b r y o n i c a n t i g e n,C E A)㊁C A12-5㊁C A15-3㊁C A19-9㊁S P-D㊁K L-6等肿瘤标记物较正常人升高[40]㊂血清肿瘤标记物升高的主要原因包括:肺损伤过程中肺血管渗透性增加㊁肺泡上皮细胞和内皮细胞之间的屏障破坏以及不典型增生和化生的肺泡上皮分泌肿瘤标记物等[41]㊂目前认为,I P F患者外周血肿瘤标记物的增高水平可以在一定程度上反映疾病的严重程度㊂肺泡上皮特异蛋白S P-A㊁S P-B㊁S P-C㊁S P-D在I L D的早期诊断以及疾病活动程度评估方面具有一定的价值㊂如标记物C A15-3水平与肺间质损伤㊁成纤维细胞的活性和进展至肺的纤维化相关联,可以用于预测I P F疾病的严重程度[42]㊂C Y F R A-12在肺纤维化患者血清及黏膜上皮分泌液中浓度较正常人升高,并在免疫组织化学中选择性地表达在发生炎症的肺泡间隔中再生和增生的上皮细胞,提示C Y F R A-12可直接反映I L D活动程度[34]㊂S C C可促进转化生长因子β转录合成,导致成纤维母细胞增殖和胶原合成,参与肺纤维化的形成[43]㊂除用于评估肺损伤程度及疾病进程外,I P F患者血清肿瘤标记物的升高还可提示I P F患者继发肺癌的风险高低㊂肺腺癌诊断标记物K L-6由Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌,可以诱导肺和皮肤成纤维细胞的迁移,对肺实质的损伤极为敏感,目前已被认为是I L D的诊断标志物[44]㊂而S h i e l s 等[45]研究发现,血清S P-D和K L-6水平明显高于中位水平(S P-D:105n g/L,K L-6:325n g/L)的I P F患者发生肺癌的风险比S P-D和K L-6水平明显低于中位水平的患者升高2倍(O R=201,95%C I:143~283)㊂C E A存在于特发性间质性肺炎(i d i o p a t h i c i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a s,I I P)患者的细支气管和肺泡上皮细胞中,尤其是Ⅱ型肺泡上皮细胞;外周血C A19-9及S L X水平的升高可反映肺损伤的程度,并作为疾病进展的有价值的预测因子㊂C A125是临床上诊断肺癌最常见的肿瘤标记物之一,可作为肺癌患者预后的独立预测指标[46]㊂D a i等[42]研究则发现,I P F-L C患者外周血的CE A㊁C A125㊁C A19-9及神经元特异性烯醇化酶水平明显升高;与C E A水平在第1四分位数的I L D患者相比,第2㊁第3和第4四分位数的I L D患者的相对I L D-C A风险分别增加了51㊁60和161倍;C A19-9水平在第4四分位数的I L D患者的I L D-C A相对风险比第1四分位数的患者增加了2倍;C A125水平在第4四分位数的I L D患者的相对风险比第1四分位数的患者增加了15倍,调整性别㊁年龄和吸烟后,风险增加(O R=984,95%C I:227~4265)㊂国内也有调查显示I P F-C A患者的C E A为907(53, 2020)n g/m l,神经元特异性烯醇化酶为1920(1389, 2911)n g/m g,均较单纯I P F患者显著升高,且l o g i s t i c回归分析表明,C A125及神经元特异性烯醇化酶升高为I P F 人群肺癌的危险因素[47]㊂但由于影响肿瘤标记物增高的因素十分复杂,包括I P F本身引起的反复性上皮损伤修复增生的干扰㊁性别㊁年龄等[45]㊂目前应选取哪些肿瘤标记物来特异性评估肺癌继发风险,尚未形成统一的观点㊂5治疗及预后目前,I P F-L C患者可选择的治疗方案主要包括手术㊁放化疗㊁免疫治疗及靶向治疗等㊂但由于I P F患者长期应用激素及免疫抑制剂,使机体对肿瘤的抑制减弱,同时原有的肺功能受损使I P F-L C患者在治疗方案上更加局限, I P F-L C患者整体预后依然较差㊂51手术治疗无论性别㊁年龄和病程,手术治疗给I P F-L C患者带来的并发症和癌症本身一样致命[48]㊂K u m a r等[49]的研究显示,肺间质纤维化合并肺癌患者肺癌术后死亡率明显增高(17%比31%,P<001)㊂W a t a n a b e等[50]的研究提示病灶切除术后,患者的生存率受I P F分期的影响㊂T o m a s s e t t i等[51]则提出,局限性段切相对于肺叶全切更为安全㊂肺移植作为治疗手段可以同时解决肺纤维化和肺癌,术后1㊁3㊁5年生存率分别可达81%㊁64%和53%[52]㊂但由于肺源紧缺,肺移植仍难以成为临床常规治疗方案㊂52化疗化疗是目前晚期肺癌患者的主要治疗手段㊂但化疗药物引起I P F急性加重的发生率可达87%~ 115%[17,53]㊂研究发现[54],应用卡铂联合依托泊苷治疗进展型小细胞肺癌合并I P F患者的总生存率明显低于卡铂联合依托泊苷药物随机Ⅲ期试验治疗单纯进展型小细胞肺癌,提示I P F患者合并肺癌后化疗方案可能有所受限㊂此外,化疗还可对正常细胞及组织产生损害,引起 化疗肺 ,累及肺间质,引起间质性炎症及弥漫性肺损伤,甚至在短期内进展为A R D S[30]㊂53放疗放疗用于肺癌早期有手术禁忌的根治性治疗㊁肺癌晚期的根治性治疗㊁手术前后的预防性和辅助性治疗㊂但放疗在控制肿瘤病灶的同时,会对周围的非癌症组织产生损伤,放疗2个月内可出现致命性肺炎,高达30%的患者出现I P F急性加重[55]㊂而放疗同步化疗,发生肺部损害的概率则更高[52-53]㊂54靶向治疗尼达尼布的药理作用主要是抑制血管内皮细胞生长因子㊁血小板衍生生长因子㊁成纤维细胞生长因子等,最先应用于I P F的治疗,可显著改善用力肺活量,减少I P F的急性发病率及病死率[56]㊂2014年德国研究者R e c k等[57]的试验发现多西他赛联合尼达尼布可延长非小㊃732㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2019,V o l.39,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.细胞肺癌患者的无进展生存期(34个月比27个月),证明尼达尼布在癌症的治疗中有一定作用㊂后续相关研究也发现尼达尼布可减少并发症,并且药物安全性较高[44,54]㊂目前尼达尼布已进入三期临床试验阶段㊂其他靶向药物还包括厄洛替尼和吉非替尼,但临床试验显示这两类药物增加I L D的发病风险可达45%[58]㊂因此,对于I P F-L C患者,靶向药物的使用应在肺纤维化控制稳定的前提下谨慎应用,避免导致患者病情恶化㊂55免疫治疗近年来,免疫疗法在肺癌治疗领域逐渐兴起㊂研究发现肺癌细胞具有免疫原性,从而易于发生免疫逃逸,因而针对免疫检查点的抑制药物如抗P D-1剂n i v o l u m a b㊁p e m b r o l i z u m a b和抗P D-L1剂a t e z o l i z u m a b等均能提高肺癌患者的生存率[59-61]㊂针对肺癌的疫苗如B L P-25㊁T G4010㊁MA G E-A3㊁B E C2㊁I N G N-225等也已在国外上市[62]㊂针对I P F的免疫治疗也有所发现,包括微生物制剂尤其是病毒制剂在肺纤维化过程中可产生影响[63],细胞因子肿瘤坏死因子α可诱导平滑肌细胞血管内皮生长因子表达受损[64],蛋白激酶A k t2可通过诱导巨噬细胞产生转化生长因子β1和I L-13来调节肺纤维化进程[65]等㊂但目前针对I P F-L C的免疫治疗手段仍处于分子研究水平,临床上也尚未开展,随着肺癌与I P F的免疫治疗不断更新进展,或能为I P F-L C提供一种新的治疗手段㊂6小结肺癌是I P F患者较为常见的合并症之一,其临床表现缺乏特异性,易误诊㊁漏诊,因此对I P F患者应注意密切随访,出现新发症状或原有症状加重时,需警惕合并肺癌的可能并及时进行高分辨率C T㊁病理等相关检查,争取早诊断㊁早治疗㊂本文就近年国内外对于I P F-L C的发病机制㊁临床特点及相关治疗进展进行了简要的总结与分析,希望临床工作者积极探求更有效㊁更精确的风险评估手段及治疗方案,以改善患者的生存预后㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 R y uJ H M o u a T D a n i e l s C E e ta l I d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s e v o l v i ng c o n c e p t s J M a y oC l i nP r o c20148981130-1142D O I101016j m a y o c p2014030162 H u t c h i n s o nJ F o g a r t y A H u b b a r dR e t a l G l o b a l i n c i d e n c ea n dm o r t a l i t y o f i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f ib r o s i s as y s t e m a t i cr e v i e w J E u r R e s p i rJ2015463795-806D O I10118309031936001851143 A n t o n i o u KM T o m a s s e t t iS T s i t o u r a E e ta l I d i o p a t h i cp u l m o n a r y f i b r o s i s a n d l u n g c a n c e r a c l i n i c a l a n dp a t h o g e n e s i s u p d a t e J C u r rO p i nP u l m M e d2015216626-633D O I101097M C P00000000000002174 A r t i n i a n V K v a l e P A C a n c e ra n di n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s eJ C u r rO p i nP u l m M e d2004105425-4345 A r c h o n t o g e o r g i s K S t e i r o p o u l o s P T z o u v e l e k i s A e ta lL u n g c a n c e r a n d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e s a s y s t e m a t i c r e v i e wJ P u l m 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