从肾脏糖代谢角度看糖尿病肾病发病机制

线粒体功能障碍与糖尿病肾脏病孙佩文　孙铸兴△（南京医科大学附属无锡人民医院肾脏内科，南京２１４０００）摘要　糖尿病肾脏病（ＤＫＤ）是糖尿病最主要的微血管并发症，也是终末期肾脏疾病的主要原因之一。

近年来，随着糖尿病患病率的增加，ＤＫＤ的发病机制迅速成为研究热点。

ＤＫＤ的发病机制多种多样，错综复杂。

但普遍认同的是，糖代谢的异常是ＤＫＤ起始的重要原因。

同时，能量代谢也被发现是ＤＫＤ的进展的重要途径。

本文简述了糖代谢紊乱在ＤＫＤ进展中的影响，并概述了参与能量代谢的线粒体的功能障碍在ＤＫＤ中的作用。

关键词　糖尿病肾脏病；糖代谢紊乱；线粒体功能障碍中图分类号　Ｒ３４；Ｒ３３９ 从２０００年至２０１４年，我国大陆人口的糖尿病患病率从７．１％增长至１０．１％［１］。

ＷＨＯ发布，至２０１６年，全球糖尿病患病人数已达４．２２亿。

伴随着糖尿病患病人数稳步递增的趋势，作为糖尿病最重要的并发症之一的ＤＫＤ已刻不容缓地进入研究者的视野，ＤＫＤ的发病机制迅速晋升为研究热点。

目前与ＤＫＤ发病机制相关的研究主要集中在代谢紊乱、氧化应激、炎症反应、血流动力学改变、蛋白激酶、细胞因子、遗传易感性等方面。

近年来的众多研究表明，能量代谢是ＤＫＤ进展的重要途径［２～４］。

其中，糖代谢的异常被认为是ＤＫＤ起始的重要原因。

同时，参与能量代谢的线粒体功能障碍被发现在促进ＤＫＤ的进展中首当其冲。

一、高血糖是ＤＫＤ的始动因素“ｎｏｓｕｇａｒｎｏｄｉａｂｅｔｉｃｓ”，高血糖是引起ＤＫＤ的最主要因素［５］。

早期，高血糖会引起血流动力学的改变，最终导致肾小球超滤现象的发生。

高血糖还能使得近端肾小管重吸收钠增加，同时伴有钠 葡萄糖共同转运体（ＳＧＬＴ１与ＳＧＬＴ２）转运钠的增加，近端肾小管再吸收的增加引起向致密斑和远端肾小管传递钠的减少，肾小管 肾小球反馈刺激下调，从而增加肾小管肾单位的肾小球滤过率。

除了血液动力学的改变，葡萄糖还是细胞的能量底物。

高血糖能够导致许多代谢途径的激活。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN）作为一种最常见的糖尿病慢性并发症，已占据导致终末期肾病的领导地位。

DN的发病机制复杂，主要有：糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激、细胞因子的作用、炎症反应和遗传因素等，而炎症反应的研究中可能作为共同的下游通路，介导DN的发生发展。

炎症反应的研究中，尤以NLRP3炎性小体研究较多，且NLRP3炎性小体的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关，如系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病、痛风、2型糖尿病等。

虽然NLRP3炎性小体介导DN的机制尚不十分明确，但其介导DN的发生发展是毋庸置疑的，而通过对其信号通路的抑制可改善DN症状。

本文主要就NLRP3炎性小体的组成、激活模式及其与DN的密切关系的研究进展做一综述。

1NLRP3炎性小体组成NLRP3是一种位于细胞质内的Nod样受体（NOD-like receptor,NLR）和位于细胞膜上的Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）共同通过识别入侵的微生物以及体内的危险信号，激活固有免疫，从而作为机体防御的第1道防线发挥作用。

NLRP3炎性小体是相对分子质量约为700000的蛋白复合物[1]，包括NOD样受体蛋白3（NLRP3）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1（cas⁃pase-1）[2]。

其中NLRP3是炎性小体的核心蛋白，通过识别并连接上游信号介导自身寡聚激活，激活的NL⁃RP3通过接头蛋白ASC连接caspase-1前体形成NL⁃RP3炎性小体。

Caspase-1又称为IL-1β裂解酶，是NLRP3炎性小体的效应蛋白，在形成炎性小体后通过催化作用水解成有活性的P10和P20亚基，其中P20亚基可通过诱导IL-1β前体成熟和分泌IL-1β、IL-18，NLRP3炎性小体的激活主要发生在巨噬细胞和树突状细胞上[3]。

2NLRP3炎性小体激活模型NLRP3静息时定位于内质网中，被信号启动后则定位于核周，与内质网和线粒体共同定位[4]。

·论著·糖尿病新世界 2024年2月达格列净联合百令胶囊对糖尿病肾病的疗效及对肾功能、糖代谢的影响孟艳平，李凤艳，王府济宁医学院附属金乡县人民医院内分泌科，山东济宁272200[摘要]目的分析在糖尿病肾病治疗中应用达格列净联合百令胶囊的效果和对患者肾功能及糖代谢指标的影响。

方法选取济宁医学院附属金乡县人民医院于2021年8月—2023年7月收治的102例糖尿病肾病患者作为研究对象，采取抽签法分成研究组和参比组，每组51例。

参比组采取达格列净，研究组加用百令胶囊，对比两组临床疗效、肾功能指标、糖代谢水平。

结果研究组的有效率为96.08%，高于参比组的82.35%，差异有统计学意义（χ2=4.993，P=0.025）；治疗后，研究组的肾功能指标优于参比组，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组糖代谢水平优于参比组，差异有统计学意义（P<0.05）。

结论在糖尿病肾病治疗中采用达格列净联合百令胶囊，可以提高临床疗效，促进肾功能恢复，还能够改善糖代谢水平。

[关键词] 糖尿病肾病；百令胶囊；达格列净[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2024）02（b）-0029-04Efficacy of Dapagliflozin Combined with Bailing Capsules on Diabetic Ne⁃phropathy and Effects on Renal Function and Glucose MetabolismMENG Yanping, LI Fengyan, WANG FuDepartment of Endocrinology, Jinxiang People's Hospital Affiliated to Jining Medical College, Jining, Shandong Prov⁃ince, 272200 China[Abstract] Objective To analyze the effect of the application of dapagliflozin combined with Bailing capsule in the treatment of diabetic nephropathy and its influence on patients' renal function and glucose metabolism indexes.Methods A total of 102 diabetic nephropathy patients admitted to Jinxiang people's Hospital Affiliated to Jining Medi⁃cal College from August 2021 to July 2023 were selected as the study objects and divided into study group and refer⁃ence group by drawing lots, with 51 cases in each group. The reference group took daglipzin and the study group added bailing capsule. The clinical efficacy, renal function index and glucose metabolism level were compared be⁃tween the two groups. Results The effective rate of the study group was 96.08%, higher than that of the reference group (82.35%), and the difference was statistically significant (χ2=4.993, P=0.025). After treatment, the renal func⁃tion indexes of the study group were better than those of the reference group, and the difference was statistically sig⁃nificant (P<0.05). The glucose metabolism level of the study group was better than that of the reference group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion The use of dapagliflozin combined with Bailing capsulein the treatment of diabetic nephropathy can improve the clinical efficacy, promote the recovery of renal function, and also improve the level of glucose metabolism.[Key words] Diabetic nephropathy; Bailing capsule; Dapagliflozin糖尿病肾病属于糖尿病慢性并发症之一，其发生机制和糖代谢异常、肾脏血流动力学改变密切相关。

内科主治辅导精华：高血糖对糖尿病肾病的影响高血糖是引起DM 微血管并发症的重要危险因素，尤其对肾脏的影响更为严重，在代谢控制效果不佳的患者，其肾脏的病变发展相对更快。

因此，探讨高血糖这一重要危险因素对进一步认识DN的发病机制具有重要意义。

关键词高血糖；糖尿病肾病；足细胞糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一，在我国，糖尿病肾病发病率也在逐年升高[1] .DN的基本病理变化为肾小球肥大、细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）产生增多和肾小球硬化，在功能上表现为高滤过、高灌注状态以及肾小球滤过屏障改变。

糖尿病肾病的发病是多种因素综合作用的结果，由胰岛素代谢障碍而致长期高血糖是DN发生的最关键原因，高血糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏病变的基础，众多生长因子、细胞因子被激活则是病变形成的直接机制。

1 高血糖引起的糖代谢异常与DN1.1 多元醇代谢通路（polyol pathway）多元醇代谢通路是葡萄糖代谢通路之一，通过多元醇代谢通路葡萄糖大量转化为极性很强的山梨醇，在细胞内大量蓄积，造成高渗状态，破坏了细胞结构；而山梨醇蓄积成的渗透压梯度以及D-葡萄糖竞争性与肌醇载体结合，使细胞内肌醇池耗竭，从而使细胞膜Na -K-ATPase活性降低，直接影响肾小球及肾小管细胞的滤过和重吸收功能[2].多元醇通路在DN 的病理进程中处于较为上游的位置，有效的醛糖还原酶抑制剂可以阻断多元醇通路代谢，延缓DN 的发生。

1.2 蛋白激酶C（PKC）PKC 广泛存在于各种组织细胞中，能被多种信号因子激活，从而构成复杂的细胞信号转导网络，调节机体的生理生化功能。

高糖可通过多元醇通路和活性氧类激活PKC而产生一系列生物效应[3-4]，如PKC可增加TGFβ1的表达、启动系膜基质的积累并促使微量尿蛋白的产生，还可介入由血管紧张肽，如内皮素-1（ET-1）引起的系膜细胞Ⅳ型胶原蛋白的表达及系膜细胞对血管紧张肽的收缩反应丧失[5].因此，研究PKC在DN 中的作用将对DN 的预防和治疗大有裨益。

糖尿病肾病中医防治指南一、概述糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）最常见的微血管并发症之一，是糖尿病全身性微血管病变表现于肾脏的结果。

糖尿病肾病严重危害人类的健康，是糖尿病的主要死亡原因之一。

随着糖尿病发病率的逐年上升，糖尿病肾病的患者人数也在不断增加，对糖尿病肾病的防治工作显得尤为重要。

中医对糖尿病肾病的认识源远流长，早在《黄帝内经》中就有关于消渴病（糖尿病）并发肾病的描述。

中医认为，糖尿病肾病的发生发展与脾肾两虚、气阴不足、瘀血阻络等病机密切相关。

中医治疗糖尿病肾病强调整体观念和辨证论治，通过调理脏腑功能、改善气血运行、祛邪扶正等方法，达到治疗疾病的目的。

近年来，中医药在糖尿病肾病防治中发挥了重要作用，临床研究显示，中医药在改善糖尿病肾病患者临床症状、延缓病情进展、减少并发症等方面具有独特优势。

制定《糖尿病肾病中医防治指南》，旨在规范糖尿病肾病的中医诊疗行为，提高中医临床疗效，为广大糖尿病肾病患者提供科学、规范、有效的中医防治方案。

1. 糖尿病肾病的定义与背景糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是一种由长期糖尿病导致的慢性肾脏疾病，也被称作糖尿病性肾小球硬化症。

它是糖尿病最主要的微血管并发症之一，对糖尿病患者的健康和生存质量构成了严重威胁。

据全球统计，糖尿病肾病的患病率约为2040，且呈现上升趋势。

在我国，糖尿病肾病已成为导致终末期肾脏病（EndStage Renal Disease，ESRD）的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。

糖尿病肾病的发生和发展涉及多种因素，包括遗传、年龄、血糖控制、血压、肾小球滤过率、肥胖等。

遗传因素可能在糖尿病肾病的发病及病情严重程度中起到决定性作用。

随着病程的延长，患者发生白蛋白尿的风险也会随之增加。

高血压、肾小球高滤过、糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激等因素也在糖尿病肾病的发病机制中起着关键作用。

①肾脏在糖代谢中作用概述基于非传统的讨论，肾脏在维持人体血糖平衡方面具有重要的作用，受各种内分泌激素的调控，通过糖异生释放糖进入血液循环，又通过摄取血液循环中的葡萄糖来满足自身的能量需求，并且在近曲小管水平对原尿中的葡萄糖进行重吸收。

在出现高血糖时，肾脏对葡萄糖的重吸收作用也适应性加强，最终导致慢性高血糖，增加了微血管并发症的风险。

低血糖时，肾糖释放增加以维持血糖稳定。

除了肝脏，肾脏是唯一能够通过糖异生产生足够多的糖并释放进入血液循环的器官，而且还要负责对血浆进行过滤以及随后对糖进行重吸收或者排泄。

肾脏对糖稳态的调控，其主要机制包括通过糖异生释放糖进入血液循环，又通过摄取血液循环中的葡萄糖来满足自身的能量需求，并且在近曲小管水平对超滤液中的葡萄糖进行重吸收。

肾脏两个方面重要作用：糖原分解以及葡萄糖重吸收②糖原分解和糖异生肾脏释放糖进入血液循环是糖原分解和糖异生的结果。

糖原分解是在限速酶糖原磷酸化酶的催化下，糖原从分支的非还原端开始，逐个分解以α- 1． 4-糖苷键连接的葡萄糖残基，形成 1-磷酸葡萄糖 ( glucose- 1-phosphatase， G- 1-P) 。

G- 1-P 转变为 6-磷酸葡萄糖 ( glucose- 6-phosphatase，G- 6-P) 后，肾含有葡萄糖- 6-磷酸酶，使 G- 6-P 水解变成游离葡萄糖。

相反，糖异生作用则是非糖物质( 如生糖氨基酸、乳酸、丙酮酸及甘油等) 转变为 G- 6-P，随后转换成游离葡萄糖.关于糖的利用，肾脏可被视作两个独立的器官，糖的摄取和利用主要发生在肾脏髓质，而糖的释放主要局限在肾脏皮质，这些生理过程的分离主要是肾单位中各种酶分布的差异所致。

一方面，肾脏髓质的细胞( 就像脑细胞一样) ，含有高活性的葡萄糖磷酸化相关的酶和糖酵解的酶，因此能使葡萄糖磷酸化和糖原积聚。

然而，这些细胞缺乏葡萄糖- 6-磷酸酶和其他糖异生相关酶，所以它们不能释放游离葡萄糖进入血液循环。

2012年12月第9卷第36期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报糖尿病肾病（diabetic nephropathy ，DN ）是糖尿病（DM ）特发性全身微血管病变的肾脏表现，是DM 最常见的并发症之一，亦是导致终末期肾衰竭的重要原因。

因此探讨DN 的发生机制显示出非常重要的临床意义。

其早期症状主要表现为微量白蛋白尿；而病理学上则为肾小球肥大，肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽，终致肾小球硬化、纤维化[1]。

DN 发生机制甚为复杂，至今尚未阐明，可能与多种因素的综合作用有关。

近年来国内外研究者对DN 的发病机制进行了广泛而深入的研究，并取得了一些进展，现将其机制综述并归纳如下：1遗传因素有研究发现，DN 的发生显示出家庭聚集现象，但其发病率因种族差别而差异显著，而且并不是所有DM 都会发生DN ，因此，遗传因素在决定DN 易感性方面起着重要的作用。

笔者研读文献发现，近年来与此有关的研究集中在与钠调节相关的基因及作用于血管调节的基因，如与肾素-血管紧张素系统相关的基因[2]，在近期一个大型荟萃分析中表明了血管紧张素转化酶（ACE ）基因的插入/缺失多态性与DN 的发生具有相关性。

2血流动力学改变肾小球血流动力学的异常改变被公认为发生的始动因素。

糖代谢紊乱能导致血管紧张素Ⅱ、ACE 、内皮素（ET ）和一氧化氮（NO ）等的活性改变，而上述因子活性的增强可使肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管的入量增加，同时出球小动脉扩张不明显，进而引发肾小球内高滤过。

久之肾脏的高滤过、高灌注和肾小球内高压的“三高”状态致使细胞外基质合成增加，系膜区增宽及肾小球基底膜增厚的发生。

此外，血流动力学改变过程中机械力以及剪切力的产生可能对内皮细胞和上皮细胞造成损害，进而滤过屏障受到破坏，蛋白质漏出增加[3]，这亦是血流动力学改变引发DN 的可能机制之一。

3糖代谢异常3.1糖基化终产物（AGEs ）长期高血糖使AGEs 产生增多，进而促成肾小球系膜细胞的增生和基底膜增厚，并同时促进反应性氧簇（ROS ）产生，参与氧化应激，加速DN 的进展[4]。