糖尿病肾病的病理生理和病理

浅谈糖尿病肾病的研究进展糖尿病是一种常见的慢性病，肾病是糖尿病的并发症之一，影响着全世界数百万患者的健康。

近年来，糖尿病肾病的研究已经取得了很大的进展。

本文将从病理生理角度详细阐述糖尿病肾病的研究现状和未来发展方向。

糖尿病肾病是一种由高血糖引起的肾损伤，主要表现为微小血管的损伤和肾小球滤过功能的损害。

其最常见的临床表现是蛋白尿和肾功能下降。

糖尿病肾病是糖尿病并发症的主要原因之一，严重影响着糖尿病患者的生命质量和寿命。

近年来，研究人员从不同角度入手，进行了大量的糖尿病肾病相关的研究。

以下是一些常见的研究方向：1. 高血糖引起的肾脏损伤机制研究高血糖是糖尿病肾病的主要病因之一。

当体内血糖水平超过正常范围时，肾脏的各项功能都会受到影响。

高血糖可引起肾小管和肾小球器官的炎症反应，导致细胞损伤和肾小球损伤。

同时，高血糖还可以导致氧化应激反应的增加，使得肾脏遭受更多损伤。

2. 细胞治疗与干细胞治疗在糖尿病肾病的治疗中，细胞治疗和干细胞治疗近年来备受关注。

细胞治疗指的是利用一些细胞或组织，可以在体内定位到病变组织中并修复损伤，从根本上改善肾脏功能。

干细胞治疗是一种利用干细胞的能力，通过移植干细胞来恢复受损组织的功能的方法。

这种治疗可促进肾细胞再生和增殖，使肾脏受损的地方迅速修复。

3. 药物治疗与制剂研究目前糖尿病肾病的治疗主要是以药物治疗为主。

研究人员致力于寻找新的药物，通过影响血糖水平、控制蛋白尿减缓肾脏的损伤。

此外，制剂研究也是一个重要的研究方向，制备一种低毒低副作用的糖尿病肾病治疗剂。

4. 基因治疗与基因工程技术糖尿病肾病的研究中，基因治疗和基因工程技术拥有着良好的研究前景。

一些基因的表达与糖尿病肾病发病有密切关系，如炎症性基因、修复性基因等。

因此，通过基因治疗或基因工程技术，可以切实地干预糖尿病肾病的治疗过程。

总之，糖尿病肾病的研究涉及到医学、生物学、遗传学、分子生物学、药学等多个领域。

我们相信，随着科技的发展和研究的深入，新的治疗手段和方法将不断涌现，让越来越多的糖尿病患者受益。

糖尿病肾病诊疗指南糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（ESRD）的首要原因。

早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。

为规范糖尿病肾病的诊断和治疗，中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组组织国内的内分泌和肾内科领域专家共同制定了共识。

该共识近日发表在中华糖尿病杂志上，主要内容如下。

一、糖尿病肾病的定义与诊断糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用 DN表示，2007 年美国肾脏病基金会（NKF）制定了肾脏病生存质量指导指南，简称 NKF/KDOQI。

该指南建议用 DKD取代 DN。

2014 年美国糖尿病协会（ADA）与 NKF 达成共识，认为 DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于 60 ml·min-1·1.73 m2 或尿白蛋白 / 肌酐比值（ACR）高于 30 mg/g 持续超过 3 个月。

糖尿病性肾小球肾病专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。

糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊断。

肾脏病理被认为是诊断金标准。

糖尿病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系膜增生、基底膜增厚和 K-W（Kimmelstiel-Wilson）结节等，是病理诊断的主要依据。

糖尿病还可引起肾小管间质、肾微血管病变，如肾间质纤维化、肾小管萎缩、出球动脉透明变性或肾微血管硬化等，这些改变亦可由其他病因引起，在诊断时仅作为辅助指标。

目前糖尿病肾病临床诊断的依据有尿白蛋白和糖尿病视网膜病变。

糖尿病肾病早期可表现为尿白蛋白阴性，症状不明显，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病肾病早期检测指标。

（一）糖尿病肾病临床诊断依据1. 尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据。

其评价指标为尿白蛋白排泄率（UAE/AER）或 ACR。

个体间 UAE 的差异系数接近 40%，与之相比 ACR 更加稳定且检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿即可，故推荐使用ACR。

糖尿病肾病分期标准5期
据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，一般糖尿病肾病分为以下五期：（1）肾小球高滤过和肾脏肥大期。

这种初期改变与高血糖水平一致，血糖控制后可以得到部分缓解。

本期没有病理组织学损伤。

（2）正常白蛋白尿期：GFR高出正常水平。

肾脏病理表现为GBM 增厚，系膜区基质增多，运动后尿白蛋白排出率（UAE）升高（>20
μg/min），休息后恢复正常。

如果在这一期能良好的控制血糖，病人可以长期稳定处于该期。

（3）早期糖尿病肾病期，又称“持续微量白蛋白尿期”。

GFR开始下降到正常。

肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。

UAE持续升高至20～200μg/min 从而出现微量白蛋白尿。

本期病人血压升高。

经ACEI或ARB类药物治疗，可减少尿白蛋白排出，延缓肾脏病进展。

（4）临床糖尿病肾病期。

病理上出现典型的K-W结节。

持续性大量白蛋白尿（UAE>200μg/min）或蛋白尿大于500mg/d，约30%病人可出现肾病综合征，GFR持续下降。

该期的特点是尿蛋白不随GFR下降而减少。

病人一旦进入IV期，病情往往进行性发展，如不积极加以控制，GFR将平均每月下降
1ml/min。

（5）终末期肾衰竭。

GFR<10ml/min。

尿蛋白量因肾小球硬化而减少。

尿毒症症状明显，需要透析治疗。

糖尿病肾病（DN）和糖尿病肾脏病变干预（DKD）重在早起糖尿病之所以成为全球瞩目的焦点，主要是因为长期的高血糖可能导致全身多种慢性并发症的发生。

而糖尿病肾病作为糖尿病严重的微血管并发症之一，以其较高的致残率和致死率严重危害着广大糖尿病患者的生活质量和生命健康。

糖尿病肾病（DN）偏重病理诊断，糖尿病肾脏病变（DKD）偏重临床诊断在讨论糖尿病肾病的诊疗之前，我想先明确下糖尿病肾病的概念。

我们注意到，在我国一直都是采用糖尿病肾病（DN）这一概念，而在2007年美国肾脏病基金会（NKF）制定的《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南》中提出了糖尿病肾脏病变（DKD）的概念，并且在2008年第41届美国肾脏病协会（ASN）年会上正式应用DKD取代了DN。

DKD和DN在概念上有什么区别？哪个说法更确切？随着糖尿病患病率的急剧增加，作为糖尿病常见的慢性微血管并发症－糖尿病肾病一直是我们临床医生关心的热点话题。

谈到糖尿病肾病的概念，DN和DKD两者概念有所不同，谈不上哪个更确切，都有各自的道理。

DN是我们一直采用的传统概念，是指糖尿病所合并的肾脏肾小球硬化，即我们所指糖尿病肾病，偏重病理诊断。

糖尿病肾病肾小球硬化病理表现为典型的系膜区增生、基底膜增厚，甚至包括一些渗出性改变。

长期以来国内外一直把病理诊断的DN简单地用作临床诊断，凡是糖尿病患者出现的肾脏问题很多临床医生就简单归结为糖尿病肾病。

这种临床诊断和病理诊断的简单对等造成了混乱，各个地区和医院在糖尿病肾病的诊断上也不一致，这在很大程度上限制了我们的交流。

具体来说，很多1型糖尿病肾病患者在5到10年病程后出现的肾脏损害很大比例是糖尿病肾病也就是糖尿病肾小球硬化，符合DN的病理改变。

即便如此，这部分患者经过病理诊断后，仍有相当大比例的患者并不是我们所说的糖尿病肾病肾小球硬化症的病理改变。

这种临床诊断和病理诊断的不一致性在2型糖尿病肾病显得尤为突出，这种长时间的混乱限制了我们对糖尿病肾病的交流和科研。

Mogensen:根据病程及病理生理演变过程将糖尿病肾脏改变分为5 期，轻重与肾小球硬化程度呈正相关。

I期：肾小球高滤过期。

以肾小球滤过率（GFR）增高和肾体积增大为特征，GFR 可高达150 ml/min；尿白蛋白排出率（UAE）正常（<20 μg/min，或<30 mg/24 h）；血压正常。

病理：肾小球肥大，基底膜（GBM）和系膜正常。

这种糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经过治疗可以恢复，但不一定能完全恢复正常。

此期没有病理组织学的损害。

Ⅱ期：正常白蛋白尿期。

GFR 增高或正常；UAE 正常（<20 μg/min，或<30 mg /24 h），应激后可升高，休息后可恢复；血压可正常或轻度升高。

病理：肾小球毛细血管基底膜（GBM）增厚和系膜基质增加。

Ⅲ期：早期糖尿病肾病期。

GFR 大致正常；UAE 持续20～200 μg/min（或30～300 mg/24 h），初期UAE20～70μg/min 时，GFR 开始下降至接近正常(130 ml/min)；血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出。

病理：GBM 增厚和系膜基质增加更明显，已有肾小球结带型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已开始出现肾小球荒废。

此期多发生在病程>5 年的糖尿患者。

Ⅳ期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期（DN）。

GFR 下降(早期130～70 ml/min，后期70～30 ml/min)，平均每月下降 1 ml/min；大量白蛋白尿，UAE>200μg/min，或持续尿蛋白>0.5 g/24 h，为非选择性蛋白尿，约30%的患者可出现典型的糖尿病肾病“三联征”———大量尿蛋白(>3.0 g/24 h)、水肿和高血压的肾病综合征特点；血压增高。

病理：GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加（平均占36%），残余肾小球代偿性肥大。

Ⅴ期：肾功能衰竭期。

糖尿病肾病足细胞病理生理机制研究进展颜平①张蕊①△①哈尔滨医科大学附属第二医院肾病三科（哈尔滨150001）△通讯作者糖尿病肾病（diabetic nephropathy ，DN ）作为终末期肾功能衰竭的主要病因之一，是糖尿病患者最严重的并发症之一［1］。

越来越多的研究表明糖尿病肾病中尿蛋白的增加与足细胞的功能和形态学改变密切相关。

足细胞是一种独特的、高度分化的终末分化细胞，是肾小球滤过屏障不可分割的组成部分。

糖尿病肾病中足细胞损伤后易发生一系列形态学变化，主要包括足细胞肥大、足细胞上皮间充质转分化（epithelial mesenchymaltransformation ，EMT ）、足细胞脱离和足细胞凋亡［2］。

本文就糖尿病肾病足细胞的病理生理机制研究进展做一综述，为延缓DN 进展提供新的治疗靶点。

1足细胞肥大在糖尿病的早期，肾小球高滤过往往伴随着足细胞肥大，因足细胞是终末分化细胞，受损后不能再生。

一般来说，足细胞可通过细胞肥大适应机械应力，有利于覆盖肾小球基底膜（GBM ）的剥落区域，但过度的压力会造成细胞功能和骨架的失调。

虽然DN 早期足细胞肥大的病理生理学机制尚不十分明确，但动物和人类的研究已经证实肾小球足细胞肥大与DN 的发生有关［3］。

哺乳动物的雷帕霉素（MTOＲ）信号靶点主要由mTOＲC1和mTOＲC2组成，一些研究表明mTOＲC 1与高糖诱导的足细胞肥大密切相关［4］。

最近Zhuo 等［5］应用小干扰ＲNA （siＲNA ）技术证实了AMPK －mTOＲ通路在高糖诱导的足细胞肥大中的作用。

Kim 等［6］发现翻译调控肿瘤蛋白（TCTP ）作为细胞生长的中介信号，在糖尿病小鼠肾小球中高表达，导致足细胞肥大。

细胞周期素依赖激酶抑制蛋白（CKIs ）是一类细胞周期负调控蛋白，荧光双标记法表明TCTP 主要存在于足细胞，TCTP 能激活mTOＲC1信号通路，促进CKIs 的高表达，从而引起足细胞周期停滞和肥大。

糖尿病并发症有哪些病症现象糖尿病并发症1.糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的合并症之一。

我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。

由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦开展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手。

但积极适当的干预措施能明显减少和延缓糖尿病肾病的发生，尤其在病程早期干预治疗效果甚佳。

2.糖尿病眼部并发症(1)糖尿病性视网膜病变是糖尿病性微血管病变中最重要的表现，是一种具有特异性改变的眼底病变，是糖尿病的严重并发症之一。

临床上根据是否出现视网膜新生血管为标志，将没有视网膜新生血管形成的糖尿病性视网膜病变称为非增殖性糖尿病性视网膜病变(或称单纯型或背景型)，而将有视网膜新生血管形成的糖尿病性视网膜病变称为增殖性糖尿病性视网膜病变。

(2)与糖尿病相关的葡萄膜炎大致上有以下4种情况：①与糖尿病本身相关的葡萄膜炎;②感染性葡萄膜炎，糖尿病患者发生内源性感染性眼内炎的时机较正常人明显增加;③伴有一些特定的葡萄膜炎类型，但二者是偶然的巧合，抑或是有内在的联系;④内眼手术后的感染性眼内炎或无菌性眼内炎。

多发生于中年人和老年人糖尿病患者。

(3)糖尿病性白内障发生在血糖没有很好控制的青少年糖尿病患者。

多为双眼发病，开展迅速，甚至可于数天、数周或数月内开展为完全混浊。

3.糖尿病足足部是糖尿病这个多系统疾病的一个复杂的靶器官。

糖尿病患者因周围神经病变与外周血管疾病合并过高的机械压力，可引起足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成，进而引发一系列足部问题，从轻度的神经病症到严重的溃疡、感染、血管疾病、Charcot关节病和神经病变性骨折。

实际上类似的病理改变也可以发生在上肢、面部和躯干上，不过糖尿病足的发生率明显高于其他部位。

4.糖尿病心血管并发症包括心脏和大血管上的微血管病变、心肌病变、心脏自主神经病变，引起糖尿病患者死亡的首要病因。

冠心病是糖尿病的主要大血管并发症，研究显示，糖尿病患者冠心病的死亡风险比非糖尿患者群高3～5倍。

糖尿病肾病的病理生理学机制糖尿病肾病是一种常见的并发症，是由于长期不良的血糖控制导致的肾脏损伤。

它是严重影响患者生活质量的疾病，甚至可能导致终末期肾功能衰竭。

了解和认识糖尿病肾病的病理生理学机制对于预防和治疗该疾病非常重要。

一、高血糖对肾脏的直接影响首先，我们需要知道高血糖是引起肾脏损伤的主要因素之一。

当人体出现高血糖时，肾脏会遭受到直接毒性损害。

在正常情况下，肾小球滤过率能够自动调节，在适当范围内保持稳定。

然而，在高血糖状态下，这种稳定性会被打乱。

高血糖可导致对肾小球滤过屏障的直接损伤，增加沉积在基底膜上物质的渗透压，并引起胶原纤维产生异常增多等。

其次，高血糖还会引起一系列的代谢异常，直接导致肾脏病变。

高血糖通过影响肾小管和间质细胞的功能，导致肾小管重吸收功能受损，进一步加重了肾脏损伤。

这种代谢异常包括增加纤溶酶原激活剂(PAI-1)的合成，抑制核因子kappa-B(NF-κB)的降解等。

二、炎症反应在糖尿病肾病中的作用除了高血糖，炎症反应也在糖尿病肾病的发展中扮演着重要角色。

长期不良的血糖控制导致体内产生大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等。

这些因子能够激活一系列信号通路，并引发免疫系统对自身组织进行攻击。

在免疫系统的攻击下，肾小球滤过屏障受损并产生蛋白尿。

大量蛋白流失会进一步刺激间质和肾小管细胞产生炎症反应，形成恶性循环。

慢性肾脏炎症反应可导致间质纤维化、肾小球硬化等进一步的结构改变。

三、氧化应激与糖尿病肾病除高血糖和炎症外，氧化应激也被认为是导致肾脏损伤的重要机制之一。

长期高血糖会引起线粒体功能异常和在酸中毒情况下钠离子排泄减少，进而加剧ROS产生，使细胞发生氧化应激的损害。

在这个过程中，一系列的信号分子被活化并参与了氧化应激的过程，例如核因子E2相关因子2(Nrf2)和前列腺素(PG)。

这些信号分子调节了抗氧化酶的合成以及其他抗氧化途径的活性。