肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物的基本知识 任务一 肾上腺皮质激素类药物的基本知识 学习目标 知识目标 （1）掌握糖皮质激素类药物的作用及适应证； （2）熟悉糖皮质激素类药物的作用机制与相应不良反应、用药注意事项及禁忌证； （3）了解糖皮质激素类药物的分类、代表药、用法及疗程。 能力目标 能识别糖皮质激素类药物适应证、禁忌证及药物的不良反应，并实施预防和治疗措施。 案例引导 近年来，在临床上糖皮质激素被广泛使用，滥用现象时有出现，应熟悉糖皮质激素作用、应用及其不良反应带来的后果及处理方法。

案例分析：患者，女，45岁。患系统性红斑狼疮多年，最近因上呼吸道感染而病情加重，入院后，医生给予泼尼松每日1mg/kg，急性期分3次口服，病情稳定后改为每日1次，早晨8点顿服，缓解后改为隔日1次。8周后减量，每2周减1片，直至出院。糖皮质激素具有抗免疫作用，可以缓解患者的系统性红斑狼疮症状，达到治疗目的。

肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称，担负着机体内各种物质代谢的调节作用，主要分为三类：①盐皮质激素（mineralocorticoids），由球状带分泌，以醛固酮、脱氧皮质酮为代表，主要影响水盐代谢，可用于治疗慢性肾上腺皮质功能减退症；②糖皮质激素（glucocorticoids，GCS），由束状带分泌，以氢化可的松（皮质醇）和可的松（皮质素）为代表，主要影响糖、脂肪和蛋白质代谢，药理剂量时有抗炎、抗免疫、抗内毒素、抗休克等作用，可用于治疗肾上腺皮质功能不全、严重感染、自身免疫性疾病、休克等。其分泌和生成受促肾上腺皮质激素（ACTH）调节（图6－1－1）；③性激素：由网状带所分泌。 图6－1－1 肾上腺皮质激素分泌的调节 注：CRH—促皮质素释放激素，ACTH—促肾上腺皮质激素。 一、糖皮质激素 正常人糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性。凌晨开始上升，上午8—10时氢化可的松的血药浓度达高峰（约450nmol/L），随后逐渐下降，午夜12时血药浓度最低（约110nmol/L）。在非应激状态下成年人氢化可的松的每日分泌量为10～20mg。此昼夜节律变化主要受ACTH影响，在应激状态下其分泌量可达正常的10倍左右。当糖皮质激素在血中浓度增高时，与垂体的特异受体结合，使ACTH的分泌受到抑制。内源性糖皮质激素主要是可的松和氢化可的松。临床上应用的糖皮质激素多为半合成品，可分为4类（见表6－1－1）。

表6－1－1 常用糖皮质激素类药物的比较

续表 【体内过程】 口服及注射给药均易吸收，局部用量过大也可致全身作用。主要在肝脏内代谢，可的松和泼尼松在肝脏分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而发挥生物效应，故严重肝功能不全的患者宜应用氢化可的松或泼尼松龙。肝药酶诱导剂加快糖皮质激素分解，如与苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等合用时，须增加用量。

【作用】 糖皮质激素类药物作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量则具有抗炎、抗免疫等药理作用。

1.生理作用 （1）糖代谢：本类药物能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2

的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。

（2）蛋白质代谢：本类药物可促进淋巴组织、结缔组织、肌肉、脂肪及皮肤等组织的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩、伤口愈合延缓等，阻碍儿童的生长发育，还可引起负氮平衡。

（3）脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制其合成。长期使用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。

（4）水和电解质代谢：有较弱的盐皮质激素的作用，产生水钠潴留、排钾等作用。增加肾小球滤过率和拮抗ADH而利尿。久用可引起低钙血症，导致骨质脱钙。

2.药理作用 （1）抗炎：对抗各种原因（如物理因素、化学因素、生理因素、免疫因素等）引起的炎症均具有强大的非特异性抑制作用。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止组织粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的防御功能之一，炎症反应后期是组织修复的重要过程。因此，GCS在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，可致感染扩散及阻碍伤口愈合。抗炎作用的基本机制：GCS与靶细胞浆内的糖皮质激素受体结合后，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。 （2）抗免疫：对免疫过程的多个环节均有抑制作用。治疗量：抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状。大剂量：干扰体液免疫，使抗体生成减少。

（3）抗内毒素：能提高机体对细菌内毒素的耐受力，迅速缓解内毒素引起的发热、昏迷、惊厥、休克等中毒症状。这与其稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放和降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性有关。对外毒素无效。

（4）抗休克：大剂量具有抗休克作用，其作用机制与下列因素有关。①扩张痉挛收缩的血管，兴奋心脏，加强心肌收缩力；②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成；③抑制某些致炎因子的产生，减轻全身炎症反应，缓解休克症状；④提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓解中毒症状。

（5）其他作用：①血液与造血系统。能增强骨髓造血功能，使血液中红细胞和血红蛋白含量增加；大剂量也使血小板和纤维蛋白原增多，缩短凝血时间；使中性粒细胞增多，但降低其游走、吞噬等功能；使淋巴组织退化，抑制淋巴细胞分裂，导致血中淋巴细胞减少；使血中单核细胞和嗜酸粒细胞减少。②中枢神经系统。能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常，大剂量可致儿童惊厥。③消化系统：能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，大剂量可诱发或加重消化性溃疡。

【应用】 1.替代疗法 适用于肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。

2.严重感染或炎症 （1）严重感染：主要用于中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性细菌性痢疾、中毒性肺炎、结核性脑膜炎。糖皮质激素有强大的抗炎、抗毒、抗休克作用，能增强机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒反应，有利于患者度过危险期。必须指出：①糖皮质激素无抗菌作用，且能降低机体的防御功能，必须合用足量、有效的抗生素；②糖皮质激素无抗病毒作用，一般不用于病毒性感染，用后易致感染扩散。

（2）防止某些炎症后遗症：主要用于重要器官的炎症，如结核性脑膜炎、脑膜炎、胸膜炎、睾丸炎及烧伤等，早期使用可防止或减轻粘连及瘢痕形成而引起的功能障碍；对于眼部炎症，如虹膜炎、角膜炎及视网膜炎等，有迅速消炎止痛、防止角膜混浊和瘢痕粘连的作用；对眼前部炎症可局部用药，眼后部炎症需全身用药；急性炎症收效快、复发少，慢性炎症复发较多。角膜溃疡者禁用。

3.自身免疫性疾病、过敏性疾病及异体器官移植后排异反应 （1）自身免疫性疾病：本类药用于治疗风湿热、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等，通过抑制免疫反应缓解症状，但不能根治。一般采取综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。亦用于异体器官移植手术后以抑制排异反应。 （2）过敏性疾病：本类药适用于荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等。在应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药治疗严重病例无好转或无效时，糖皮质激素可作为辅助治疗药物。

4.抗休克 糖皮质激素广泛用于各种休克的治疗，尤其对中毒性休克效佳。感染中毒性休克时，在有效抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素，见效后即停药；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克须结合病因治疗；低血容量性休克，在补液、补充电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。

5.血液病 糖皮质激素可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜的治疗，但停药后易复发。

6.局部应用 糖皮质激素对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等都有效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。

【不良反应和用药注意】 1.长期大量应用所致的不良反应 （1）医源性肾上腺皮质功能亢进症（Cushing’s syndrome，库欣综合征）：过量应用糖皮质激素导致物质代谢和水盐代谢紊乱，患者出现满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、水肿、低钾血症、高血压、糖尿、负氮平衡、消化性溃疡等（图6－1－2）。停药后可自行消退，必要时采取低盐、低糖、高蛋白饮食，以及应用降压药、降糖药、氯化钾等。严重高血压、高血压伴有充血性心力衰竭、糖尿病患者禁用。

图6－1－2 长期、大量应用糖皮质激素药物引起的不良反应示意图 （2）诱发或加重感染：因糖皮质激素抑制机体的防御功能，长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，以真菌、结核分枝杆菌、葡萄球菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌和各种疱疹病毒为主。故结核患者必要时应并用抗结核药；水痘、麻疹、真菌感染、单纯疱疹及活动性结核病患者禁用。

（3）诱发或加重溃疡：糖皮质激素药物可使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃及十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术禁用。