激素抵抗性前列腺癌进展

多西他赛,前列腺癌化疗一线选择多西他赛，前列腺癌化疗一线选择引言我们知道，前列腺癌是一种雄激素依赖性恶性肿瘤，转移性前列腺癌首选内分泌治疗。

然而，内分泌治疗期间前列腺癌病程仍不断进展，在经过18~24个月后，几乎所有病人最终都会进展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

这类患者的生存期非常短，通常只有1~2年，而此时传统的雄激素去势药物的作用已十分有限。

那么对于这类患者，我们该如何选择治疗呢？多西他赛——前列腺癌化疗药物- FDA首个批准的可延长mCRPC患者生命的药物在2004年之前，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗进展缓慢，并无有效的治疗可延长患者生存期。

2004年5月19日，FDA批准多西他赛联合泼尼松用于去势抵抗性前列腺癌的治疗，这是首个被批准的已证实能给mCRPC患者带来生存获益的药物。

多西他赛治疗前列腺癌的相关研究-多西他赛治疗mCRPC 的两项关键性研究全球性、随机、开放研究（TAX 327研究）：从24个国家纳入了1006例CRPC患者，分别接受强的松联合多西他赛75mg/m2（每3周）、30mg/m2（每周）或米托蒽醌12mg/m2（每3周）治疗。

中国患者临床研究：国内15个医疗中心纳入了228例mCRPC患者，分别接受强的松联合多西他赛75mg/m2（每3周）或米托蒽醌12mg/m2（每3周）治疗。

1 多西他赛可延长mCRPC患者总生存-多西他赛治疗mCRPC的两项关键性研究两项研究结果一致证实：多西他赛一线化疗显著延长mCRPC患者总生存。

在TAX 327研究中，多西他赛每3周方案较米托蒽醌组总生存延长了2.9个月在中国研究中，多西他赛治疗使患者总体生存率延长8.21个月。

2 多西他赛可减轻CRPC患者疼痛症状-多西他赛治疗mCRPC的两项关键性研究TAX 327研究显示：多西他赛可使35%的患者疼痛缓解。

中国研究显示：多西他赛可使61%的患者疼痛缓解。

3 多西他赛可降低CRPC患者PSA水平- 多西他赛治疗mCRPC的两项关键性研究TAX 327研究显示：多西他赛可使45%的患者PSA下降＞50%。

crpc前列腺癌诊断标准
CRPC，全称为Castration-Resistant Prostate Cancer，即去势抵抗性前列腺癌，是指前列腺癌患者经过雄激素去除治疗后，如睾丸摘除术、抗雄激素药物治疗等，仍持续血清睾酮在去势水平（小于/L）以上且前列腺特异抗原（PSA）进行性升高，引起超过25%以上的前列腺癌细胞死亡，新的细胞在生成取代它们。

CRPC的诊断标准包括：
1. 血清睾酮达去势水平（小于/L）。

2. 间隔1周，连续3次PSA上升，较低值升高50%以上。

此外，其属于前列腺癌的晚期，多发生于中老年男性，早期症状不明显，进展后可能出现骨头痛、胸痛、咳嗽、腹痛等不适症状。

以上仅供参考，如有更多专业问题或疑虑，可咨询专业的医师进行解答。

18中国处方药 第17卷 第1期·综述·前列腺癌是男性特有的恶性肿瘤，主要发病群体是55岁以上的中老年男性，发达国家的中老年男性恶性肿瘤中，前列腺癌的发病率最高，而我国的前列腺癌的发病率近年来呈现出上升趋势[1-2]。

前列腺癌的早期阶段常无症状，病情逐渐进展，肿瘤逐渐长大，患者出现转移症状、压迫症状等较为明显的症状时，已经处于中晚期[3]。

同时，患者缺乏健康意识、筛查方式限制等也导致前列腺癌难以早期诊断，从而导致治疗也较为棘手。

1 去势抵抗性前列腺癌概述通过内分泌治疗或抗雄激素治疗等方式阻断肾上腺素产生的雄激素，能控制并改善多数患者的病情，但是，经过缓解期（缓解期的中位时间为14～30个月）后，多数患者会产生雄激素受体突变，同时肿瘤细胞自行合成雄激素的能力提高，突变后的雄激素受体对雄激素更敏感，此时患者血清睾酮处于去势水平，但由肿瘤细胞分泌的雄激素仍促进病情发展，此阶段称为去势抵抗阶段，发展为CRPC[4]。

病情一旦进展为CRPC，传统化疗的治疗效果就变得极差，传统化疗对CPRC的有效率仅为10%～20%，中位生存期多为1年左右[5]。

CRPC包括雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC，二线激素治疗仍有效）与激素抵抗性前列腺癌（HRPC，二线治疗激素无效）两种，对AIPC患者可仍采用二线激素治疗联合化疗的方案进行治疗，给予HRPC患者二线激素治疗无效，可采用化疗。

采用化疗的方法时，需注意化疗属全身治疗，杀灭癌细胞的同时也对正常细胞造成破坏，因此具有较大的副作用，同时也应注意患者对化疗药物的耐受性以及耐药性。

2 CPRC化疗药物2.1紫杉醇类紫杉醇类药物属于抗微管类药物，主要对有丝分裂期（M 期）发挥作用。

通常情况下，微管与微管蛋白二聚体处于动态平衡状态，此类药物的作用机制为破坏二者动态平衡，对微管蛋白的聚合发挥促进、诱导作用，对微管具有稳定作用，破坏肿瘤细胞的有丝分裂过程，达到抗肿瘤的作用。

CHAPTER前列腺癌定义与发病率定义前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。

发病率前列腺癌的发病率随着年龄的增长而增加，高发年龄通常在50-70岁。

近年来，随着生活方式的改变和诊断技术的进步，前列腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势。

前列腺癌病理生理特点病理类型前列腺癌的病理类型主要包括腺癌、导管腺癌、尿路上皮癌等，其中腺癌占绝大多数。

生理变化前列腺癌的发生与雄激素水平密切相关。

雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和分化，因此降低雄激素水平是治疗前列腺癌的重要手段之一。

前列腺癌临床表现及诊断临床表现前列腺癌早期通常无明显症状，随着病情的发展，可出现下尿路梗阻、血尿、骨痛等症状。

晚期患者可出现恶病质表现，如消瘦、乏力、贫血等。

诊断方法前列腺癌的诊断主要依靠直肠指检、血清前列腺特异性抗原（PSA）检测和前列腺穿刺活检等方法。

直肠指检可发现前列腺结节或质地变硬等异常表现；血清PSA检测是前列腺癌的敏感指标，可用于早期筛查和病情监测；前列腺穿刺活检是确诊前列腺癌的金标准。

CHAPTER雄激素在前列腺癌发展中作用刺激前列腺癌细胞生长雄激素是前列腺癌生长的主要驱动因素，能够刺激前列腺癌细胞增殖和分化。

促进肿瘤进展和转移雄激素还能够促进前列腺癌的进展和转移，增加患者的死亡风险。

内分泌治疗原理简述降低雄激素水平内分泌治疗的主要原理是通过降低患者体内的雄激素水平，从而抑制前列腺癌细胞的生长和进展。

阻断雄激素作用除了降低雄激素水平外，内分泌治疗还可以通过阻断雄激素与其受体的结合，从而阻止雄激素对前列腺癌细胞的刺激作用。

通过手术切除双侧睾丸，从而降低患者体内的雄激素水平。

这是一种较为彻底但不可逆的方法。

手术去势使用药物抑制睾丸分泌雄激素，达到降低患者体内雄激素水平的目的。

这种方法相对较为温和，但可能需要长期用药。

药物去势使用抗雄激素药物阻断雄激素与其受体的结合，从而抑制前列腺癌细胞的生长和进展。

前列腺癌的内分泌治疗作者：叶学荣来源：《家庭医学·下半月》2020年第03期1941年，美国芝加哥大学的两个教授，Huggins和Hodges先后发现了手术去势（即双侧睾丸切除）可延缓转移性前列腺癌的进展，首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性，拉开了前列腺癌内分泌治疗的帷幕。

Huggins教授也因此获得了1966年诺贝尔生理奖和医学奖。

所谓前列腺癌内分泌治疗（HT）又称雄激素剥夺疗法（ADT），即去除雄激素和抑制雄激素活性的治疗。

内分泌治疗可谓是前列腺癌治疗历程中的一座里程碑。

睾丸切除和服用大剂量雌激素，是内分泌治疗晚期前列腺癌的金方案。

尽管这种治疗只能阻断来源于睾丸的睾酮，但仍有报告60%～70%的患者病情可得到有效控制。

然而对患者心理、生理的双重打击以及术后的不可逆性，影响了睾丸切除的广泛应用;严重的心血管不良反应限制了大剂量雌激素的临床应用。

1971年，美国迈阿密大学Schally教授首次从下丘脑中提取到促性腺激素激动剂（GnRH），阐明了该激素的作用，因此获得了1977年诺贝尔生理学和医学奖。

在80年代，Schally教授研制成功GnRH，开始了药物去势。

前列腺癌患者不需要切除睾丸，只需要每个月打一针，就能达到跟手术一样的治疗效果。

总的来说，理论上只有比较早期的前列腺癌，有可能通过根治性手术或根治性放疗获得治愈，不涉及内分泌治疗;而其余分期的前列腺癌，往往绕不开内分泌治疗。

与内分泌治疗相关的方案，其实就是在前列腺癌不同的阶段，单用内分泌治疗、调整疗程或者联合其他手段形成的各种方案。

目前临床上常用的内分泌治疗（HT）主要是通过两种途径：去势治疗（抑制睾丸分泌雄激素）和抗雄治疗（阻断雄激素与受体结合）。

去势治疗去势治疗包括手术去势和药物去势。

手术去势即双侧睾丸切除，通常术后12小时即可将睾酮水平降低到去势标准。

主要优势是简单、廉价、迅速，合并症少。

但由于手术具有不可逆性，会对患者心理造成一定影响。

前列腺癌最新药物⼤汇总——AR抑制剂在前列腺癌的发展过程中，雄激素是个绕不去的点。

由于前列腺癌具有雄激素依赖性，因此通过控制雄激素就能达到治疗前列腺癌的⽬的。

在前列腺癌的治疗中，雄激素受体（AR）抑制剂是个⼗分重要的治疗⼿段，可贯穿早期内分泌治疗⾄去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

AR抑制剂作⽤机制男性雄激素主要由睾丸及肾上腺合成⽽成。

睾丸合成的雄激素主要为睾酮，约占⾎清睾酮的95%左右。

在前列腺组织中，90%的睾酮会在在5α-还原酶的作⽤下⽣成更具有雄激素⽣物活性的⼆氢睾酮。

它对前列腺的⽣长、发育和分化具有重要作⽤。

此外，在前列腺中有10%-40%的双氢睾酮为肾上腺来源。

雄激素想要产⽣⽣理作⽤，需要作⽤于靶细胞，⽽这⼀作⽤需要通过AR介导。

简单来说，如果雄激素不能与AR结合，那么其就⽆法发挥⽣物学效应，也就难以影响前列腺癌细胞的⽣长与增殖。

雄激素受体⼴泛存在于全⾝各组织中，包括前列腺。

AR抑制剂可内源性阻断雄激素与AR的结合，从⽽抑制AR信号通路的正常激活，达到治疗前列腺癌的⽬的。

⼀代AR抑制剂AR抑制剂可分为甾体类与⾮甾体类。

甾体类AR抑制剂的代表有醋酸环丙孕酮，但由于其于⼝服⽣物利⽤度和选择性都较差，并且易产⽣交叉反应等不良反应，⽬前已较少应⽤。

⽬前国内应⽤最⼴泛的⼀代⾮甾体类AR抑制剂为氟他胺与⽐卡鲁胺。

由此⼆者药物构成的雄激素剥夺治疗（ADT）被⼴泛⽤于中晚期前列腺癌治疗，与切除睾丸的⼿术去势⼀样，可使患者⾎清睾酮达到去势⽔平。

依据患者情况，ADT可单独⽤于治疗，也可⽤于根治性⼿术或根治性放疗的辅助治疗。

⼤多数前列腺癌患者早期对ADT效果良好，病情可得到有效缓解，但ADT不能治愈前列腺癌，经过14-30个⽉的中位治疗时间后，⼏乎所有患者都将逐渐进展CRPC，进⼊这⼀阶段后ADT的疗效将⼗分有限。

⼆代AR抑制剂以恩杂鲁胺为⾸的第⼆代AR抑制剂，⽬前主要⽤于CRPC的治疗。

ADT治疗虽然抑制了雄激素⽣成，但雄激素并不能完全消失，机体尚存在低⽔平的雄激素，即使在CRPC阶段, AR途径信号的激活仍然对前列腺癌进展起着重要作⽤。

AR AR-Vs在去势抵抗性前列腺癌中的研究进展陈可安;应翔;邓刚【期刊名称】《浙江临床医学》【年(卷),期】2017(019)012【总页数】3页(P2364-2366)【作者】陈可安;应翔;邓刚【作者单位】310053 浙江中医药大学;310053 浙江中医药大学;310006 杭州市第一人民医院【正文语种】中文前列腺癌（Pca）是目前世界范围内最常见的男性恶性肿瘤之一。

据统计，在美国，2015年Pca新发病例达近220800例，同时当年的Pca死亡例数将近27540例［1］。

而在我国，2008年中国男性Pca发病率为11.00 /10万，0～74岁中国男性Pca发病累积率为0.70%［2］，占中国男性恶性肿瘤发病构成的3.33%［3］。

近年来，Pca在我国的发病率逐年上升，已列为我国泌尿系肿瘤的第三位［1］。

晚期Pca（APC）治疗在临床上是一难题，目前主要的治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT）。

但ADT并非治愈性治疗方法：治疗初期，患者疗效显著，但常在2～3年内产生抗性并最终发展为难治性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

而CRPC，被认为是一种高度晚期形式的Pca，通常会在2年内致死［4］。

雄激素受体（AR）及AR剪接变异体（AR-Vs）在CRPC的发生与发展过程中起重要作用。

本文就CRPC及其中AR和AR剪接变异体的研究进展加以综述。

1 CRPC1.1 CRPC诊断标准据2012年的欧洲泌尿外科学会（EAU）指南规定：CRPC的诊断应同时具备以下四点：（1）血清睾酮达去势水平（＜50ng/dl、1.7nmol/L）。

（2）间隔两周连续3次前列腺特异抗原（PSA）升高，较基础值升高＞50%。

（3）抗雄激素治疗撤退＞4周；二线内分泌治疗期间前列腺特异性抗原（PSA）进展。

而根据《2014 版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》的意见，CRPC应符合以下两个调节：（1）血清睾酮量＜50ng/dl或1.7nmol/L。