激素抵抗性前列腺癌2016最新进展共35页文档

转移性激素敏感性前列腺癌研究进展转移性激素敏感性前列腺癌（CRPC）是一种耐药性发展的晚期前列腺癌，患者常常会出现疼痛、骨转移和神经系统症状。

尽管激素治疗是目前治疗CRPC的主要方法，但在一段时间后，许多患者会出现耐药性，并显示出进一步的肿瘤进展。

寻找新的治疗方法和研究CRPC的机制非常重要。

一项关于CRPC的重要研究领域是与雄激素受体（AR）的相互作用。

AR是CRPC发展过程中的关键因子，它可以通过多种机制获得激素非敏感性。

研究人员已经发现了多个影响AR通路的分子机制，并开发了一些针对这些机制的新药。

直接抑制AR的药物已经被开发出来，并被证明在CRPC患者中具有疗效。

另一个研究的焦点是肿瘤微环境对CRPC发展的影响。

肿瘤微环境是由肿瘤细胞周围的细胞和分子组成的，可以改变肿瘤细胞对激素的反应。

一些研究人员已经发现，某些肿瘤微环境成分，如内皮细胞和免疫细胞，可以促进肿瘤的生长和转移。

研究人员正在寻找能够干预肿瘤微环境的新方法和药物。

分子病理学的研究也在CRPC研究中起着重要作用。

通过对肿瘤细胞基因组的分析，研究人员已经发现多个与肿瘤发展和耐药性相关的突变。

这些研究为个体化治疗提供了依据，可以根据患者的个体特征选择最合适的治疗方案。

研究人员还研究了CRPC中其他致病性基因的突变，并试图开发针对这些突变的新药物。

转移性激素敏感性前列腺癌的研究取得了一些重要的进展，包括对AR通路、肿瘤微环境和分子病理学的研究。

这些研究不仅有助于深入了解CRPC的发展机制，还为开发新的治疗方法提供了依据。

希望在未来的研究中，能够取得更多重要的突破，为CRPC患者带来更好的治疗效果。

crpc前列腺癌雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展1.2.1雄激素受体信号研究表明AR可能为与DNA作用的受体复合物的一部分，这一受体复合物内许多辅因子、雄激素共激活因子，能增强或能抑制AR的转录活性AIPC的发生与AR的过度表达有关已得到证明，而AR的过度表达与不同的生长因子及细胞因子激发有关已在AIPC细胞中得到证明，这些因子包括表皮生长因子（EGF），胰岛素样生长因子-1（IGF-1），角质细胞生长因子（KGF），和白介素-6（IL-6）［12，13］等。

已有研究表明AR可不依赖雄激素与蛋白激酶信号［14，15］和受体酪氨酸激酶信号（RTK）［16］相互作用。

Craft等［17］研究表明Her2/neu在雄激素缺乏的状态下能过度表达，并且在AIPC细胞中能激活AR，而这种激活不能被氟他胺阻断，提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激发的信号能提高AR的反式激活功能。

同样，Signoretti等［18］发现雄激素依赖性PCa向雄激素非依赖性转变时，Her2/neu表达提高。

另外，AR的复因子和共激活因子的变化也能影响AR的功能，这一点已经在体外PCa的研究中得到证明［19，20］。

Hellawell等［21］应用胰岛素样生长因子受体-1（IGF-1R）反义寡核苷酸或反义RNA转染人AIPC细胞株DU145，并应用顺铂、米托蒽醌（mito某antrone）、紫杉醇（paclita某el）处理后培养表明能显著抑制IGF-1R蛋白表达水平，提高细胞对化疗药物的敏感性，进一步表明下调IGF-1R能提高药物诱导的细胞凋亡。

这些研究表明信号传导系统在AIPC的发生过程中起着重要的作用，通过阻断这些信号的传导而抑制AR的活化，能够起到治疗的疗效。

1.2.2受体酪氨酸激酶（RTK）信号RTK包括许多生长因子受体（GFR）:EGF受体、PDGF受体、VEGF受体、FGF受体等。

一般细胞外信号（GF）与靶细胞膜上相应RTK结合，激活膜内相应的酪氨酸激酶（TK）进入细胞内，再通过胞浆第二信号传导分子间的相互作用传至核，调控细胞增殖、转化及其它细胞反应，维持细胞正常的生态平衡。

泰素帝＋雌氮芥（D＋E）的方案曾经被寄予厚望，一个是针对Bcl-2的新型化疗药，一个是FD A批准用于晚期前列腺癌的药物。

但是2004年的临床试验结果显示其并不优于泰素帝＋强的松（D＋P），而且E导致的血栓副作用报道很多，因此目前我们采用D＋P的方案较多，感觉这个方案的耐受和效果不错，近期的PSA反应率较好，当然总体的生存率还没有统计。

米托蒽醌＋泼尼松作为改善疼痛的治疗仍有一定的应用价值，作为替代治疗仍有应用。

对于PS A的降低维持时间好像比较短。

由于前列腺癌患者的一般情况较好，化疗通常能够完成。

总体来说，前列腺癌的化疗仍需要改善，治疗的效果不让人满意，有些时候化疗治疗的是患者的PSA焦虑，PSA升高离临床进展有半年的时间。

对于雄激素抵抗前列腺癌化疗的临床研究，我的建议就是入选的病人一定要满足雄激素抵抗的定义：睾酮在去势水平，病变仍持续进展。

其中值得注意的是去势水平：50ng/ml，其次一般是指所有的抗雄药物均无法控制PSA（虽然睾酮达到去势水平，但应用抗雄药物仍有一部分患者有PSA的降低，但是通常我们不把这种患者称为雄激素非依赖，因为肿瘤细胞对阻断雄激素作用的药物仍有效）。

其次在评价化疗的效果时，注意评价PSA＋可评价病灶＋生活质量（PSA和病灶发展的相关性在雄激素非依赖前列腺癌中不好）。

当然化疗的副作用也要评价。

最好能做出生存率的指标，选题为临床急需解决问题，有意义；在读期间便可完成包括生存期在内的所有观测项目，可行性强。

顶！！！1、HRPC的判断很重要，时间应准确，因为它关系到生存时间计算的准确性。

但有时却不是很容易，尤其是PHRPC的判断。

一些研究资料显示具有下列因素的前列腺癌患者，初始抗雄激素治疗效果就不佳，可供参考：①治疗前血睾酮水平≤10.4nmol/L；②病理显示癌细胞分化差（Gl esson分级＞7分）；③治疗前癌细胞核AR与雄激素结合活性≤26fmol/mg或总受体结合活性≤51fmol/mg；④治疗前骨转移灶数目≥6。

分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展1. 引言1.1 前列腺癌化疗耐药的临床需求前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，化疗是一种常见的治疗手段。

随着化疗的广泛应用，耐药现象逐渐显现出来，特别是在去势抵抗性前列腺癌患者中更为突出。

前列腺癌患者出现化疗耐药会导致治疗效果降低，疾病进展加快，甚至影响生存期。

研究前列腺癌化疗耐药机制，寻找有效的治疗策略对临床具有重要的意义。

前列腺癌化疗耐药的临床需求主要体现在治疗效果的不佳和患者生存率的下降。

耐药机制的解明可以为临床提供更加个体化的治疗方案，延长患者的生存期。

针对耐药机制的研究也有助于开发新的靶向药物和免疫治疗策略，为去势抵抗性前列腺癌患者提供更有效的治疗选择。

深入了解前列腺癌化疗耐药的机制，对于指导临床治疗、提高患者生存率具有重要的临床意义。

1.2 前列腺癌的去势抵抗机制前列腺癌的去势抵抗是指接受前列腺癌常规治疗后出现的耐药现象，也是导致化疗失败的主要原因之一。

去势抵抗性前列腺癌的发生和发展是一个复杂的过程，其中涉及多种分子机制的调控。

在去势抵抗状态下，前列腺癌细胞不再依赖于雄激素的刺激生长，而是通过多种途径维持生存和增殖。

研究表明，雄激素受体（AR）的异常激活和突变是前列腺癌去势抵抗的重要机制之一。

AR是调节前列腺癌生长和转移的关键因子，其异常激活可以促进细胞增殖和抵抗治疗药物的作用。

去势抵抗性前列腺癌还存在多个信号通路的异常活化，如PI3K/Akt、MAPK等通路的过度激活也参与了耐药的形成。

在了解前列腺癌的去势抵抗机制的基础上，我们可以更好地制定个体化的治疗方案，提高化疗的疗效，延长患者的生存时间。

对前列腺癌去势抵抗机制的深入研究对于提高治疗效果具有重要意义。

【字数：234】1.3 化疗耐药的影响因素化疗耐药是治疗前列腺癌时面临的一个严重挑战，影响着患者的治疗效果和生存质量。

化疗耐药的形成是一个复杂的过程，受多种因素的综合影响。

很多化疗药物具有一定的毒副作用，长期使用可能导致机体对药物产生耐药性。

分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。

虽然化疗是前列腺癌治疗中的重要手段之一，但患者经常出现化疗抵抗性，这导致了治疗失败和患者死亡。

因此，研究前列腺癌化疗耐药机制是非常必要的。

去势抵抗性是前列腺癌治疗中最常见的耐药机制之一。

在去势抵抗性前列腺癌中，睾酮水平降低，导致肿瘤细胞在低激素水平下增殖、生存和转移。

研究表明，去势后前列腺癌细胞在骨髓微环境中能够得到足够的营养和生长因子的供应，这导致前列腺癌细胞在肿瘤细胞周围的骨骼结构内长期存活和繁殖，并产生明显的耐药性。

研究证明，一些信号通路在前列腺癌化疗耐药中起着关键作用。

例如，抗肿瘤药物诱导的激活肾上腺素能受体-β2激活Erk信号通路是导致化疗耐药的机制之一。

另外，PI3K/Akt/mTOR通路的过度活化也被认为是化疗耐药的机制。

通此外，ATP结合盒（ABC）转运体家族的过度表达也促进前列腺癌化疗耐药。

ABC转运体家族的基因在单一突变的情况下可以被高度表达，这在治疗抗肿瘤药物中也是相当重要的。

除此之外，DNA修复机制可能也是重要的耐药机制。

前列腺癌细胞中高表达的MRE11蛋白和其他参与DNA双链断裂修复的蛋白可能导致化疗失败和耐药性增加。

近年来，研究表明某些不同类型肿瘤之间的化疗耐药机制偏向于相互重叠。

利用组合治疗或通过针对多种上述机制的联合靶向治疗可能是化疗耐药前列腺癌治疗的有效途径。

例如，抑制PI3K/Akt/mTOR通路和ABC转运体家族表达的AKT抑制剂可在前列腺癌的治疗中产生协同作用。

另外，研究还表明，BET抑制剂和抑制TAK1信号通路的药物可以在前列腺癌细胞中作为有效的联合治疗药物。

总之，研究前列腺癌化疗耐药机制是非常重要的。

未来的研究应该注重探究多种耐药机制之间的关系，并寻找更多有效的联合治疗方案，以提高前列腺癌患者的治疗效果。

雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展[关键词]雄激素前列腺癌健康网讯宋明山邢念增前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。

随着我国人口老龄化及诊断水平提高，发病率也有明显增高趋势。

临床应用前列腺特异抗原检测后，的检出率大大增加。

对于局限性，应用放射和外科手术治疗取得较好的疗效，但对有转移的却缺乏有效的治疗措施。

1941年和首先发现细胞依赖雄激素刺激生长，提出雄激素阻断治疗，手术或药物去势成为晚期治疗的金标准。

但雄激素完全阻断治疗却难以防止疾病的进展，部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。

临床上，通常将应用雄激素完全阻断但疾病仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌。

本文对的发病机制及治疗的研究进展予以综述。

1雄激素非依赖性前列腺癌发病机制前列腺癌为一异质性疾病，其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚不十分清楚，研究着重于以下几方面。

11雄激素受体突变与的发生与突变的关系密切，在发展过程中并没有消失［1，2］，而且在雄激素祛除治疗后复发的中反而有扩增［3，4］，因而推测水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环境中生长。

但等［5］研究证明的突变能够破坏的功能或使之减低，导致靶器官丧失对雄激素反应能力，从而引起雄激素完全或部分不敏感性。

的突变能显著影响的进展，等［6］发现，同原发肿瘤相比，在有转移的中突变的频率较高。

迄今为止，已经证明有几种突变影响的功能。

在雄激素依赖性细胞株研究中发现配体结构区877点突变能改变的功能，这样不仅雄激素，而且孕激素、雌二醇等都能激活，甚至非固醇类抗雄激素制剂亦能激活［7］，这使雄激素去除治疗无效。

877点突变在晚期中也被证明存在［8，9］。

其他被证明能影响功能的点突变有715［10］，701［11］等。

12信号传导系统与前列腺细胞的增殖、存活依赖于生长因子、细胞外基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。

这些信号被依次传递至细胞核内，导致转录因子的激活，从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达水平。

转移性激素敏感性前列腺癌研究进展前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，而转移性激素敏感性前列腺癌则是前列腺癌的一种特殊类型。

随着研究的不断深入，对于这一类型的前列腺癌有了更深入的了解，并且取得了一些研究进展。

本文将就转移性激素敏感性前列腺癌的研究进展进行探讨，以期为相关领域的研究提供一定的参考价值。

一、转移性激素敏感性前列腺癌的概念和特点转移性激素敏感性前列腺癌是指在前列腺癌晚期，肿瘤细胞经过转移后仍然对激素敏感的一种特殊类型。

这种类型的前列腺癌通常在治疗初期对激素治疗有良好的反应，但是随着治疗的进展，癌症最终会变得激素耐药并发生转移。

相比于其他类型的前列腺癌，转移性激素敏感性前列腺癌具有以下几个特点：一是容易发生骨转移，给患者带来极大的痛苦和不良影响；二是患者的预后相对较差，容易出现耐药情况。

1. 诊断标志物的研究转移性激素敏感性前列腺癌的早期诊断是治疗的关键，因此对于该类型前列腺癌的诊断标志物的研究备受关注。

近年来，研究人员通过大量的临床实验和实验室研究，发现了一些新的诊断标志物，如TMPRSS2-ERG基因融合、TMPRSS2:ETV1融合基因等，这些标志物对于早期诊断和预后判断具有重要的价值。

2. 分子机制的研究转移性激素敏感性前列腺癌的发生和发展是一个复杂的过程，涉及到多种分子机制的调控。

研究人员通过对癌症相关基因的研究，不断深入地了解了这些分子机制在前列腺癌发生和发展中的作用，为该类型前列腺癌的治疗提供了更多的可能性。

近年来发现了一些与前列腺癌发生和发展密切相关的基因，如PTEN、AR、TP53等，这些基因的异常表达与前列腺癌的发生和发展密切相关，对于前列腺癌的治疗具有重要的指导作用。

3. 治疗方法的研究对于转移性激素敏感性前列腺癌的治疗一直是临床医生和研究人员关注的焦点。

近年来，针对该类型前列腺癌的治疗方法也取得了一些进展。

除了常规的手术和化疗外，激素治疗和靶向治疗也成为了研究的热点。

中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2016(038)014【总页数】5页(P1133-1136,1145)【作者】中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会【作者单位】【正文语种】中文前列腺癌是欧美国家男性发病率最高的恶性肿瘤[1]。

而在中国，其发病率也逐年升高。

据估计，2015年我国前列腺癌新发病例有60 300例，死亡病例约26 600例[2]。

我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。

目前晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍然为内分泌治疗，但经过中位时间为18～24个月的内分泌治疗，几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。

患者一旦进入CRPC阶段，预后一般较差。

自从2004年多西他赛被美国食品药品监督管理局批准用于治疗CRPC，已经有多种药物在临床试验中被证实可以有效地延长CRPC患者的总体生存时间[3]。

因此，如何正确地应用目前的治疗手段，为CRPC患者制定最佳的诊疗方案是摆在我们临床医师面前的重要问题。

我们组织专家撰写了本共识，希望帮助临床医师做出合理的临床决策，延长患者生存时间和提高生活质量。

CRPC指持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌。

诊断CRPC应同时具备以下2个条件：（1）血清睾酮达到去势水平（＜1.7nmol/L）；（2）生化进展：间隔1周或以上连续3次测量前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）上升，连续两次较最低值升高50%以上，且PSA＞2μg/L；或影像学进展：骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。

目前认为，仅有症状进展不足以诊断为CRPC。

2.1 新型内分泌治疗药物2.1.1 醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）醋酸阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYP17酶抑制剂，能够阻断睾丸、肾上腺组织、前列腺组织中雄激素的合成[4]。

去势抵抗性前列腺癌CRPC治疗药物进展
来源：药智网作者：中华小吃
图五：阿比特龙国内申请类型及百分比
图六：恩杂鲁胺国内申报进度
（数据来源：药智数据）
5.一些在研的CRPC候选药物
目前，在研的用于CRPC的药物已有多个进入临床，而相对较为“火”的两个研发方向，自然是CYP17A1抑制剂和AR抑制剂（也许与阿比特龙、恩杂鲁胺的高销售额有关吧）。

如AR抑制剂，Tokai Pharmaceuticals的galeterone(TOK-001)处于III期（终止），国内苏州开拓药业的Proxalutamid （GT-0918）已进入临床II期，强生公司的ARN-509已进入II期临床等；而CYP17A1抑制剂，Viamet Pharmaceuticals Innocrin 开发的Seviteronel（VT-464）已进入FDA快速通道，武田制药的orteronel(TAK-700)已进入三期（终止）等。

图七：一些在研候选药物结构
6.小结与展望
虽然，多西他赛和后续的卡巴他赛作为一线化疗药物成功提高了mCRPC患者的生存率，但就目前，阿比特龙和恩杂鲁胺却越来越受到更多泌尿科医生的关注和青睐，不过，他们均不可避免地存在不同程度的快速抵抗性并缺乏“持久性受益”。

故而，更为高效的用于治疗CRPC的药物亟待开发。

与此同时，每种新药的最适患者群是什么？如何确定CRPC患者的最佳给药时间和给药顺序？能否尽快评估和确定新老药物联合使用的最佳组合？如何克服药物的耐药性等等问题，都是我们所应该认真思考的。

相信，如同肺癌一样，随着研发人员对前列腺癌的重视，尤其是对CRPC的不断深入研究，更为安全、高效的药物，终究会出现并更好的发展开来！。