氯吡格雷的代谢途径NEJM2009

氯吡格雷的药效之谜——从一篇Meta分析说起今天我们要讨论的药物是氯吡格雷，商品名是波利维。

它是制药巨头赛诺菲安万特十多年前开发的一款抗血小板药物，用于冠心病、动脉粥样硬化等多种心血管疾病，也常用血管支架术的抗凝药。

不同于以前的药物，氯吡格雷的靶点是血小板表面上的ADP受体，而ADP正是激活血小板引起凝血反应的主要源头之一。

由于氯吡格雷药效明确，毒副作用小，很快就获得市场的好评，销量节节攀升。

然而，氯吡格雷也并非十全十美，也常有氯吡格雷用药无效的案例报告，这是什么原因呢？尽管药物有个体化差异，这一点临床医生和药师很早就知道，但氯吡格雷无效的报告还是引起了临床科学家的重视。

氯吡格雷是一个“前药”，它真正发挥作用需要经过肝脏药物代谢酶的活化，后来发现CYP2C19参与了大部分反应。

也有其他的研究组，通过全基因组关联分析的方法找到CYP2C19相关的等位基因。

[1]关于这个问题的探索，这几年一直是临床研究的热门话题。

有研究支持：CYP2C19基因的功能缺失与不良的心血管预后相关。

也有研究提出不同意见，说是没有关系。

一时间，一线的临床工作者有些无所适从。

在这样的背景下，来自Brigham and Women’ Hospital 的Jessica Mega 和Marc Sabatine 2010年主持了一项Meta分析。

[2] Brigham and Women’ Hospital 坐落美国波士顿，距离著名的麻省总医院很近。

它被评为2010年度美国最佳医院之一。

肿瘤、心血管和妇科是它的特色专科。

Jessica Mega 和Marc Sabatine 都来自于心血管科，都擅长介入治疗，这样他们用到氯吡格雷的几率是非常大的，也就有可能及早关注到氯吡格雷用药无效的情况。

难能可贵的是，Marc Sabatine 除了是一位出色的大夫，他还对基因组学和蛋白质组学等新的领域也很有兴趣。

也许是基于这个原因，二人在参与的一个大型临床研究项目中（TRITON–TIMI）打算将与氯吡格雷代谢有关的基因信息也考虑进去。

由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授主持进行的氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究（colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，简称CHANCE研究）该研究已被世界权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）接受，将于今天在新英格兰杂志发表。

此项研究在今年2月份美国夏威夷举行的2013年国际卒中大会（ISC）上公布后，引起广泛反响，在今天的天坛会正式发布。

这是目前为止，全球最大多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照小卒中和TIA临床研究。

CHANCE研究结果显示，在短暂性脑缺血发作（TIA）或小卒中后相对短期应用阿司匹林及氯吡格雷联合治疗在降低卒中复发风险方面优于阿司匹林单独治疗，且并不伴有严重出血并发症风险的显著增加。

这项仅在中国进行的CHANCE研究领先于另一项在美国招募和进行的类似研究，即TIA和卒中血小板定向抑制（POINT）研究。

该研究纳入了5170例患者40岁及以上的TIA或小卒中的患者。

其发病时间在24小时内，被随机分配到两组：阿司匹林（首日负荷剂量为75-300mg，随后75mg/天）加安慰剂治疗组，或相同的阿司匹林剂量加氯吡格雷（首日负荷剂量为300mg，随后75mg/天）治疗组。

双抗治疗组的患者还需要经过21天之后停用阿司匹林，因为与其他亚组人群类似，中国的患者具有相对较高的出血风险。

研究结果表明，同时接受阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗的患者卒中复发率更低。

90天随访时，双抗治疗组患者无卒中（包括缺血性和出血性卒中）生存的风险比（HR）为0.68（95％CI，0.57 - 0.81，P <0.001）。

对于联合次要终点事件（卒中，心肌梗死，血管性死亡），HR为0.69（95％CI，0.58 - 0.82，P <0.001）。

每日医药——氯吡格雷
【其他名称】波立维。

【性状】常用其二硫酸盐，为白色粉末，不溶于水，但于ph1的水中易溶。

易溶于甲醇。

【药理及应用】是血小板聚集抑制剂，选择性的抑制ADP与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，而抑制血小板聚集。

也可抑制非ADP引起的血小板聚集。

对血小板ADP受体的作用是不可逆的。

口服吸收迅速，血浆中蛋白结合率为98%，在肝脏代谢，主要代谢产物无抗血小板聚集作用。

用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。

【用法】每日一次，每次75mg。

【注意】(1)常见的不良反应为消化道出血、中性粒细胞减少、腹痛、食欲减退、胃炎、便秘、皮疹等。

偶见血小板减少性紫癜。

(2)对本品过敏者禁用。

(3)溃疡病患者及颅内出血患者禁用。

(4)肝、肾功能损害者慎用。

【制剂】片剂:每片25mg；75mg。

同为急性冠脉综合征的一线用药，替格瑞洛与氯吡格雷有哪些区别？
对于急性冠脉综合征和PCI术后的患者来说，双抗药物治疗是抗栓治疗的基础。

其中，阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂临床比较常用。

P2Y12受体抑制剂用的比较多的是氯吡格雷和替格瑞洛。

那么，作为一线P2Y12受体拮抗剂，二者有哪些区别呢？今天，一文说清。

一、与血小板结合方式不同
氯吡格雷与血小板以不可逆的方式进行结合，用药期间会降低血小板的数量，出血时需要输血补充血小板。

而替格瑞洛与血小板以可逆的方式结合，这也就意味着停药后，血小板会得到恢复。

二、起效时间不同
众所周知，氯吡格雷为前体药物，需要在肝药酶CYP2C19的作用下，方可转化为活性代谢产物。

而替格瑞洛及其主要代谢产物均具有活性，因此，替格瑞洛起效时间更快。

三、抗血小板强度
替格瑞洛的抗血小板作用强于氯吡格雷。

至少在急性冠脉综合征发病后最初12个月内，替格瑞洛的疗效由于氯吡格雷，而在患者不能耐受替格瑞洛的治疗中，方可选用氯吡格雷。

四、代谢酶亚型不同
氯吡格雷为前体药物，主要经由肝药酶CYP2C19的代谢。

而替格瑞洛主要经由CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。

五、出血风险
氯吡格雷和替格瑞洛同为抗血小板药物，二者均有引起出血的风险。

有研究表明，长期使用替格瑞洛的出血风险要高于氯吡格雷，但短期使用的情况下，二者出血风险相似。

氯吡格雷的使用需要注意4点氯吡格雷是一种抗血小板药物，临床上广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和周围动脉缺血等疾病的治疗。

合理使用氯吡格雷，能有效预防动脉粥样硬化血栓性事件发生；使用不合理，则可能导致严重不良后果。

合理使用氯吡格雷，至少需要知道以下4点。

一、药代动力学特征氯吡格雷是一个前体药物。

氯吡格雷经过胃肠道吸收后，大部分（85%）经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，仅15%经过肝药酶转化为有抗血小板活性的硫醇代谢物。

牢记二点：1.CYP2C19作为关键酶，对氯吡格雷的活化至关重要。

2.85%的氯吡格雷经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，无活性的羧酸衍生物是CYP2C8强抑制剂。

二、避免与瑞格列奈合用格列奈类是临床常用的降糖药，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，可引起低血糖和体重增加。

国内已上市的格列奈类药物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。

瑞格列奈主要经CYP2C8和CYP3A4代谢；那格列奈主要经CYP2C9和CYP3A4代谢；米格列奈主要通过与葡萄糖醛酸结合排泄，极少量经CYP2C9代谢。

因为，85%的氯吡格雷经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，无活性的羧酸衍生物可显著抑制CYP2C8。

若氯吡格雷与瑞格列奈合用，可抑制瑞格列奈的体内代谢，使瑞格列奈血药浓度升高3.9~5.1倍，增加低血糖风险，因此氯吡格雷应避免与瑞格列奈合用。

三、能与哪些质子泵抑制剂合用？氯吡格雷可增加胃肠道出血风险。

为了预防氯吡格雷引起的胃肠道损害事件，临床广泛合用质子泵抑制剂。

氯吡格雷是前体药物，在体内经CYP2C19转化后，才能成为能抑制血小板聚集的活性物质。

奥美拉唑、埃索美拉唑能和氯吡格雷竞争CYP2C19，导致氯吡格雷活性过程受阻，可能影响其抗血小板活性。

如果必须合用质子泵抑制剂，可选择兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑等。

氯吡格雷（原研药）药品说明书：质子泵抑制剂药品说明书：四、餐前服还是餐后服？氯吡格雷的常规用法用量为：每次75mg，每日一次，与或不与食物同服。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性引言：氯吡格雷是一种广泛用于预防心血管疾病的药物，它能有效抑制血小板聚集，从而预防血栓形成。

一些患者对氯吡格雷的治疗效果不佳，即出现抵抗。

研究表明，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在一定的相关性。

本文将探讨CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抵抗所起的影响，以及如何通过基因检测来指导氯吡格雷的治疗。

CYP2C19基因：CYP2C19基因编码的酶在体内主要参与药物的代谢和清除过程。

CYP2C19基因存在多态性，包括正常代谢型（EM）、慢代谢型（PM）、中间代谢型（IM）等。

这些不同类型的基因多态性会导致个体对于氯吡格雷的代谢速度和血药浓度产生差异，从而影响氯吡格雷的治疗效果。

CYP2C19多态性与氯吡格雷代谢：研究发现，CYP2C19基因的不同多态性对氯吡格雷的代谢速度有着显著影响。

慢代谢型患者（PM）的CYP2C19酶活性较低，代谢氯吡格雷的速度慢，血药浓度升高，因此需要更低的剂量来达到相同的治疗效果；而正常代谢型患者（EM）的CYP2C19酶活性正常，对氯吡格雷的代谢速度和血药浓度处于正常范围。

PM型患者在接受标准剂量的氯吡格雷治疗时，可能无法达到足够的抗血小板聚集效果，从而出现抵抗现象。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性：大量临床研究已证实，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在着密切的相关性。

一项发布于《新英格兰医学杂志》的研究发现，患者中每多携带一个PM型基因，就会增加22%的心血管事件风险。

另一项发表于《心脏杂志》的研究显示，PM型患者在接受氯吡格雷治疗后的血小板抑制效果明显低于EM 型患者。

这些研究结果表明，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间确实存在显著的相关性。

基因检测在氯吡格雷治疗中的应用：考虑到CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗效果的影响，基因检测已被提出用来指导氯吡格雷的治疗。

通过基因检测可以快速准确地确定患者的CYP2C19基因型，进而根据其代谢能力来调整氯吡格雷的剂量。

一）抗血小板药1、氯吡格雷的个体化治疗氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。

氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。

随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。

(1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗CPIC指南建议：1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方法，注意出血风险；2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。

考虑换药，普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。

或换用其他替代治疗。

3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。

考虑换药，普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。

或换用其他替代治疗。

(2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。

若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。

带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。

因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。

(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。

肿瘤患者口服氯吡格雷导致高凝状态男，67岁，于2014年5月16日因“结肠癌根治术后2月余拟行第3周期辅助化疗”入院。

既往有高血压、糖尿病、冠心病病史，现口服硫酸氯比格雷片（规格：25mg，批号：AA20140102，深圳信立泰药业股份有限公司）75mg po qd，阿托伐他汀钙片（规格：10mg，批号：140309，北京嘉林药业股份有限公司）10mg po qd控制症状，否认血液病病史。

诊断为1、结肠癌术后（ⅡA期）；2、胃溃疡；3、冠心病心功能Ⅱ级（NYHA分级）；4、高血压Ⅱ期（高危组）；5、2型糖尿病。

5月17日主要实验室检查：血常规：白细胞4.53*109?L-1，红细胞4.34*1012?L-1，血红蛋白139g?L-1，血小板186*109?L-1；肝肾功及电解质无异常；凝血常规：凝血酶原时间12.1s，INR1.10，纤维蛋白原2.030g?L-1，APTT 44.6s，凝血酶时间20.8s，血浆D-二聚体1500ug?L-1，纤维蛋白降解产物（FDP）2600ug?L-1；肿瘤标志物均在正常范围。

医嘱给予注射用奥沙利铂200mg ivgtt st及替吉奥胶囊60mg po bid（共服用14天）抗肿瘤治疗，托烷司琼注射液5ml ivgtt bid及注射用泮托拉唑钠40mg ivgtt qd预防性止吐，注射用还原型谷胱甘肽1.2g ivgtt qd预防性保肝治疗。

化疗期间患者出现轻度乏力症状，复查血常规及肝肾功能未见明显异常。

为行第4周期化疗于6月6日抽血复查，血常规白细胞4.20*109?L-1，红细胞4.03*1012?L-1↓，血红蛋白124g?L-1↓，血小板161*109?L-1；肝肾功及电解质无异常；凝血常规：凝血酶原时间9.9s↓，INR1.02，纤维蛋白原2.172g/L，APTT 39.4s↓，凝血酶时间19.3s，血浆D-二聚体3800ug?L-1↑，纤维蛋白降解产物（FDP）7200ug?L-1↑。

氯吡格雷、质子泵抑制剂、他汀类药物的代谢途径及其相互影
响的机制
郭英芳;廖先花;赵彦涛
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2011(20)16
【摘要】近年来,越来越多的冠心病患者需要同时服用除抗血小板、调脂、扩血管药物外预防和治疗其他疾病的药物,如质子泵抑制剂.但就这些药物间的相互作用是否有临床意义,尚未达成统一认识.该文应用药理学理论,对他汀类药物和质子泵抑制剂对氯吡格雷代谢的影响进行分析.但药物间的相互作用是复杂的多对体系统,简单地就两种药物的相互作用进行试验、分析是不全面的,结果的实用性也很有限.【总页数】3页(P89-91)
【作者】郭英芳;廖先花;赵彦涛
【作者单位】新疆维吾尔自治区伊犁哈萨克自治州友谊医院,新疆,伊宁,835000;新疆维吾尔自治区伊犁哈萨克自治州友谊医院,新疆,伊宁,835000;新疆维吾尔自治区伊犁哈萨克自治州友谊医院,新疆,伊宁,835000
【正文语种】中文
【中图分类】R969.2;R975+.2;R972+.6
【相关文献】
1.不同代谢途径他汀类药物联用氯吡格雷对急性冠脉综合征患者血小板功能影响的Meta分析 [J], 汪雁博;傅向华;王学超;谷新顺;赵玉君
2.脑梗死二级预防中CYP3A4代谢与非CYP3A4代谢的他汀类药物对氯吡格雷抗血小板聚集功能的影响及降脂疗效的比较 [J], 钟广宏;周伯荣;关海涛;罗建华;陈永源;李晓莹
3.质子泵抑制剂与他汀类药物对氯吡格雷作用的影响 [J], 沈筱云;方昱;祝德秋
4.从氯吡格雷的代谢看与质子泵抑制剂相互作用的必然性和重要性 [J], 孙忠实;朱珠
5.CHARISMA研究:氯吡格雷与他汀类药物之间不存在相互影响 [J], 杜彦梅
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氯吡格雷是一种前体药物，本身无抗血小板作用，需要经过细胞色素P450将其转化为活性代谢产物才能实现其血小板抑制效应。

部分患者在长期服用氯吡格雷后，血小板活性未得到有效控制导致严重支架内血栓形成、再发心肌梗死等不良心血管事件发生，临床上称这种现象为氯吡格雷抵抗。

CYP2C19是氯吡格雷活性代谢产物生成过程中的主要酶，而CYP2C19基因多态性是导致氯吡格雷抵抗的最重要的因素[1]。

2010 年3 月, 美国食品药品监督管理局(FDA) 宣布氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，提醒应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与CYP2C19 功能缺失的等位基因有关。

CYP2C19 不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢的作用强度不同, 在各等位基因中,*1 为正常功能等位基因；*2 和*3 为功能缺陷型等位基因（其在亚洲人群中突变频率分别为30％～50％和5％～10％）；*17 是功能增强等位基因（其在我国人群中的突变频率为1.2％～3％），携带CYP2C19*2 和*3 等位基因者为CYP2C19 慢代谢型，此类人群氯吡格雷体内活化速率降低、活性代谢产物减少、抗血小板活性降低。

Meta 分析的结果表明，在服用氯吡格雷的患者中，携带1～2 个CYP2C19 功能缺陷型等位基因的患者发生不良临床事件的危险性可能会增加55~76％[2]。

建议（1）基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果的影响尚不能肯定，不推荐常规进行CYP2C19基因型检测。

（2）这些个体化用药建议主要用于行PCI 的ACS 患者。

目前还没有数据支持CYP2C19基因型检测用于其他场合的用药指导[3]。

常用经由CYP2C19代谢的药物：①质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑②抗抑郁药：氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰③抗癫痫药：丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮④其他：伏立康唑、利福平[1]张丽娜,王浩然,丁虎,等.氯吡格雷吸收和代谢通路相关基因变异与临床个体化用药实践.分子诊断与治疗杂志,2013,5(5):289-294[2]刘俊,朱艳虹,栾佳杰,等.基因型检测在氯吡格雷个体化抗血小板治疗中的应用价值.中国药房,2014,25(12):1097-1098.[3]钟诗龙,韩雅玲,陈纪言,等.氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读.中国实用内科杂志,2015,35(1):38-41。

氯吡格雷片机制全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：氯吡格雷片是一种用于预防和治疗心血管疾病的药物，具有抑制血小板聚集和减少心血管事件风险的作用。

其主要成分是氯吡格雷，通过干扰血小板聚集的生物化学途径来发挥药效。

氯吡格雷是一种P2Y12受体拮抗剂，能够抑制ADP介导的血小板激活和聚集。

在炎性环境中，血小板会通过释放ADP、TXA2和5-羟色胺等介质，促进血栓形成和动脉粥样硬化的进展。

而氯吡格雷可以选择性地结合于血小板P2Y12受体上，阻断ADP的结合，从而抑制血小板的激活和聚集，减少血栓的形成，降低心血管事件的风险。

氯吡格雷片的机制主要可以分为以下几个方面：2. 保护心血管内皮功能：氯吡格雷通过减少血小板的活化和聚集，可以降低血管内皮细胞的受损程度，保护血管内皮功能。

这对于预防动脉粥样硬化等心血管疾病的发生具有积极意义。

3. 减少炎症介质的释放：ADP的释放不仅可以促进血小板激活和聚集，还会引起炎症反应，促进动脉粥样硬化的进展。

氯吡格雷的抑制作用可以减少炎症介质的释放，降低炎症反应，降低心血管事件的风险。

4. 提高血流动力学：血小板的激活和聚集会导致血栓形成，阻塞血管，影响血流动力学，增加心血管疾病的风险。

氯吡格雷通过抑制血小板的激活和聚集，可以改善血流动力学，保护心血管健康。

氯吡格雷片通过抑制血小板的激活和聚集，减少血栓形成，保护血管内皮功能，降低炎症反应，改善血流动力学等多种机制，来预防和治疗心血管疾病，降低心血管事件的风险。

患者在服用氯吡格雷片的过程中应密切监测血小板功能和不良反应，以确保药物的有效性和安全性。

【本段字数：443】值得注意的是，虽然氯吡格雷片在预防和治疗心血管疾病中具有重要作用，但在使用过程中也需要注意一些潜在的风险和注意事项。

氯吡格雷片属于抗血小板药物，对血小板功能的影响比较强，因此患者在使用过程中应密切监测血小板计数和功能，避免出现出血等不良反应。

患者在使用氯吡格雷片的同时应遵循医生的建议，严格按照用药剂量和时间进行服用，不可自行停药或更改剂量，以免影响药效和安全性。