- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
19
Fra Baidu bibliotek
CYP450的基因组学
20
为什么药效不一样?
21
Pharmacogenomics
Drug targets
Drug transporters
Drug metabolizing enzymes
Pharmacodynamics
Pharmacokinetics
Variability in efficacy or toxicity
17
其他被CYP2C19代谢的药物(底物)
地西潘 艾斯西酞普兰 氟硝西潘 氟西汀 吗氯贝 胺 舍曲林 曲米帕明 美芬妥英 卡立普多 环磷酰胺 异环磷酰胺 奈非那韦 氯 胍 R-华法林 普萘洛尔 甲 苯磺丁脲 伏立康唑 伊曲韦林 苯妥英 地西潘 多 虑平 美沙酮 奋乃静 雷尼替汀 他莫昔芬 氯吡格雷
还原（Reduction）
❖ NADPH-cytochrome P450 reductase ❖ Reduced cytochrome P450
水解（Hydrolysis)
❖ Esterases ❖ Epoxide hydrolase
12
Ⅱ相反应 (Phase II reaction)
主要是结合反应,增加极性,易于排出
❖ Cytochrome P450 monooxygenase system ❖ Flavin-containing monooxygenase system ❖ Alcohol dehydrogenae and aldehyde dehydrogenase ❖ Monoamine oxidase ❖ Co-oxidation by peroxidases
为什么药物疗效不一样?
1
问题的提出
分析1991~2000年18个药物ADR报告,发现发生 率最高的27个药物中(包括Carbamazepine, fluoxetine, Ibuprofen, Imipramine, Isoniazid, Naproxen, Rifampin, Teophylline, Phenytoin, Verapamil , Warfarin等),有16个(57%)药物的ADR发生至少与一 种药酶基因多态性(主要与poor metabolism)有关;反 之,随机抽查药物中,也有7~12%的药物与基因相关,提 示我们,如依据患者个体的基因多态性给药即可大大 减少ADR的发生!
JAMA 2001; 286: 2270-2279 2
个体化安全用药的钥匙
—药物基因学与药物基因组学
3
药物基因组学与药物基因学的区别
※ Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物
反应差异的相关性
※Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因
组与个体药物反应差异的相关性 目前已将二者统一称为PGx.
4
20世纪:千人一药一量!
One drug fits all ! One dose fits all !
5
21世纪:一人一药一量
“量体裁衣”给药
6
努力做到个体化给药
What is Personalized Medicine?
━“5R”
To the Right patient Give the Right drug At the Right time In the Right dose By the Right route
16
主要被CYP2C19代谢的药物－2
❖ 抗溃疡药 奥美拉唑（5氧化,80％） 兰索拉唑（5氧化,>50%） 泮托拉唑 （5氧化,>50%） 埃索拉唑（5氧化,>50%） 雷贝拉唑 （5氧化,<10~20%）
❖ 抗抑郁药 阿米替林（N－去甲基） 氯米帕明（N去甲基
丙咪嗪 （N去甲基） 西酞普兰（Citalopram,N去甲基）
7
FDA1945~2005要求121个药品标明 药物基因组生物标记物相关信息
8
Pharmacotherapy 2008;28(8):992–998
药物基因学的临床应用
Enzyme/Disease
Gene
• Glucose-6-PhosphateDehydrogenase
G6PD
Deficiency (G6PD Def)
❖ 葡萄糖醛酸化Glucuronidation UDP-glucuronosyltransferases(UGT) Mercapturic acid biosynthesis
13
CYP450的命名
14
CYP450主要家族与其同工酶
15
主要被CYP2C19代谢的药物－1
❖ 抗惊厥药
美芬妥英 （4氧化） 苯妥英 （4氧化，微量） 乙苯妥因 （4氧化） 地西泮 （N去甲基） 苯巴比妥 （3氧化） 海索比妥 （3氧化） 甲苯比妥 （3氧化）
& Cancer
• ACE Inhibitors, Antidepressants, Diabetes, Asthma, etc
9
参与药物代谢的主要酶系
10
药物代谢途径
Phase Ⅰ
Phase Ⅱ
Phase Ⅱ
11
I 相反应（Phase I reaction）
主要使原形药物降解或前体药物活化
氧化（Oxidation）
18
CYP2C19抑制剂
♣抗溃疡药:奥美拉唑>兰索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑>
雷贝拉唑(最弱);
♣抗抑郁药:氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀(弱)、舍曲林
(弱); ♣抗癫痫药:丙戊酸、奥卡西平、非氨酯、托吡酯(弱); ♣调脂药:氟伐他汀、洛伐他汀 ♣其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕药、
西咪替丁、氯雷他定。
❖ 甲基化(Methylation) methyltransferase
❖ 磺化Sulphation Glutathione S-transferases Sulfotransferases
❖ 乙酰化Acetylation N-acetyltransferases(NAT) Amino acid N-acyl transferase
• N-Acetylation & Tuberculosis
NAT2
•Cytochrome P450 Enzyme ━Drug Metabolism
CYP2D6
• Warfarin & Coagulation
CYP2C9
VKORC1
•Thiopurine S-Methyltransferase
TPMT
