氯吡格雷抵抗的药学监护
急性冠脉综合征( acute coronary syndrome，ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的标准治疗方案中，氯吡格雷因能明显降低支架内血栓形成的风险，成为必不可少的一线用药。但近年研究表明，并非所有的患者使用氯吡格雷常规剂量就能得到相同的或理想的临床获益，部分患者血小板仍未得到充分抑制，PCI 术后短期(中远期)支架内急性(亚急性)血栓形成，导致围术期血栓事件的发生，“氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)” 问题日益引起人们的关注，因此，发生血栓事件的患者如何进行药学监护是心血管临床药师应该关注的问题。
1.内在因素的药学监护
对欲行择期PCI 术的患者，尤其冠脉多支病变或多次行PCI 术的患者，在具备监测条件情况下，临床药师可建议进行相关基因检测，由于氯吡格雷在肝内主要由CYP2C19、CYPlA2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9 等基因编码同工酶参与代谢，部分患者存在CYP2C19 和P2Y12 基因多态性，CYP3A4 基础活性低、血小板激活途径的增加导致血小板高反应性以及炎性因子等影响，研究发现CYP2C19 等位基因携带者比野生型基因携带者更易发生CR。研究认为CYP3A5 基因多态性是服用氯吡格雷患者发生动脉粥样硬化血栓形成事件的一个预测因素。通过相关基因型的检测，从而确定患者是否为慢性代谢型或存在缺失型等位基因，通过测算氯吡格雷的初始剂量，或对已长期服用氯吡格雷仍发生血栓事件的患者调整用药，帮助临床医生确定最佳抗血小板治疗方案，从而实现患者个体化抗血小板治疗，避免急性血栓事件的发生
2 外在因素的药学监护
2.1 高危因素的药学监护：
高龄女性、高体重指数、糖尿病及胰岛素抵抗，是导致CR的三个独立危险因素。年龄虽是不可抗拒的危险因素，但可提示临床药师重点关注老年尤其绝经后女性，体重指数超过25 kg/m 2的患者由于超重导致剂量相对不足，合并高血糖、糖尿病的患者发生血小板高反应的风险是不合并者的数倍，胰岛素抵抗的肥胖患者中氯吡格雷的抗血小板作用明显受限。临床药师加强此类高发人群的健康教育，指导其进行有效的血糖控制，建议其积极改变生活方式，鼓励肥胖患者适当运动、控制体重和腰围，帮助其制订健康计划，提倡低盐低脂饮食，降低CR的发生。
严重的肝功能损害患者，由于凝血因子合成障碍，往往增加出血的危险，不宜使用。患有慢性肝脏疾病，肝脏对氯吡格雷的代谢减慢；患有慢性消化道疾病时，肠道对氯吡格雷
吸收率低，药师可建议医生及患者积极纠正慢性肝病及消化道疾病，避免因自身疾病影响导致CR的发生。
给药时间的不恰当，同样影响氯吡格雷发挥抗血小板作用，CREDO 试验显示:PCI 术前＞6 h 给予负荷剂量可明显减少早期缺血事件的发生率，最小有效时间间隔是12～15 h。鉴于此，临床药师应在择期PCI 术前提醒患者提前服用氯吡格雷负荷剂量，做到看药到口，急诊PCI 术前给予立即嚼服，以使药物迅速崩解，立即产生抗血小板作用，尽量保证在PCI 术前6 h 内服用，使CR发生的可能性尽量降至最低，且有效防止术中及术后急性血栓的形成。提醒患者每天服药时间固定可有助于避免漏服、多服，如漏服时间在4 h 后内，可补服，4 h 后可不必补服，第2天按正常剂量服用，避免随意减少药物剂量、频次，甚至擅自停药造成血栓事件的发生。
2.2 药物相互作用的监护:
除水溶性的瑞舒伐他汀、兼容性的普伐他汀经CYP2C9 代谢的氟伐他汀外，亲脂性阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀均通过CYP3A4 代谢。虽有研究显示联用并不增加心脏缺血事件的发生率和死亡率，且降低围术期心血管事件危险性，但综合考虑，临床药师建议临床选用影响因素较小的具有稳定斑块和强降脂作用的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。
PPI 竞争性抑制肝酶系统影响氯吡格雷活化，易致CR，其中泮托拉唑与埃索美拉唑组导致氯吡格雷反应性降低作用最小。且循证证据证实奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑等PPI 抑制CYP2C19 的作用较强，影响氯吡格雷代谢水平，泮托拉唑不增加复发心肌梗死的危险。双联抗血小板治疗时，临床药师可推荐使用泮托拉唑保护胃黏膜，降低胃肠道出血风险。
与其他药物联用时，如钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转化酶(ACEI)、大环内酯类抗菌药物、利福平均会减少氯吡格雷反应，临床合并使用多种药物时，药师可建议规范使用或尽量避免使用，一定程度减少CR的发生。
2.3氯吡格雷加大负荷量或维持剂量时的监护
由于稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、急性心梗患者基础血小板反应性依次增加，临床上通过增加负荷量( ＞300 mg)或维持量( ＞75 mg)，使高危患者避免血栓事件的发生，尤其左主干病变或分叉病变、三支冠脉仅单支通畅的患者使用600 mg 负荷量，150 mg 维持量来降低CR发生率。药师在参与药物治疗工作中发现，患者PCI 术后使用氯吡格雷预防支架内急性及亚急性血栓形成时，维持治疗采用75mg，每天 2 次(150 mg/d)，一定程度上降低了血栓事件的生，同时增大了多器官出血风险，尤其伴消化道基础疾病的患者
常出现便血、尿血症状，临床药师对患者解释增加维持剂量对疾病的获益，同时伴发的出血风险，增加患者对PCI 治疗方案的充分理解，有利于院外的疾病管理，此外，临床药师对出血风险进行重点监护，密切观察患者的出血症状，定时出血的监护：出血是氯吡格雷常见的不良反应，表现为紫癜、血肿、鼻出血、结膜出血和颅内出血，出血的发生率为9.3％，严重出血的发生率为1.4％。临床药师可对服用氯吡格雷的患者需进行出血监测，叮嘱患者观察大便颜色，定期进行潜血和血常规检查。对疑似出血或有出血征象者，尽可能做到早期诊治。
3 早期识别氯吡格雷抵抗
早期识别CR十分重要，可实现患者在发生血栓事件前给予个体化用药，虽然在服用氯吡格雷负荷剂量后6 h 可通过血小板聚集抑制或流式细胞仪等帮助确认CR，但检测对实验室条件要求较高，且具有局限性，目前仅为研究性使用。临床药师参与药物治疗团队对用药个体化给药方案的讨论，通过筛选并评估CR发生风险较高的患者，对CR高危患者给予检测，帮助其有效控制危险因素外，平时注意关注和监测血常规指标中简便易得的血小板参数，结合患者的临床危险因素，早期识别，早期筛查，并及早进行临床和药学干预，对合并使用可能存在药物间相互作用的药物时，建议医生在同类药物间尽量选择对氯吡格雷影响较小的药物，避免合并药物的使用影响氯吡格雷药效的发挥。
