米非司酮终止妊娠的研究进展及临床应用

・５９・
万方数据
主垦盐型生直生基壶！塑！生簋！塑监簋塑塑
作用，使胚胎更易排出，减少上述并发症。７目前，临床上多将 雌激素与米非司酮及米索前列醇联用，效果更佳。有研究“ 将米非司酮配伍米索前列醇用于过期流产与正常药物流产的 效果对比．过期流产组用米非司酮２５ｍｇ，ｂｉｄ×３ｄ，第４天服米 索前列醇６００ｔＬｇ，必要时４～６ｈ加服米索前列醇，药物流产组 用药同前介绍，有效率分别为９８．５３％、９７．８８％，无显著差异， 但过期流产组用药量少，用药后胚胎排出时间短，出血量少， 清官率低。由此提示，过期流产较正常早，中孕时对米非司酮 ＋米索前列醇更为敏感，效果更好。因此，有学者认为除凝血 功能障碍外，无用药的禁忌川。目前，米非司酮的用量多为 ２５—５０ｍｇ，ｂｉｄ×２～３ｄ，总量１００～３００ｒａｇ．但应用２５ｍｇ时血药 浓度达峰后很快下降，药效很快减弱。因此，能否加大剂量， 增加药效，已为临床医师所关注。有研究ｍｏ将米非司酮加丈 至１００ｍｇ，ｂｉｄ×３ｄ，，发现在宫颈软化及副作用上，两者无差 异，但使用大剂量组出血量少，住院时间短ｉ钳刮次数少。该 研究发现，服用米非司酮１００ｒａｇ ６ｈ后，血药浓度进人高峰转 为平台期，服药后的０—８ｈ均为吸收相，延长药物作用时间， 药效更强。因此，大剂量米非司酮用于过期流产值得尝试。 五、对异位妊娠的影响 近年来，异位妊娠的发病率升高，且人们对保留生育功能 的要求日趋迫切，故异位妊娠治疗的重点已从单纯的手术治 疗发展到强调保守治疗。过去保守治疗异位妊娠多用甲氨喋 呤（ＭＴＸ）。随着对米非司酮用于终止妊娠的研究，目前已有 学者尝试将米非司酮用于异位妊娠的保守治疗。提及的方案 中米非司酮既可单用，也可与ＭＴＸ配伍使用。资料表
率…。
三、终止晚期妊娠 目前．对米非司酮在晚期妊娠引产中的作用研究仍较少。 有资料…显示国外有研究发现应用米ｊＥ司酮组自然临产率 高，分娩发动所需平均时间短，宫颈Ｂｉｓｈｏｐ评分更高。米非司 酮组在破膜后催产素、前列腺素的需要量减少。有人发现 ２００ｒａｇ的米非司酮对足月初产孕妇可以诱发宫颈成熟（Ｂｉｓｈｏｐ 评分６分）或自然临产，５０ｍｇ米非司酮可改善宫颈条件。因 此，米非司酮促宫颈成熟的作用是值得肯定的，这对晚孕引产 是必不可少的。目前，最主要的问题是在晚孕应用米非司酮 对胎儿的影响。有研究表明晚孕应用米非司酮对孕妇及胎儿 近期无明显影响，而远期效应仍无法估计，且有基础研究表明 米非司酮可引起胎儿肝、肾、肺等脏器缺氧，故此晚期妊娠应 用米非司酮仍存在很大争议．且大多临床医师不赞同应用米 非司酮。 四、稽留流产中的应用 稽留流产是流产的特殊类型，死胎存留于宫腔内，除易感 染外，胎盘蜕变、自溶可致孕妇凝血功能障碍，导致ＤＩＣ、太出 血，并因孕囊枯萎．胎盘胎膜陈旧，坏死，机化与子宫壁粘连， 刮宫较困难，易造成子宫穿孔及流血过多，是流产中最难处理 的一种。以往多采用口服雌激素后刮宫，效果仍不满意。现 在，越来越多的临床医师将米非司酮配伍米索前列醇应用于 稽留流产，效果肯定。有研究”瑚１将其用于稽留流产的效果 与己烯雌酚比较发现，米非司酮＋米索前列酵组韵官颈扩张 好，组织粘连轻，清官次数步，术中出血少．更易清官。也有研 究”“将其与苯甲酸雌二醇比较，结果同ｔ。因为雌激素只有 兴奋子宫平滑肌的作用，而米非司酮通过抗孕酮作用而兴畲 子宫平滑肌，并使宫颈胶原分解加强，引起节律性子宫收缩和 宫颈软化，米索前列醇可使宫颈纤维组织软化．两者配伍协同
糅鬃器３髓－０５袈－２６鞴二紫㈣ 型瓣骶魏髯幕二匿｜曩
・５８・
万方数据
主直盐型生直堂盘查！丛堡生筮！期！亟苤塑塑
一、终止早孕 这是米非司酮最早，最成熟的用法，目前用药方法主要有 分次法和顿服法。分次法：第１天早８点口服水非司酮 ２５ｒａｇ，以后２５ｍｇ／１２ｈ×３天，总量１５０ｍｇ，服药前后禁食２ｈ，第 ４天早８点服米索前列醇６００斗ｇ。顿服法：第１天早８点服米 非司酮１５０ｍｇ，服药前后禁食２ｈ，第４天早８点服米索前列醇 ６００１ｔ，ｇ。有研究表明，这两种方法在流产成功率、流产后阴遗 出血持续时间和月经恢复上的差别无显著意义（Ｐ＞０．０５）， 但顿服法副反应较前者明显”’。故临床上分次法应用较普 遍。用药途径方面，近年来越来越多的研究表明，米索前列醇 阴道放药效果优于１３服．用量少，胃肠副反应轻。推荐用法： 米非司酮用法同前，第３天晨阴道放米索前列醇４００—６００１．－－ｇ， 一般６ｈ内起效，无宫缩者１２ｈ重复１次，最多３次。 米非司酮应用时机的选择是影响药物流产成功与否及完 全流产率高低的关键。国内多主张用于停经≤４９夭，宫内妊 娠囊＜２．５ｃｍ的孕妇。魏继文等”“研究发现将米非司酮用 于停经３Ｉ一３９天的孕妇，完全流产率为９５．１４％，不完全流产 率为４ ３２％，完全流产后出血时间为４．８—１１．６天，与停经４０ —４９天、５０～７９天组比较有显著差异，同时还发现停经≤３５ 天，甚至＜３０天，完全流产率可达１００％，阴道出血量少，出血 时问多在一周内，似月经量．甚至常在用米索前列醇之前就排 出孕囊。虽然样本量有限，但仍提示停经时间越短，应用米非 司酮后流产率越高，阴道流血时间越短，出血量越少。因此． 应用米非司酮提倡越早越好，最好在停经４０天以内，甚至３０ 天以内使用。若用药物流产后出血时间长，量多，易导致感 染、贫血及不孕，严重者致失血性休克。因此．在阴道出血时 间长（≥２周）或血量多（似月经量或多于月经量）及（或）ｈＣＧ 阳性时应及时清宫。有学者”５建议停经６—８周最好采用药 物流产加吸富。 二、终止中期妊娠 自１９９４年米非司酮首次用于终止中期妊娠以来，其效果 已得到肯定，但具体剂量及给药途径仍在探索中，有研究”… 表明，终止早孕的剂量同样适用于中孕。有研究对孕１３—２７ 周孕妇应用米非司酮５０ｒａｇ，ｑ１２ｈ×３ｄ＋米索前列醇２００ｐ。ｇ，据 宫缩２—４ｈ重复使用米索前列醇一次，每次１００～２００地ｇ，直至 进入产程。米索前列醇可以口服，舌下含服或阴道放药，此法 有效率达９２．５％。中期妊娠与早孕不同的是，此期胎体较大， 骨骼变硬．引产经过近似足月分娩，要经过官颈管的软化，消 失，充分扩张，胎儿方可娩出，否则易造成宫颈管甚至子宫的 撕裂。而米索前列醇的半衰期仅为２６．３ｍｉｎ．要维持有效的血 药浓度，需分次口服米索前列醇３—６次不等，这样胃肠道副 作用较大，而后穹窿放药，吸收慢，能保持稳定的血药浓度，作 用时间长。有研究建议，首次米索前列醇采用阴道放，这样药 物在阴道内缓慢溶解．局部吸收，直接作用于靶器官，在软化 官颈、促进宫颈成熟的同时发动宫缩，渐进人产程，若宫缩减 弱应及时加药，每次为１００—２００“ｇ。可根据阴道内药物是否 完全吸收而采用不同的途径。若阴道内药物已完全吸收则继 续阴道放药，未完全吸收．则改为口服或舌下含服，但胎膜破 裂后则不宜阴道放，以免发生感染，此时舌下含服效果更 佳““。也有人建议ｍ１第１天早服米非司酮２００ｒａｇ，服药前后 ２ｈ禁食，用冷开水服药。第２天米索前列醇２００１Ｊ．ｇ放后穹窿， 引产成功率达９７％以上。也有在阴道放药的同时口服米索 前列醇４００—１ ６００１ｘｇ不等，效果很好，其中服米索前列醇１
空国：｜土型生苴堂盘查！Ｑ鲤笙盟！翘篮签塑疆
综
述
米非司酮终止妊娠的研究进展及临床应用
朱克修刘景瑜综述安瑞芳审校
米非司酮做为一拮抗孕激素受体的甾体类药物已被应用 于妇产科的多个领域，特别是被广泛应用于终止妊娠。对米 非司酮作用机制的研究也已发展到基因水平。本文着重对米 非司酮在终止妊娠方面的研究进展及临床应用作以综述。 作用机制 目前公认的米非司酮终止妊娠的作用机制是：米非司酮 与孕酮竞争结合其受体，使体内孕酮水平下降，蜕膜组织变 性、坏死，引起蜕膜与绒毛膜板的分离。但其中进一步的作用 机制仍在研究中。 一、抗早孕的作用机制 关于米非司酮抗早孕的作用机制，近年来的研究已涉及 到诸多方面，如细胞外基质（ＥＣＭ）．细胞因子及基因调控等。 ＥＣＭ中，Ⅳ型胶原、纤维粘连蛋白（ＦＮ）及层粘连蛋白（ＬＮ）是 目前研究的重点。ＥＣＭ在细胞连接、增殖、移动、分化方面起 重要作用。一旦破坏这些因素，早期胚胎着床及其后的细胞 分化必会受到影响。有研究表明，在服用米非司酮组患者的 早孕蜕膜中，Ⅳ型胶原及ＦＮ均明显减少，Ⅳ型胶原的降低主 要见于腺体基膜．而ＦＮ则在蜕膜细胞间质中的降低最明 显”。有研究表明，胚泡入侵时，其表面的半乳糖转移酶与蜕 膜中ＬＮ作用，产生特殊的营养物营养胚泡，称ＬＮ介导的胚 泡与蜕膜的特殊连接系统。故认为ＬＮ是胚泡着床有利的连 接条件。服用米非司酮后蜕膜中ＬＮ含量较正常对象组明显 减少“一。 基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一种非溶酶体酶的蛋白水解 酶，是ＥＣＭ水解的关键酶。孕激素能抑制大多数ＭＭＰｓ的合 成和表达。张鑫圣１”等研究发现米非司酮可通过竞争结台孕 激素受体，间接促进ＭＭＰｓ的表达，使ＥＣＭ水解加强，从而影 响早孕期生理过程。米非司酮可能通过影响ＭＭＰｓ与ＥＣＭ 的协列作用，而改变胚胎着床及宫内发育的内环境，从而超到 抗早孕的效果。 胚胎的着床一定程度上可视为异体器官的移植，正常妊 娠时特有的免疫作用及细胞因子为囊胚的成功植入起很大作 用＝近年研究表明，米非司酮亦可能通过影响免疫细胞及细 胞因子来抗早孕。卢士燕等”ｏ’研究发现ＣＤ“、ＣＤ”＋在服用 米非司酮组较正常对照组升高，ＣＤ¨、ＣＤ¨、ＣＤ４＋／ＣＤ¨在两 组则无明显差异，提示米非司酮可导致免疫微环境破坏，使母 体免疫抑制减轻，排斥增强。张晶等”１研究发现在服米非司 酮流产的蜕膜中ＴＮＦ—ｏｔ表达率明显高于人工流产组，ＴＧＦ— Ｂ则低于人工流产组，提示米非司酮可能抑制ＴＧＦ—Ｂ活性， 刺激ＴＮＦ—ｃｉｔ的分泌。转化生长因子（ＴＧＦ—Ｂ）可使滋养细 胞分化为无浸润性的合体滋养细胞，抑制着床部位的免疫反 应，成为阻止母体产生排斥反应的重要机理，有利于妊娠的维 持。而肿瘤坏死因子（ＴＮＧ—ｑ）与ＴＧＦ—Ｂ作用相反，不仅可 干扰滋养细胞的侵蚀，抑制子宫内膜的蜕胰化，还能促胎膜分 泌前判腺索引发流产及早产。故米非司酮对胚胎发育产生不 良影响，最终导致流产。 此外，越来越多的学者认为米非司酮通过诱导并促进早 孕蜕膜细胞凋亡皋实现使蜕膜变性坏死的过程。刘颖等”。研 究发现服用米非司酮后蜕膜细胞凋亡水平较对照组显著升 高。丁峰等”“通过对凋亡相关基因的研究发现蜕膜细胞的 最终捅亡与ｂａｘ表达增强及ｂｃｌ一２表达降低有关。在米非司 酮导致的流产中，ｂｃｌ一２／ｂａｘ途径可能是其诱导蜕膜异常凋 亡致流产的机制之一。至于米非司酮是否直接作用于绒毛 膜，目前结论仍不一，但某些关于细胞凋亡的研究““发现，在 米非司酮诱导的流产中绒毛膜细胞的凋亡率也增加，提示米 非司酮可能直接作用于绒毛膜，但因样本量的限制，仍缺乏统 计学意义。 综上所述，米非司酮抗旱孕的机制是多方面、多水平的， 而非单一的机制可能解释。 二、中，晚孕引产的机制 与抗早孕机制研究相比，对米非司酮中晚孕引产机制的 研究甚少，特别是对中孕引产。可以推测，米非司酮抗早孕的 机制也在中晚孕引产中发挥作用，但是否在中晚孕引产中还 有其他特殊的机制，仍有待研究。目前，对米非司酮用于足月 引产中的研究重点在于对胎儿的影响。有学者”１对足月引产 后的胎盘形态学及母婴血生化指标的研究发现，米非司酮 ｌＯＯｍｇ配伍小剂量米索前列醇对以上两方面无影响。但罗惠 娟等“”关于晚孕引产新生鼠脑组织的研究发现，米非司酮可 造成新生鼠脑组织缺血缺氧损害。目前这方面的研究仍限于 小样本的动物实验，对胎儿远期影响仍缺乏研究，故临床上将 米非司酮应用于足月引产应慎重。 临床应用 米非司酮用于终止妊娠已很普遍，但具体用法上仍不统 一，故许多妇产科专家仍在探索，旨在寻找到最佳的用药方 案。