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急性白血病治疗中并发毛细血管渗漏综合征四例报告

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０ ｍ ｇ Ｒ３ ｚ分 呼吸急促 ， ４ ｍ Ｈ ， ５０／ ， 胸片示心影 形态异 常 ， 疑心 包
积液 。Ｂ超示心包 、 双侧胸腔及腹腔积液 。即予地 塞米 松 １ ｇ ０ｍ 输注 ， 强心 、 利尿 、 管活性 药物 维持 及 白蛋 白输 注 ， 以上 处 血 经 理患者血压稳 定、 闷、 胸 气促 消失。胸穿 抽 出血 性胸 水 ４ ０ｍ 。 ７ ｌ 常规示渗 出液 ， 未见 白血病 细胞。 以后 又抽血 性胸水 数次 。支 持治疗数 １后 上 Ｄ ３＋７方案为一疗程 ， ３ Ａ 病情 完全 缓解 出院 。 例 ３ 女 ，０岁 ， 断急性髓 细胞白血病 （ ａ 。行 Ｄ ３＋ ， ２ 诊 Ｍ２ ） Ａ ７ 方案化疗 ， 并用护肝 、 生 素及胎 盘多 肽支 持 治疗 。患者 于化 抗 疗期间及其后多次诉腹 痛 ， 发热不退 ， 颜面浮肿 。化疗后 第 ３ 并
虞咏知 万琦 唐元艳 张利铭 董莉 薛维 黄知平
［ 中图分类 号］ ７ ３ ７ Ｒ ３ ．
［ 文献标识码 ］ Ｄ
［ 文章编号 ］０ １９ ５ （０ ７ １－７ ９０ １０ － ７ ２０ ）００ １ －２ ０
［ 关键词 ］ 急性 白血病 ； 毛细血 管渗漏 综合征 例 １ 男 ，９岁 ， 急性 早幼 粒细胞 白血病 ” ， １ 因“ 复发 给予维 甲 酸 ４ ｇ ｄ治疗 ９天 ， ０ｍ ／ 其后 予 Ｄ Ａ方案化疗 ３天 ， 于化疗 后第 ３ 天因高热 ， 咳嗽 ， 闷 ， 胸 气促 ， 视物不清 人住我 院 。查 体 ： 重度贫 血貌 ， 面浮 肿 ， 射部位 片状瘀 斑 ， 颜 注 双肺 呼吸 音减低 ， Ｒ １５ Ｈ ０
１ ． ０／ ， ０ ５Ｘ１ Ｌ 加用 巨和粒 ３ｍ ／ 。１ ｇ ｄ 周后患者 出现 呼吸 困难 加
重， 明显三 凹征 ， 肺 湿 罗音 ， Ｒ １０次／ ， 面 浮肿 。肺 部 双 Ｈ １ 分 颜 Ｃ Ｔ提示 ： 双侧 胸腔积液 ， 心包积液 ， 感染病灶 进展。心 包及 肺部 胸 腔穿刺抽 出大量 血性 液 体 ， 为渗 出液 ， 未见 白血病 细胞 。心 包积液 培养 （一） 。停用 巨和粒 ， 继续 针对痰培养 黏质 沙雷 氏菌 使用抗 生素 ， 多次抽胸 水治疗 ， 并强 心 、 尿 、 塞米松抗 渗 出 ， 利 地 患者病 情明显改善 ， 未再出现类似发作 。 本 组 ４例患者急 性 白血 病 在化 疗及 其后 出现 颜面及 周 身
次／ 。实验 室检查 ：ＷＢ ９ ４Ｘ１ Ｌ Ｈｂ３ Ｌ Ｂ Ｃ１ 分 Ｃ１ ． ０／ ， ７ ， Ｐ ０Ｘ １ Ｌ ０／ 。骨髓 细胞学 ： 常早幼粒 细胞 ７ ％ ， 白蛋白 ３ ．９ Ｌ 异 ０ 血 ４２／ ，
菌、 抗真菌治疗 ， 患者病情反 复。化疗后 第 １ 因血 小板低 于 ２天
例 ２ 男 ，６岁 ， 断急性早幼 粒细 胞 白血 病 （ ａ 并 弥 漫 ， ２ 诊 Ｍ３ ）
浮肿 、 进行性 呼吸 困难 加 重 、 压下 降 、 血 心率增 快 、 腔 、 胸 心包 、
腹 腔等 多浆膜腔 血性 积液 。浆 膜 腔积液 培养 及细 胞学 检查 排 除感染及 白血病细胞浸润 ， 肾上腺 皮质激 素抗渗 出和对症治 经 疗病情 于短期内稳定 。患者 的病情发 展与某些 药物使用 有关 。 这种迅 速发生 的类 似于 急性 炎 症反 应综 合征 ，同 时有周 身 水 肿、 低血容量 、 多浆膜 腔积 液等 危及 生命 的病 情是 由于 发生 了 毛细血 管渗漏 综合 征 （ Ｌ ） Ｃ Ｓ 。该 综合 征又 称血 管 渗漏综 合 征 （ Ｌ） Ｖ Ｓ 。本组 ４例临床表 现均符合 Ｃ Ｓ诊断。由于在许多危重 Ｌ 症 患者 中常 出现 Ｃ Ｓ， Ｌ 给临床治疗带来 困难 ， 是影 响抢 救成 功的
的病 因有数 百种 ， 常见 的病 因是 脓毒败 血症 ， 婴幼 儿体外 循 环 术发生 比例也较高 ， 用某 些药物 如重组 白细胞介 素 （Ｌ 一 、 应 Ｉ） ２ 多克 隆抗 体等 已有发生 Ｃ Ｓ的报 告“ Ｊ Ｌ 。本组 ４例均 是在使 用 某些药 物后 发生 的 ， １２是使用 维 甲酸、 例 、 亚砷 酸 ， ３使用 胎 例 盘 多肽 ， ４是使 用 巨和粒 ， 例 以上 药物均 有发生 Ｃ Ｓ的个案 报 Ｌ
因素之一 ， 因此 ， 近年来 已越来越 受到重 视。
讨 论
性血管 内凝血 。入院时 ＷＢ ． Ｌ Ｃ１ ５Ｘ１ ／ 。给予维 甲酸 ４ ｇ ８ ０ ０ ｍ／ ｄ 亚砷酸 １ ｇａ双诱 导化疗 。于治疗后 第 ５天诉胸 痛 、 吸 ， ０ｍ ／ 呼 困难 ， 身及颜 面浮肿 。复查 ＷＢ １Ｘ１ Ｌ 停用 维 甲酸 ， 周 Ｃ８ ０／ ， 并 以羟基脲 、 地塞米松改善 白细 胞淤滞 。治疗后 第 １ ０天 ＷＢ Ｃ降 至 １ ． ０／ 。当 日中午 ， ３ ９Ｘ１ Ｌ 患者 突发 全身冷汗 ， 恶心 ， 压 ８／ 血 ０
胸片见心影增大 、 双侧胸膜积液 ， 床边 Ｂ超提 示双侧 胸膜 积液 ，
心包少量积液 （ ５ｍｍ） 。抽 出 １０ｍｌ ２ 血性 胸水 ， 化验 为渗 出液 ，
未见 白血病细胞 ， 胸水抗酸杆菌 （一） 。诊断 急性早幼 粒细胞 白 血病复发 、 甲酸综合征 。停维 甲酸 ， 维 行抗感染 治 疗 ， 以地 塞 并 米松控制 高白细胞反应。患者症状消失 ， 完全缓解 出院。
维普资讯
临床 内科杂志 ２０ ０ ７年 １ ０月第 ２ ４卷第 １ ０期
ＪＣａ ｔｒ ｄ Ｏ ｔ ｅ ０７， ｏ， Ｎ ．０ ｌ Ｉ ｅｎＭｅ ， ｃｏ ｒ ０ Ｖ ｌ２ ｏ１ ｎｎ ｂ ２ ４，
・
７１ ・ ９ 白血病治疗 中并发毛细血管渗漏综合征 四例报告
天胸片见心影增 大 ， 心脏 彩超 见心包少 量 积液 。 ２天 后患 者 出
毛细血管渗漏综合 征 （ Ｌ ） Ｃ Ｓ 又称 血管 渗漏综 合征 （ Ｌ ） ＶＳ ， 这 种迅 速发生 的类 似于 急性 炎症 反 应综合 征 ，同 时有周 身 水
肿、 低血容量 、 多浆膜腔积液等危及生命 的情 况发生 。引起 Ｃ Ｓ Ｌ

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儿童毛细血管渗漏综合症

儿童毛细血管渗漏综合症

儿童毛细血管渗漏综合症毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）可发生于全年龄段患者，常存在明确诱因。

儿童病例多继发于严重感染或创伤、心脏手术体外循环后等重症病例。

随着更多的病例被报道，一些非严重病例也可发生CLS，当引起全儿科医师的重视。

1.病因1.1 手术及创伤婴幼儿，特别是新生儿复杂心脏畸形手术体外循环（CPB）后CLS发生率极高。

Seghaye等的研究中，行大动脉调转手术的新生儿CLS发病率达54%。

Stiller等对年龄从8天至11月的婴幼儿研究发现体外循环术后CLS发病率达37%。

何小军等对38例先天性心脏病婴幼儿CPB术后发生CLS的相关临床资料Logistic回归分析显示发生CLS的独立危险因素按OR值排序分别是：体外循环时间≥120min（OR=10．353）、紫绀型心脏病（OR=6．912）、年龄≤1岁（OR=6．254）、体外循环温度≤25℃（OR=4．151）。

张汀洲和刘宇均指出CPB中自体血容量/预充量(A/P)也是发生CLS的危险因素，同时也是一个预测性因素。

A/P值增高，则CLS发生率降低。

此外，其他手术如坏死性小肠结肠炎切除术后、阑尾炎术后、先天性胃壁肌层薄弱发育缺陷并发胃穿孔或术后，大型创伤或烧伤、电击伤后亦可并发CLS。

1.2 感染在PICU，脓毒症是继发CLS的最常见原因。

国内报道脓毒症患儿CLS发生率约7.3-8.2%。

其原发病灶主要为肺部感染、胃肠道感染、腹腔感染、泌尿系感染、颅内感染，病原以革兰氏阴性杆菌为主。

隆彩霞等人的研究显示脓毒症继发CLS几率与病情程度成正相关，即病情越重，发现CLS几率越大。

严重脓毒症，脓毒症休克，ＰＲＩＳＭⅢ评分高，是发生ＣＬＳ的独立风险因素。

除以上严重感染外，一些病毒感染也可并发CLS，最多见的为病毒性出血热，其他如流感病毒、EB病毒、轮状病毒。

其他病原如肺炎支原体、肺炎衣原体、恙虫立克次体亦有并发CLS的病例报道。

毛细血管渗漏综合症如何应对？

毛细血管渗漏综合症如何应对？

Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 8 (Suppl.)
胶体溶液容量效力的比较
6%贺斯 白蛋白右旋糖酐60 明胶 Ringers液 100% 4小时 100% 6小时 70% 1-2小时 30%
成分/原料 分子量 扩容效果 凝血功能 剂量限制 蓄积风险 婴幼儿适应症 肾功能不全禁忌 毛细血管渗漏
SIRS 蛋白渗漏 CLS
ARDS
组织水肿
灌注不足
组织缺氧
MODS
MOF
与系统性毛细血管渗漏综合症 （SCLS）相区别
除临床表现相似外，主要从以下几方面鉴别： • GLS有明确的病因和诱因 • SCLS水肿表现为反复发作，CLS只发作一 次，随原发病的治疗及好转，CLS不再发作 • CLS病人多数无异常γ球蛋白血症，SCLS 多数有异常γ球蛋白血症。
治疗原则
• • • • • • 原发病治疗 液体治疗 提高胶体渗透压 改善毛细血管通透性 改善氧供 抗炎症介质
液体治疗
• 液体治疗是CLS治疗的关键 • 应根据不同阶段病理生理特点选择恰当的 液体种类 • 不同液体各有优点，如何使用存在争议
European Journal of Anaesthesiology 2003; 20: 429–442
病情介绍
•
ACS诊断成立！
治疗对策
• 急诊破腹探查，术中见肠管水肿明显结肠 胀气明显，右上腹血块1000ml予清除，肠 管外置，以无菌膜覆盖，术后入ICU，术后 7小时肾功能恢复，尿量增多，5天后行结 肠部分切除，结肠造口，减张缝合关腹
Fig 1. A, Colon exteriorization was performed to decrease intra-abdominal pressure
毛细血管渗漏综合征研究进展

毛细血管渗漏综合征研究进展

毛细血管渗漏综合征研究进展毛细血管渗漏综合征 (capillary leak syndrome，CLS) 是指由于毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加而引起的大量血浆小分子蛋白渗漏到组织间隙，从而出现低蛋白血症、低血容量性休克、急性肾缺血等临床表现的一组综合征[1]。

CLS的危害在于肺泡水肿、气体交换受限，组织缺氧，从而加重毛细血管损伤，从局部的炎症改变到不能有效控制的全身炎症病变，最终可能导致器官功能障碍，甚至多脏器功能障碍综合征(MODS)，显著增加了临床救治的难度。

CLS多见于创伤、休克、感染、脓毒症、重症胰腺炎、分娩、过敏和心肺复苏后，常是疾病最凶险、最严重、最复杂的表现，国内外尚无有效治疗方法。

现就近期CLS发病机制、临床诊断及治疗进展综述如下。

1 病因1.1脓毒症：引起CLS的病因有很多，临床上最常见的是脓毒症，在ICU中，发生CLS大多系脓毒症所致。

感染性休克时，血管内皮细胞皱缩受损，细胞之间距离增加，出现跨胞浆孔道，血浆中白蛋白等大分子物质漏出毛细血管，渗漏到组织间隙，发生CLS。

1.2失血性休克：由于大量失血引起肠道低灌注，肠道黏膜通透性增高，导致肠道屏障功能障碍和肠道细菌移位，继而引起全身炎症反应综合征。

1.3严重的创伤、烧伤：虽然为局部病变，但同样可以诱发体内炎症介质的大量产生而出现全身炎症反应综合征(SIRS)，进而导致CLS。

1.4体外循环术后：尤其是婴幼儿体外循环术后发生CLS有较多报道。

刘成军等通过分析310例先天性心脏病体外循环术后患儿的临床资料。

对可能引起CLS发生的因素进行单因素分析和多元Logistic逐步回归分析，确定出与CLS发病相关的独立影响因素。

表明患儿的体外循环时间、心脏畸形的种类、术中最低温度、年龄是CLS发生的独立影响因素。

1.5机械通气相关：Mandava等研究了与机械通气诱发的急性肺损伤关联的致命性全身CLS。

在吸气峰压为4.9kPa，呼吸频率为8次/分，吸气时间为2.5 s时，实验羊模型很快出现全身水肿、血液浓缩、心功能障碍、多器官功能衰竭以及严重的肺损伤；而用吸气峰压为4.9 kPa (1kPa = 7.5 mmHg)，呼吸频率为4次/分，吸气时间为1.25 s的动物模型，没有诱发CLS和多器官衰竭。

华氏巨球蛋白血症伊布替尼治疗后致毛细血管渗漏综合征1例及文献复习

华氏巨球蛋白血症伊布替尼治疗后致毛细血管渗漏综合征1例及文献复习

㊃病例报告㊃基金项目:国家自然科学基金资助项目升麻鳖甲汤加减方合节拍式化疗维持治疗老年急性髓系白血病的研究(81573770)通信作者:孙雪梅,E m a i l :l x j 20181192@163.c o m 华氏巨球蛋白血症伊布替尼治疗后致毛细血管渗漏综合征1例及文献复习刘晓娟1,2,孙雪梅2(1.南京中医药大学第一临床医学院,江苏南京210046;2.南京中医药大学附属医院血液内科,江苏南京210029) 摘 要:本文详述的是一个确诊华氏巨球蛋白血症(WM )4年余的高龄患者,病程中合并免疫性全血细胞减少,服用激素,伊布替尼治疗1月后出现毛细血管渗漏综合征(C L S )㊂表现为高热㊁呼吸困难㊁全身肢体水肿㊁低血压,实验室及影像学检查示肺部感染㊁双侧胸腔大量积液㊁低白蛋白血症㊁低钠钾血症㊁心房颤动㊂病情危重,予补胶体液,激素抑制炎症反应㊁减轻毛细血管通透性,使用血管活性药物等积极治疗后,病情仍无改善㊂本文探讨引发C L S 的原因及相关临床意义㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;伊布替尼;毛细血管渗漏综合征中图分类号:R 553 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)09-0841-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.09.014O n e c a s e o fW a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i aw i t h c a p i l l a r y l e a k s yn d r o m e a f t e r t r e a t m e n tw i t h I b r u t i n i ba n d l i t e r a t u r e r e v i e wL i uX i a o ju a n 1,2,S u nX u e m e i 21.F i r s t S c h o o l o f C l i n i c a lM e d i c i n e ,N a n j i n g U n i v e r s i t y o f C h i n e s eM e d i c i n e ,N a n j i n g 210046,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g U n i v e r s i t y o f Ch i n e s eM e d i c i n e ,N a n j i n g 210029,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S u nX u e m e i ,E m a i l :l x j20181192@163.c o m A B S T R A C T :O n e s e n i o r p a t i e n td i a g n o s e da s W a l d e n s t r o m 'sm a c r o gl o b u l i n e m i a (WM )f o rm o r e t h a nf o u r y e a r s w a s d i s c u s s e di nd e t a i l .T h e p a t i e n th a di mm u n e p a n c y t o p e n i ad u r i n g th ec o u r s eo fd i s e a s ea n d w a st r e a t e d w i t h h o r m o n e f o r a l o n g t i m e .A f t e r t h e t r e a t m e n tw i t h i b r u t i n i b f o r o n em o n t h ,c a p i l l a r y l e a k s y n d r o m e (C L S )a p pe a r e d .T h em a n if e s t a t i o n sw e r eh ig hf e v e r ,d y s p n e a ,e d e m ao f th e w h o l eb o d y a n dh y p o t e n si o n .L a b o r a t o r y a n di m a g i n ge x a m i n a t i o n s h o w e d p u l m o n a r y i nf e c t i o n ,l a rg e a m o u n t o f e f f u s i o n i n b i l a t e r a l th o r a x ,h y p o a l b u mi n e m i a ,h y po n a t r e m i a ,a n da t r i a l f i b r i l l a t i o n .I n c r i t i c a l c o n d i t i o n ,t h e p a t i e n tw a s t r e a t e dw i t hc o l l o i d a l s o l u t i o na n dh o r m o n e t o i n h i b i t i n f l a mm a t o r y r e a c t i o n a n d r e d u c e c a p i l l a r yp e r m e a b i l i t y .A f t e r t h e t r e a t m e n tw i t hv a s o a c t i v e d r u gs a n d o t h e r a g g r e s s i v em e a s u r e s ,t h ec o n d i t i o ns t i l lh a dn oi m p r o v e m e n t .T h ec a s ew a su s e dt oe x p l o r et h ec a u s e so fC L Sa n d r e l a t e d c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a ;i b r u t i n i b ;c a p i l l a r y l e a k a g e s yn d r o m e 毛细血管渗漏综合征(c a p i l l a r y l e a ks yn d r o m e ,C L S )是由于不同病因致毛细血管内皮受损,由于毛细血管通透性增加致大量液体㊁晶体和胶体(主要是白蛋白)渗至组织间隙,表现为全身进行性水肿㊁胸腔和腹腔积液㊁低白蛋白血症㊁少尿㊁低氧血症㊁低血压乃至低血容量性休克,与此同时各器官发生间质性水肿,可发生多器官功能衰竭㊂C L S 的常见病因有感染㊁创伤㊁烧伤㊁急性重症胰腺炎㊁体外循环术后等,脓毒症最常见㊂内毒素刺激炎症细胞释放大量细胞因子,在炎性介质作用下,直接损伤毛细血管内皮,导致毛细血管内皮细胞间隙扩大和通透性增加而出现上述临床症状[1-2]㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r o m 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )是惰性成熟B 细胞淋巴瘤,为少见病种,在非霍奇金淋巴瘤中所占的比例小于2%㊂VM 是一种老年病,80岁以上平均生存期大约为4年[3]㊂VM 是由小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤,常常侵犯骨髓,也可侵犯淋巴结和脾脏,同时伴有血清单克隆性I gM 丙种球蛋白,并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B 细胞淋巴瘤诊断标准[4]㊂有研究者报道MY D 88L 265P 位点突变存在于超过90%的WM 患者中,是WM 诊断及鉴别诊断的重要标志[5]㊂C X C R 4突变见于30%的WM 患者中,80%患者有染色体核型的改变㊂这为疾病预后及选择药物治疗提供了依据㊂无症状患者无需治疗,密切随访评估病情㊂对于有高黏滞血症㊁自身免疫性溶血性贫血㊁冷球蛋白血症或肝㊁脾㊁淋巴结增大患者需要积极治疗,首选利妥昔单抗联合化疗药物治疗㊂对于复发难治,不能耐受化疗,且MY D88L265P突变㊁C X C R4未突变者首选伊布替尼治疗,其总体反应率为90.5%,停药易复发,服药过程中可能会并发多种不良反应[6-7]㊂1临床资料患者,男,86岁,因 乏力4年余,心慌伴肢体水肿1周余 于2019年11月21日入院㊂2015年12月患者因贫血就诊于江苏省人民医院,I g M65g/L,血红蛋白(H b)61g/L,β2微球蛋白6.08μg/m l,血K a p轻链3260m g/d l,l a m轻链184m g/d l,免疫固定电泳I g M(+),K(+);骨髓病理:(髂后)骨髓组织中片状淋巴样细胞浸润,结合临床及免疫组化,考虑小B细胞淋巴瘤累及骨髓㊂确诊为:VM,排除禁忌证后予F D R C方案化疗,化疗后出现肺部感染㊁高热,予抗感染对症治疗后好转㊂患者拒绝再次行化疗治疗㊂2016年2月开始于我院门诊长期服用中药治疗,定期复查白细胞(W B C)波动于(2.6~3.6)ˑ109/L,H b波动于80~110g/L,血小板(P L T)维持于(82~120)ˑ109/L,I g M波动在40~50g/L,血肌酐130μm o l/L左右,无特殊不适㊂2018-12-05查血常规:W B C3.34ˑ109/L,红细胞(R B C)2.90ˑ1012/L, P L T14ˑ109/L,H b90g/L㊂以全血细胞减少入院,骨髓穿刺示:①巨核增生活跃,伴成熟障碍,血小板散在少见㊂②见少数浆样淋巴细胞,考虑为免疫性相关血细胞减少,E v a n s综合征可能,故予地塞米松10m g每日1次免疫抑制,输注血小板支持,后血象回升㊂后于门诊口服激素及中药治疗,2019-08-23复查示全血细胞再次较前减少,直接抗人球蛋白(C o o m b s)试验阳性,胆红素正常范围内,I g M60g/L,β2微球蛋白>10μg/m l,血K a p轻链3470m g/d l, l a m轻链552m g/d l,免疫固定电泳I g M(+),K (+);骨髓活检病理:(髂前)骨髓组织中片状淋巴样细胞浸润,结合临床及免疫组化,考虑小B细胞淋巴瘤累及骨髓㊂基因检测示:MY D88L265P(+), C X C R4(-)㊂免疫组化标记:淋巴样细胞表达C D20(+),C D79a(局部+),C D38(散在+), C D138(散在+),I g M(弥漫+),K i-67(个别细胞+),I gλ(+++),I gκ(灶性+),C D3(-),D5 (-),C y c l i n D1(-)㊂造血组织C D61(巨核系+), C D71(个别细胞+),M P O(局部+)㊂骨髓流式:淋巴细胞占17.1%,T细胞占54.2%,c d4/c d8=0.72;N K细胞占10.3%;B细胞占23.0%,表达C D10㊁C D19㊁C D22㊁C D38和C D23,缺失C D20,不表达C D5㊁C D103㊁C D11c㊁C D25㊁F M C7和C D200,轻链限制性表达;考虑为免疫性全血细胞减少,本病进展不能排除,予地塞米松加量至7片后病情好转出院㊂出院后门诊口服激素及中药治疗,2019-10-06出现腹泻伴发热,血常规示:W B C5.87ˑ109/L,R B C2.34ˑ1012/L,P L T185ˑ109/L,H b70g/L,入院抗感染治疗后改善㊂2019-10-16综合评估病情,服用激素后贫血未见明显改善,且I g M较前升高,考虑WM病情进展,患者不耐受常规化疗,故开始服用伊布替尼420m g每日1次靶向治疗㊂2019-11-21晚因高热,肢体水肿明显,心慌胸闷不适入院,患者意识清,精神萎,肢体凹陷性水肿,低血压,胸壁大片红色瘀斑(图1)㊂血常规:W B C6.02ˑ109/L,R B C2.64ˑ1012/L,H b88g/L,P L T85ˑ109/L;生化:白蛋白22g/L,球蛋白24g/L,钾3.31mm o l/L,钠122.3 mm o l/L,氯89.1mm o l/L,钙1.88mm o l/L㊂免疫八项:I g M8.28g/L,血K a p轻链1250m g/d l,l a m轻链199m g/d l,免疫固定电泳I g M(+),K(+)㊂胸部C T示肺部感染,两侧中等量胸腔积液;心电图示:①异位心律;②心房颤动伴快速心室率;③完全性右束支传导阻滞;④肢体导联低电压㊂予胸腔穿刺置管术引流,查胸水常规:李凡他试验阴性,R B C (++++)㊂综上考虑为C L S,治疗上予去甲肾上腺素升压,羟乙基淀粉㊁输注血浆补充胶体液增加血容量,甲强龙抑制炎症反应㊁降低血管渗透性,硫酸头孢塞利+氟康唑抗感染,纠正电解质紊乱,适当利尿,输注红细胞等营养支持㊂后病情略有改善,浮肿较前消退㊂2019-12-04肺部感染症状加重,咳嗽咳痰,呼吸困难,痰鸣声明显,肢体再次出现凹陷性水肿,两肺大量湿罗音,血压降至77/33mmH g(1mmH g= 0.133k P a),心率波动在160~200次/m i n,指脉氧约为86%㊂积极抗感染,羟乙基淀粉加大分子量提高胶体渗透压,激素抑制炎症反应,积极补液㊁控制心率㊁抗凝预防血栓㊁祛痰㊁输血支持等对症治疗后,病情仍未改善㊂2019-12-09复查血常规:W B C8.60ˑ109/L, R B C2.30ˑ1012/L,H b80g/L,P L T14ˑ109/L,中性粒细胞百分比97.0%,淋巴细胞百分比1.4%;肝肾功能:尿素48.68mm o l/L,肌酐244.4μm o l/L,糖6.22mm o l/L,钾5.70mm o l/L,钠138.9mm o l/L,氯110.5mm o l/L,钙1.88mm o l/L,血清碳酸氢盐15.5mm o l/L,总蛋白32.25g/L,白蛋白16.80g/L,球蛋白15.45g/L,肾小球滤过率19.8m l/m i n;B型钠尿肽404p g /m l ㊂动脉血气分析:pH 值7.128mmH g ,氧分压208mmH g,二氧化碳分压47.4mmH g,实际碳酸氢盐14.4m m o l /L ,标准碳酸氢盐10.5m m o l /L ,钾离子5.3m m o l /L ,乳酸1.6m m o l /L ㊂患者毛细血管渗漏难以纠正,白蛋白逐渐下降,肢体水肿明显,全身皮肤液体渗出(图2),小便量逐渐减少,心肾功能不全,电解质酸碱平衡紊乱㊂2019-12-1018:40患者突然意识模糊,呼之不应,心电监护示心率27次/m i n ,血压33/15mmH g ,指脉氧未测得,予盐酸肾上腺素1m g 静脉注射,18:44心电监护示心率及血压持续下降,继予盐酸肾上腺素1m g 静脉注射㊂18:51患者心率及血压未测得,心电图成一直线,宣布死亡㊂图1 胸壁大片红色瘀斑,下肢严重凹陷性水肿图2 肢体皮肤渗液明显2 讨 论伊布替尼是全球首个口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,主要用于B 细胞相关的恶性肿瘤,被美国食品和药物管理局(F D A )批准用于慢性淋巴细胞性白血病㊁小淋巴细胞淋巴瘤㊁VM 的治疗,以及用于套细胞淋巴瘤的二线治疗㊁接受过至少1种含抗C D 20单抗方案的边缘区淋巴瘤的治疗[8]㊂其非血液学毒性可见腹泻㊁恶心呕吐㊁腹痛,腹泻为治疗前期最常见的不良反应;心房颤动㊁高血压㊁心房扑动以及室性心动过速,尤其高龄患者更易并发心律失常;感染,多见呼吸道感染,肺炎为最常见的严重感染,侵袭性曲霉菌为最常见致病菌㊂也有患者可能出现严重机会性感染,如败血症㊁真菌病毒感染而危及生命[9];乙型肝炎病毒再激活等㊂血液学毒性可见出血如挫伤㊁瘀斑和瘀点,甚者可见颅内㊁胃肠道出血㊂可见中性粒细胞和血小板减少等㊂还可见外周水肿,疲乏等㊂不良反应多为1~2级,部分为自限性,一般对症支持处理即可恢复,严重不良反应则需调整剂量或停药[10-11]㊂对于C L S ,而无病例报道,如会引起,其作用机制又为如何,则需深加研究探讨㊂C L S 的病理机制为炎症反应导致内皮细胞间隙和渗透性显著增加,其本质为高细胞因子血症,临床多见于严重感染㊁损伤㊁肿瘤患者㊂查阅文献发现脓毒症㊁肾综合征出血热㊁植入综合征㊁噬血细胞综合征㊁卵巢过度刺激综合征㊁分化综合征,个案报道自身免疫性疾病可以合并系统性毛细血管渗漏综合征(S C L S )[12],以上均可诱发C L S ㊂部分抗肿瘤药物,吉西他滨治疗恶性肿瘤后,利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病,会引起不同细胞因子增加,从而引发C L S [1,13]㊂对于伊布替尼引发的毛细血管渗漏则未见临床报道,有待进一步研究相关不良反应㊂从此病例来言,其一,患者发病前严重腹泻1次,胃肠道感染,不排除有少量致病菌存于体内;服用伊布替尼后出现肺部感染,后期肺部感染加重,致病菌增多,可能演变为脓毒症,使大量炎症因子释放,而为诱发C L S 的原因之一㊂其二,患者服用伊布替尼后免疫球蛋白M 较前明显下降,药物疗效很好,致大量恶性增生的淋巴浆细胞溶解而诱发的亚急性肿瘤溶解综合征,文献记载肿瘤细胞大量溶解坏死会致大量细胞因子释放,引起凝血功能失常,或者出现急性炎症综合征,导致多器官功能衰竭[14]㊂其三,此患者病程中直接抗人球蛋白(C o o m b s)试验阳性,血红蛋白㊁血小板明显下降,结合骨髓报告,考虑为免疫性相关血细胞减少, E v a n s综合征可能㊂原发性E v a n s无明确病因,自身免疫功能紊乱,不仅破坏骨髓血细胞,也会针对其他系统产生自身抗体而并发多脏器损害[15]㊂多种免疫复合物和抗体存在于血液中,同时自身识别功能发生障碍,可能错误损伤毛细血管内皮细胞,而致C L S发生㊂总之,引发C L S的原因复杂多样,至于伊布替尼诱发的C L S则无研究报道,可能与其引起的不良反应相关,多种反应间接导致,故临床用药中,要密切关注病人的药物不良反应,并及时纠正,以防出现难以逆转的损害㊂临床上对于C L S,以对症支持治疗为主,同时积极治疗原发病,纠正诱因㊂相关病因及机制有待进一步研究,并思考如何提高此病的治愈率,减少死亡㊂参考文献:[1]董建华,李世军.毛细血管渗漏综合征研究进展[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(2):151-155.[2]刘朝忠,钟声健.毛细血管渗漏综合征患者的临床诊治研究进展[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(54):197-198.[3] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l l s u r v i v a l a n dc o m p e t i n g r i s k s o fde a t h i n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[4]S w e r d l o wS H,C a m p oE,H a r r i sN L,e t a l.WHOc l a s s i f i c a t i o no ft u m o u r s o f h a e m a t o p o i e t i c a n dl y m p h o i d t i s s u e s.WHOc l a s s i f i c a t i o n o ft u m 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