维生素A辅助治疗多发性硬化的研究进展

中国儿童保健杂志２０１５年１Ｏ月第２３卷第１Ｏ期ＣＪＣＨＣ　ＯＣＴ．２０１５，Ｖｏｌ　２３，Ｎｏ．２　１Ｏ５１　维生素Ａ辅助治疗多发性硬化的研究进展　杨毅综述，　李延玉　审校　重庆医科大学附属儿童医院儿童保健科，重庆４０００１４　

・综述与讲座・　

摘　要：　维生素Ａ（ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ，ＶＡ）是维持机体正常生理功能不可或缺的营养物质，在人体的视觉、免疫、生长发育　及细胞分化等方面发挥广泛而重要的生物学作用。近年来脂溶性维生素尤其是维生素Ｄ缺乏作为多发性硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）独立的病因及危险因素之一在国内得到较多关注，但国内对于维生素Ａ在多发性硬化中的作用关注较少，　本文拟针对这一作用进行简要综述，为临床上治疗多发性硬化提供新的方向。　关键词：　多发性硬化；脂溶性维生素；维生素Ａ；视黄酸　中图分类号：Ｒ１７９　文献标识码：Ａ　文章编号：１００８—６５７９（２０１５）１０—１０５卜０２　ｄｏｉ：１０．１１８５２／ｚｇｅｔ　ｂｊｚｚ２Ｏ１５—２３—１Ｏ一１３　

维生素Ａ（ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ，ＶＡ）又名视黄醇，是一种　脂溶性维生素，为人体重要的微量营养素。视黄酸　（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ，ＲＡ）作为动物体内ＶＡ的中间代谢产　物，在人体的许多生命活动中发挥重要的生物学效　应。ＶＡ可维持上皮细胞的完整和正常的视觉功　能，参与糖蛋白、黏蛋白合成，保持儿童正常的生长　发育、铁代谢，进行免疫调节等［】］。多发性硬化　（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是一种以中枢神经系统　（ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）白质脱髓鞘为主要　病理特点的自身免疫性疾病。本病多在成年早期发　病，大多数患者表现为反复发作的神经功能障碍，多　次缓解一复发，逐渐进展。目前多发性硬化的确切病　因及发病机制尚未阐明，一般认为与环境因素、遗传　易感性及病毒感染有关Ｌ２］。　Ｔｏｒｋｉｌｄｓｅｎ等　在ＰｕｂＭｅｄ和ＭＥＤＬＩＮＥ上　进行了系统的搜索（截止到２０１２年５月），使用搜索　关键词为：“维生素Ａ”，“视黄醇”，“类胡萝卜素”，　“维生素Ｄ”，“维生素Ｅ”，“ａ一生育酚”，“维生素Ｋ”与　“多发性硬化”相结合，“动物模型”和“实验性自身免　疫性脑炎”，得出结论：在不同的动物模型中，所有的　脂溶性维生素在控制ＭＳ活动都是有效的。维生素　Ｄ与ＭＳ已经进行较多研究，其病例对照试验也正　在进行之中。而维生素Ａ也是重要的脂溶性维生　素，具有诸多的生理功能，由此推测其可能也在控制　多发性硬化中具有重要作用。　１　ＶＡ在控制多发性硬化中的作用机理　１．１　ＶＡ及其衍生物　视黄酸（ＲＡ）是维生素Ａ的　衍生物，天然ＲＡ是由维生素Ａ或视黄醇衍生，视　作者简介：杨毅（１９８６一），男，在读研究生，主要研究方向为维生素Ａ与　儿童营养。　通信作者：李廷玉，Ｅ—ｍａｉｌ：ｔｙｌｉ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．Ｅｏｍ　数字出版网址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／６１．１３４６．Ｒ．　２０１５０９０１．１４０６．０２８．ｈｔｍｌ　黄醇或其前体如Ｊ３胡萝卜素广泛存在于牛奶、鸡蛋　及许多植物中［４］，进人人体后形成ＲＡ。在体内经　过一系列代谢可形成全反式维甲酸（ａｌｌ－ｔｒａｎｓ　ｒｅｔｉｎ—　ｏｉｅ　ａｃｉｄ，ＡＴＲＡ），９一顺式维甲酸（９一ｃｉｓ—ＲＡ），１３一顺　式维甲酸（１３一ｃｉｓ—ＲＡ）及维胺酸等。在体内的生理　活性代谢产物主要是全反式维甲酸、９一顺式维甲酸、　１３一顺式维甲酸，在细胞生长、分化凋亡等生命活动　中起重要作用Ｌ５ｊ。　１．２　ＲＡ受体及其传导通路　ＲＡ受体位于细胞核　内，属于类固醇激素受体家族的成员＿６］。依其化学　结构及结合配体的特异性不同，可与维甲酸结合的　受体分为维甲酸受体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＡＲ）　和维甲酸Ｘ受体（ｒｅｔｉｎｏｉｄｘ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＸＲ）两类，每　类均有ａ、０、７　３种亚型，共６种受体蛋白，每个亚　型都有Ａ～Ｆ　６个结构功能域［６］。　ＲＸＲ可以自身聚合成同二聚体，也可以和　ＲＡＲ、维生素Ｄ受体（ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＤＲ）、　过氧化物酶体增生物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆ—　ｅｒａｔｏｒｓａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）等受体结合成异　二聚体，二聚体和配体结合后才能对基因转录起调　节作用。ＲＡＲ和ＲＸＲ成异二聚体后，首先ＲＡＲ和　维甲酸结合，二聚体发生构型转变，消除空间位阻　后，然后ＲＸＲ才能和配体结合。当异二聚体中２个　受体都和配体结合时，可以协同促进靶基因结合，从　而调节基因的转录和表达，发挥一系列生物学　效应嘲。　１．３　维甲酸Ｘ受体（ＲＸＲ）７与ＭＳ　ＪＫ　Ｈｕａｎｇ　等［７　通过对小鼠研究发现：在小鼠组织中，表达　ＲＸＲ一７的少突胶质细胞能够进行髓鞘化，在ＭＳ小　鼠模型的活动病灶和髓鞘化后的病灶当中同样也可　以进行髓鞘化。在培养基中，通过ＲＮＡ干扰技术　或ＲＸＲ特定拮抗剂剔除掉ＲＸＲ一７的表达基因时，　会严重抑制少突胶质细胞的分化。在缺乏ＲＸＲ一７　的成年小鼠体内，少突胶质细胞的前体细胞能有效　ｌ０５２　中国儿童保健杂志２０１５年１Ｏ月第２３卷第１Ｏ期　ＣＪＣＨＣ　ＯＣＴ．２０１５，Ｖｏｌ　２３，Ｎｏ．２　填满损伤后的髓鞘脱失，但是会延迟分化成为成熟　少突胶质细胞。分别给予ＲＸＲ受体激动剂９一顺式　维甲酸到脱髓鞘后的小鼠小脑切片培养基中和脱髓　鞘后的老年小鼠体内，均可产生髓鞘化的轴突。这　

一研究表明：ＲＸＲ一丫对内源性少突角质细胞的分化　和髓鞘再生具有正调节作用，为中枢神经系统的再　生疗法提供了新的方向。　１．４　ＲＡ和实验性自身免疫性脑脊髓炎　实验性　自身免疫性脑脊髓炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）是用于研究ＭＳ的相应的　动物模型。在２０世纪８Ｏ年代末，一系列论文已经　报道了ＲＡ对于ＥＡＥ小鼠可以产生有利的影响。　ＲＡ通过对炎症反应的抑制作用导致ＩＬ一２水平的显　著下降。在小鼠体外等摩尔浓度条件下，１３一顺式维　甲酸对抗原反应性Ｔ细胞（ａｎｔｉｇｅｎ—ｒｅａｃｔｉｖｅ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ）　显示出比免疫抑制剂环孢菌素Ａ和６一巯基嘌呤有　更强的免疫抑制活性　］。除了对外周淋巴细胞和炎　症反应产生效应之外，ＲＡ也对来自于小胶质细胞　和星形胶质细胞炎症具有抑制作用　］。当对ＥＡＥ　小鼠予以ＲＡ治疗时，大脑中的小胶质细胞的一氧　化氮、ＴＮＦ　ｏｃ，ＩＬ－ｌｂ和ＩＬ一１２等炎症介质的产生均　得到了抑制　Ｊ。　１．５　ＶＡ与ＭＳ的观察性研究　ＨＴ　Ｂｅｓｌｅｒ等ｕ。。　对２４位ＭＳ患者进行了回顾性分析，与对照组相　比，ＭＳ患者组的胡萝卜素、维生素Ａ和ａ一生育酚血　清学浓度显著低于对照组（２４位）。抗氧化维生素　补充剂（如ＶＡ）在预防和／或治疗ＭＳ中的所扮演　的角色有待进一步探索。Ｗ　Ｒｏｙａｌ等＿】ｌ＿测量了４２　位ＭＳ患者血液视黄醇水平，未经治疗的复发一缓解　（ＲＲ）型ＭＳ患者血液视黄醇浓度低于无中枢神经　系统炎性疾病的患者，且具有统计学意义。Ｊ　Ｓａｌｚｅｒ　等［１　ｚ］认为维生素Ａ和全身炎症反应可以作为ＭＳ　的保护性因素。这些研究表明血清中的高视黄醇浓　度与ＭＳ患者的疾病的改善有相关性。　１．６　ＶＡ与ＭＳ的磁共振研究　磁共振（ＭＲＩ）是　中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ，ｃＮＳ）脱髓　鞘病灶最为敏感的成像方法。因此，ＭＲＩ对于ＭＳ　的诊断不仅是必要的，而且也能指导临床医生对　ＭＳ复发的频率、严重性及致残程度做出明确判断，　还有助于了解自然病程和评价疗效［１引。　目前为止，仅一个项目对视黄醇浓度与ＭＲＩ表　现的关系进行了研究ｌ＿】　。ＫＩ　Ｌｏｋｅｎ—Ａｍｓｒｕｄ等口５］　对８８位复发一缓解（ＲＲ）型ＭＳ患者进行队列研究　（安慰剂一随机对照试验），随访２４个月后发现血清　中每增加１　ｍｍｏｌ／Ｌ视黄醇，Ｔ１ＷＩ出现新发增强　病灶的概率减少４９　，在Ｔ２ＷＩ出现新发病灶的概　率减少４２　。表明了血清视黄醇浓度和复发一缓解　

型ＭＳ中的磁共振病灶表现呈负相关。　１．７　ＶＡ与ＭＳ的蠕虫感染研究　目前已经可以　证明，与未感染过蠕虫的人比较，蠕虫感染的ＭＳ患　者表现出明显的低复发率、低致残率以及ＭＲＩ成像　下更低的疾病活动度＿】　。Ｊ　Ｃｏｒｒｅａｌｅ等＿１６］认为ＭＳ　患者在感染蠕虫后通过视黄酸依赖途径进行免疫调　节，并且蠕虫感染后的ＭＳ患者血清视黄酸浓度明　显高于未感染蠕虫的ＭＳ患者以及对照组的血清视　黄酸浓度。　１．８　ＶＡ补充剂与ＭＳ　虽然维生素Ａ在多发性　硬化中的作用还不能完全明确，但近十余年来，仍有　学者研究维生素Ａ是否对多发性硬化的治疗有　益　。目前，临床上已将干扰素Ｊ３（ＩＦＮ￣）作为治疗　多发性硬化的一线药物，其治疗疗效已得到肯定，可　降低３０％～４０％的复发，并能够适当缓解长期的　残疾　¨］。　Ｓ　Ｊａｆａｒｉｒａｄ等＿】　］对３５多发性硬化（ＭＳ）患者进　行了一个双盲随机临床试验，给予每位患者２５　０００　Ｕ／ｄ的维生素Ａ，持续６个月后发现维生素Ａ补充　剂干预后，疾病组和对照组在血脂、空腹血糖、肝酶　等指标与安慰剂组无显著差异。但是Ｃ反应蛋白稍　增高的ＭＳ患者在上述指标与安慰剂组有显著差　异，且该差异有统计学意义。此外，Ｓ　Ｂｉｔａｒａｆａｎ　等＿１。　发现相较于未接受维生素Ａ治疗的多发性硬　化者，补充维生素Ａ者其体内髓鞘少突细胞糖蛋白　（ｍｙｅｌｉｎｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＯＧ）反应性　淋巴细胞数量是有所减少的。以上研究提示补充维　生素Ａ对控制多发性硬化有积极作用。　此外，亦有学者认为，ＲＡ的抗氧化作用及抗炎作　用对于多发性硬化患者的抑郁和认知功能障碍可能　具有积极作用ｒ８　，但目前缺乏有力的临床试验和数　据对该问题进行进一步阐释，可作为以后研究方向。　２结论与展望　通过以上的动物与人体研究，可以得出结论：维　生素Ａ可以辅助治疗ＭＳ。但是目前仍然缺乏可靠　的临床研究对其疗效作进一步确认，对维生素Ａ治　疗ＭＳ患者的最佳剂量、最佳血清浓度、干预ＭＳ患　者的最佳时机等一系列问题等相关研究仍未开展。　维生素Ｄ缺乏作为多发性硬化独立的病因及危险　因素之一已经得到公认。维生素Ｄ与维生素Ａ甚　至其它脂溶性维生素联合使用辅助治疗ＭＳ是否存　在协同效应尚待进一步研究。其它脂溶性维生素如　维生素Ｅ、Ｋ在人体中控制ＭＳ的相关研究也有待　进一步开展。　

参考文献　［１］黎海芪，毛萌．儿童保健学［Ｍ］．２版．北京：人民卫生出版社，　２０１０：１５４—１６０．　（下转第１０５９页）