第32卷 第4期2003年 7月
卫 生 研 究
JOURNA L OF HYGIE NE RESE ARCH V ol.32 N o.4Jul. 2003 413
文章编号:100028020(2003)0420413203
?综述?
毒理基因组学
———在基因表达水平上的环境与健康研究
戴宇飞 郑玉新
中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所,北京 100050
摘要:毒理基因组学是在生物高通量技术手段的应用基础上发展起来的一个新的研究领域,主要在基因
组水平上研究机体对环境因子的应答反应,了解基因2环境交互作用在疾病发生中的作用。本文对毒理基因组学的研究目标、研究内容及其在提高环境卫生水平和预防环境相关疾病中的作用进行综述。
关键词:毒理基因组学 环境因子 环境相关疾病
中图分类号:R99416 文献标识码:A
Toxicogenomics
———the research of environment and health at gene
expression level
Dai Yu fei ,Zheng Yuxin
National Institute for Occupational Health and P ois on C ontrol ,Chinese Center for
Disease C ontrol and Prevention ,Beijing 100050,China
Abstract :T oxicogenomics is a new scientific field that elucidates how the entire genome is inv olved in biological responses of organisms exposed to environmental stress ors and provides profound understanding of the roles of gene 2environment interactions in pathogenesis of disease using high throughput technologies.In this paper ,the research progress on the toxicogenomics and its application in both improving environmental health and preventing environmently related disease were reviewed.
K ey w ords :toxicogenomics ,environmental stress ors ,environmentally related disease
作者简介:戴宇飞,女,助理研究员,硕士
分子生物学技术的飞速发展及人类基因组计划的顺利实
施对医药卫生、环境卫生等领域产生了革命性的影响,也使人们有可能对疾病的发生与发展有更深刻的认识。人类基因组计划的始动因素是要解决包括肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题[1]。人类所有疾病或健康状态都与基因直接或间接相关,疾病的发生过程则是相关基因与环境因素相互作用的结果。1997年美国国立卫生科学研究所(NIEHS )提出了环境基因组学计划(EG P ),其目的是研究具不同遗传多态性的个体对环境致病因素的易感性差异,以此来探讨环境因素对人类疾病的影响和意义[2]。EG P 项目的实施有助于发现特定环境因子致病的易感人群,并制定相应的预防措施。但是易感基因本身不足以引起疾病,只有与其它基因联合并接触特殊环境因素后,才会改变疾病发生的危险度。因此一个人接触环境有害因素后是否致病,不仅决定于自身的环境反应基因,而且决定于环境致病因素是否会引起生物体基因表达的改变,以及不同的细胞、组织、器官对环境因素反应的复杂的调控过程。继环境基因组计划之后,美国NIEHS 于2001年启动
了毒理基因组学协作研究计划,旨在研究人体接触环境有害因素后的整个基因组反应,揭示环境因素致病的机制。
1 毒理基因组学概述
毒理基因组学是在基因组水平上研究机体如何对环境因子和毒物进行应答反应,它与mRNA 表达谱和蛋白质表达谱等生物信息相结合可以更好地认识疾病发生中环境-基因交互作用。研究内容包括以下几个方面:(1)研究基因组-RNA 和蛋白质表达与环境相关疾病的关系;(2)探讨环境因子产生的生物学反应途径以及细胞调控网络与基因和接触剂量的关系;(3)建立环境因子与生物学反应的相关数据库,收集环境接触与疾病相关的信息,将毒理学、病理学与基因表达谱、蛋白质组学及单核苷酸多态性分析结合起来;(4)发展生物标志物,提高预防疾病水平。这一计划将分3个阶段来完成:第一阶段是建立统一的技术标准、操作规范和质量控制体系,保证数据的精确性;第二阶段建立微阵列表达数据库,主要应用已知毒物对不同种系动物的毒作用的实验结果;第三阶段扩大数据库,增加化学物的种类,包括一些未知的化学物对生物体作用的基因表达数据,并补充不同时间和剂量参数下基因对
外源化学物反应而得到的基因表达谱。
2 毒理基因组学研究手段
人类基因组计划带动了生物高科技技术手段和技术平台的跨越式发展,一些高通量的实验技术如mRNA表达和蛋白质表达技术的应用促进了毒理基因组学的发展[3～5]。DNA及mRNA微阵列技术用于评价基因表达的变化,可对生物样本中上千个基因的转录水平同时进行定量测定,它还可以检测是否特殊的毒物具有特征基因表达谱,是否这种特征基因表达谱会随机体健康状况及不同接触阶段而有所改变,是否不同组织的不同细胞对某一种化学物具有不同的特征基因表达谱,是否不同动物种系会显示相同的、交叉的或完全不同的基因表达,对复杂的混合物的慢性低剂量接触所导致的健康危害效应是否可根据基因表达谱而得以阐明,是否基因多态性导致的易感性增加可以通过分析其基因表达谱的改变而检测出来。有可能时间和剂量依赖的mRNA微阵列数据可以做为机体对化学物作用不同阶段的反应指标。随着有害化学物暴露时间和剂量的增高,毒性或细胞损伤程度不断加重,mRNA 表达图谱将发生改变,因此微阵列的应用可探索毒性损伤过程中不同阶段的特征性基因表达信号,有助于对毒作用机制的深入理解。如果这些不同阶段mRNA微阵列数据与毒性作用的临床表现结合起来,就可以在临床或病理改变出现前寻找到损伤的证据,从而发展早期生物标志物,评价一种化学物潜在的不良效应。
mRNA微阵列分析是认识化学物作用的一个有力工具,加上蛋白质序列、结构及修饰分析则更清楚地反应了细胞或组织的生物学功能[6]。蛋白质组学中建立和发展起来的一些新方法如表面增强的激光解吸质谱(surface2enhanced laser des orption mass spectrometry)和抗体阵列可用来表现蛋白质谱[7～11],研究mRNA表达水平和蛋白质水平之间的差异及相互作用可以更深入探察基因的功能,并寻找化学物接触和预测毒性的蛋白质生物标志物。
3 毒理基因组学研究意义及应用前景
311 毒理基因组学将对危险度评价产生影响
毒理学主要研究目标在于改善人类危险性评价和药物、化学品的安全性评价。以往这些研究依赖于体外分析和动物模型,然而这些数据在外推到人来预测化学物对人类健康的效应时存在显著的不确定性。毒理基因组学研究则有希望改变人类危险性评价方法,因为它可以测量人类与其它种属动物在接触化学品后的基因表达的改变,通过精确的数据分析鉴别两者相同的基因反应模式,做为特定化学品特定给予途径的特征反应谱,在此基础上扩展更多的化学品、更多的给予途径的微阵列信息数据库,实现以快速的可预期的方式评价化学品的毒性,并使动物模型代替人体进行危险性评价成为可能。
312 改进接触评价
化学品作用于生物体后产生的特殊的mRNA表达信号及蛋白质谱信息将成为人类接触评价中的有力工具。一些化学物通过损伤细胞组成成分(如细胞毒性化学物)或损伤DNA 来诱发毒性反应,细胞则通过调整特有的修复基因的表达对损伤做出应答;另一些影响内分泌系统或细胞复制的化学物通过作用于细胞膜上或核内的信号转导体系导致基因表达的改变,从而直接影响毒性反应。所以基因表达图谱的改变能够反映毒性作用的类型和程度,可以用做接触的生物标志物。一些研究者以此为基础通过直接比较接触组和对照组的基因表达谱来进行化学物的毒性作用分类和分级,并确定健康危害的阈浓度[12]。这些研究结果可用于对污染区或可能接触的人及动物进行早期监测,对预防疾病的发生具有重要意义。
毒理基因组学研究的一个重要方向是确定在靶组织观察到的由急性化学接触而引起的一系列基因表达改变等有价值的信息可否在血液中观察到。如果这一问题得以解决,血液用做特殊化学品作用的替代靶组织,将在人群的接触评价中展现广阔的应用前景。
313 探索毒性作用机制和对未知化学物的毒性预测用传统的方法进行毒性机制的探索很难用较短的时间或体外分析来完成,因为需要在明确的毒理学作用终点基础上建立动物模型进行研究。例如,对非遗传性毒物的致癌作用评价通常需要2年的时间,建立大鼠的致癌模型并进行生物鉴定[13]。而利用毒理基因组学研究手段可以使这一过程简单化,通过微阵列分析可以确定参与癌症发展的基因并对其进行针对性研究。R odi等应用微阵列技术对大鼠肝细胞接触苯巴比妥后300多个基因进行分析,通过这些癌症相关基因表达谱的改变来探索苯巴比妥诱发细胞癌变的机制[14]。毒理基因组学与转基因技术相结合还可以研究某一特殊基因在化学物致毒性损伤中的作用,如Ry ffel等发现细胞因子及相关基因缺失的小鼠在正常状态下没有显著的表型改变,但当接触毒物后则表现出明显的临床综合症状[15]。在此基础上对转基因小鼠的毒理基因谱进行分析来深入了解这些特殊基因在化学物接触后导致的内毒素血症、肝毒性、髓性毒性中的作用,这些手段的联合应用使化学物的许多作用机制终点得以阐明。
现有研究已通过急性接触动物模型证实应用微阵列可以确定特殊化学物产生的特征基因表达谱[16],因此可以对未知化学物体外分析其mRNA表达谱,并将之与具有相同生物学作用终点的已知化学物的相关基因表达谱进行对比,则可以对这种未知化学物的毒性进行预测。这种技术的应用可以在一种新药、新农药还没有进行传统的体外、体内研究之前即可早期预测其潜在的不良作用。
314 鉴别影响个体对环境因素反应的易感因素
个体对环境相关疾病的易感性不同,这种易感性的遗传学基础是基因组的结构差异或Π和表达差异。其中在环境致病因子作用下的基因表达差异往往起着更重要的作用。因为即使基因型一致,基因表达还会受到甲基化、体细胞突变、X 染色体的随机失活等影响[17]。毒理基因组学研究可以通过探讨在某种特殊环境因子作用下非易感个体和易感个体的基因表达谱,全面了解在毒物代谢、DNA修复、细胞周期调控、信号转导等多条途径中相关基因的表达改变,从而避免了对大样本的易感基因的盲目筛查和对单个基因的孤立分析。这些研究可以帮助阐明个体对不同环境因素的易感机制,直接用来预测哪个个体可能受到环境的不利影响,为针对性预防提供可能。此外,毒理基因组学研究可以阐明不同个体对药物的敏感性或耐受性的差异,从而设计更安全有效的药物与治疗方案。
414卫 生 研 究第32卷
总之,毒理基因组学的发展和高通量技术的应用将对环
境卫生、安全用药和危险性评价等领域产生巨大的影响,其所提供的信息将改变我们对人类疾病危险性的理解,并提供一个新的机会来保护人类健康和预防疾病。
4 参考文献
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(2002208214收稿)
文章编号:100028020(2003)0420415202?方法与技术?
白藜芦醇对卵巢切除大鼠骨丢失的抑制作用
李文仙 刘兆平 于波 霍军生 孙静 黄建 刘长兴
1
中国疾病预防控制中心营养与食品安全所,北京 100050
摘要:利用卵巢切除大鼠,研究白藜芦醇对雌激素缺乏诱导的骨丢失是否具有抑制作用。大鼠卵巢切除
后,每日灌胃给予白藜芦醇017mg Πkg BW ,持续12周,同时设置假手术组和卵巢切除对照组。结果发现,白藜芦醇能显著增加卵巢切除大鼠股骨重量、钙含量和股骨干骺端的骨密度(P <0105,P <0101),表明白藜芦醇能有效抑制雌激素缺乏所诱导的骨丢失。
关键词:白藜芦醇 卵巢切除 骨代谢中图分类号:R71316 Q9461885 Q59316 文献标识码:A
作者简介:李文仙,女,主管技师
1北京龙兴生物工程研究所
白藜芦醇(trans 2resveratrol )是一类主要存在于葡萄及葡萄
制品中的具有重要生物活性的植物化合物,其化学结构与内源性雌激素相似,体内和体外研究均证实白藜芦醇具有雌激素样作用,因此它被认为是一种新型的植物雌激素[1,2]。Mizutani 等进行体外实验发现,白藜芦醇可明显促进成骨细胞增殖与分化[3]。但白藜芦醇对雌激素缺乏所诱发的骨丢失是否具有抑制作用仍缺乏直接证据。本实验利用卵巢切除大鼠模型研究白藜芦醇对骨丢失的抑制作用。
1 材料与方法
111 主要试剂和仪器
白藜芦醇(北京龙兴生物工程研究所),阿仑膦酸钠片(石家庄制药集团有限公司),BM D100型骨密度扫描仪(中国科学院原子能研究院),Z 25000型原子吸收分光光度计(Z eeman )。
112 实验过程
二级雌性Wistar 大鼠,体重220～250g ,适应性喂养3天后,按体重随机分为假手术组(SH AM )、卵巢切除组(OVX )、卵巢切除+阿仑膦酸钠组(OVX +A LD )和卵巢切除+白藜芦醇组(OVX +RES )。动物行双侧卵巢切除术(SH AM 组仅切除015g 左右的脂肪)后第3天给予受试物。SH AM 组和OVX 组每天以蒸馏水灌胃,OVX +A LD 组和OVX +RES 组每天分别
5
14第4期李文仙,等.白藜芦醇对卵巢切除大鼠骨丢失的抑制作用
真菌基因组学研究进展 真菌为低等真核生物，种类庞大而多样。据估计，全世界约有真菌150万种，已被描述的约8万种。真菌在自然界分布广泛，存在于土壤、水、空气和生物体内外，与人类生产和生活有着非常密切的关系。许多真菌在自然界的碳素和氮素循环中起主要作用，参与淀粉、纤维素、木质素等有机含碳化合物及蛋白质等含氮化合物的分解。有些真菌如蘑菇、草菇、木耳、麦角、虫草、茯苓等可直接供作食用和药用，或在发酵工业、食品加工业、抗生素生产中具有重要作用。然而，也有些种类引起许多植物特别是重要农作物的病害，如水稻稻瘟病、小麦锈病、玉米腥黑穗病、果树病害等。少数真菌甚至是人类和动物的致病菌，如白色假丝酵母Candida albicans等。因此，合理利用有益真菌，控制和预防有害 真菌具有重要意义。 本文整理了已完成基因组序列测定的真菌的信息，并对真菌染色体组的历史、测序策略及其基因组学的研究进展进行了评述。 1真菌染色体组的研究历史和资源 1986年美国科学家Thomas Rodefick提出基因组学概念，人类基因组计划带动了模式生物和其它重要生物体基因组学研究。阐明各种生物基因组DNA中碱基对的序列信息及破译相关遗传信息的基因组学已经成为与生物学和医学研究不可分割的学科。由欧洲、美国、加拿大和日本等近百个实验室六百多位科学家通力合作，1996年完成第一个真核生物酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae的基因组测序，这 对于酵母菌类群来说是一个革命性的里程碑，并且激起了真核基因功能和表达的第一次全球性研究(Goffeau etal，1996)。随后粟酒裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe(Wood etal.2002)和粗糙脉孢 霉Neurospora crassa(Galagan etal.2003)染色体组的完成显露出酿酒酵母作为真菌模式生物的局限性。尽管如此，真菌染色体组测序的进展最初是缓慢的。为加快真菌染色体组研究的步伐，2000年由 美国Broad研究所与真菌学研究团体发起真菌基因组行动(fungal genome initiative，FGI)，目的是 促进在医药、农业和工业上具有重要作用的真菌代表性物种的基因组测序。2002年2月FGI发表了第 一份关于测定15种真菌基因组计划的白皮书。2003年6月，真菌基因组行动发表了第二份白皮书，列 出了44种真菌作为测序的目标，强调对其中10个属即青霉属Penicillium、曲霉属Aspergillus、组 织胞浆菌属Histoplasma、球孢子菌Coccidioides、镰刀菌属Fusarium、脉孢菌属Neurospora、假丝 酵母属Candida、裂殖酵母属Schizosaccharomyces、隐球酵母属Cryptococcus和柄锈病菌属Puccin& 的物种优先进行测序。之后，经过FGI、法国基因组学研究项目联(G6nolevures Consortium)、美国能 源部联合基因组研究所(The DOE Joint Genome Institute，JGI)DOE联合基因组研究所、基因组研究 院(The Institute for Genomic Research，TIGR)、英国The Wellcome Trust Sanger InstimteSanger和华盛顿大学基因组测序中心等共同努力；得到包括美国国家人类染色体研究所、国 家科学基金会、美国农业部和能源部等的资助，也有来自学术界和产业集团如著名的 Monsanto、Syngenta、Biozentrum、Bayer Crop Science AG和Exelixis等公司的持续合作，在最近 的几年里，真菌基因组学研究取得重大突破。至2008年6月1日，共有3734种生物的全基因组序列测定工作已经完成或正在进行，公开发表812个完整的基因组，其中，70余种真菌基因组测序工作已经 组装完成或正在组装，分别属于子囊菌门、担子菌门、接合菌门、壶菌门和微孢子虫(Microsporidia) 的代表。此外，还有Ajellomyces dermatitidis和Antonospora locustae等20余种真菌基因组序列 正在测定中(Bemal etal．2001)。这些真菌都是重要的人类病原菌、植物病原菌、腐生菌或者模式生物，基因组大小为2．5—81．5Mb，包含酵母或产生假菌丝的酵母、丝状真菌，或者具有二型性(或多型性) 生活史的真菌，拥有与动物和植物细胞一样的的细胞生理学和遗传学特征，包括多细胞性、细胞骨架结
基因组学探究的应用前景-生物化学研究进展20世纪90年代初，以完成人类基因组全序列测定和注释为核心任务的人类基因组计划在美国的领导下兴起.自1999年中国加入人类基因组计划到现在的10年时间里，中国基因组学得到了快速的发展，建立了先进的基因组学技术平台，并出色完成了多项重大基因组科学研究项目，对我国生命科学各个领域的发展产生了重要影响下面是小编搜集整理的基因组学探究的应用前景-生物化学研究进展的论文范文，欢迎大家阅读参考。 摘要：当代所研讨的基因组学其实是一门研讨基因组的构造框架，功用及表达产物的一门学科，据研讨基因的构造不只是蛋白质颗粒，还有许多构造复杂功用的DNA,包括三个的亚范畴，还包括构造基因组学，功用基因组学和遗传基因组学分子基因组学。最近研讨，基因组学在分子微生物药物，真菌、细菌、病毒基因，养分基因方面都有所研讨，前景是非常黑暗的而且这也是一个非常具有生命生机的新兴学科。可以造福人类，促进人类文明开展。值得去讨论。 关键词：基因组使用基因构造前景 基因组学的使用前景与剖析 养分基因组学 养分基因组学是全新的一门学问。爲什麼这麼说呢。道理很复杂，缘由也很明白，那就是以前没有人研讨过。大家都晓得的，养分是很重要的一种物质关系到我们的身心安康，所以从基因组学来研讨养分的学科是很有必要的。从中不但可以很好地效劳于人类还能是人类生
活的更好，最初还有利于基因组学的开展。养分基因组学研讨次要是养分干涉模型。随着这些功用弱小开展，全体性生物检测技术并结合了先进计算机技术生物信息学的办法的不时改良和进步，不时推进养分基因组学的开展。 毒理基因组学研讨 大家都晓得生物生活在自然界中都需求一定的进攻手腕。有些植物爲了进攻本身退化出来毒理作用，可以经过此作用来杀害入侵者或许自卫。从基因组学的方向可以研讨毒理基因组学，不但可以研讨毒理基因本身还可以爲传统毒理学检测提供更多的实际根据，阐明有毒物质怎样制毒的缘由，从而使风险评价的不确定性大大降低，目前虽然毒理基因组学只能作爲风险评价的参考，但是作爲风险评价提供所需无力的实际根据和精确的预测将会依赖独立基因组学。 乳酸菌基因组学研讨 大家都晓得酵糖类时次要的代谢产物是乳酸。乳酸杆菌是一个十分重要的菌种，所以研讨它的生理习性是十分有利于人类的，基因组学不但可以从分子角度爲我们提供研讨办法，还可以从基因角度来诠释，从事研讨乳酸杆菌的迷信家表示这是一门很有意义的学科，目前各国都在研讨这门学科以及其所带来的影响。如今迷信家重要研讨的是细菌能表达产物来自基因组的表达，所以增强研讨乳酸菌的基因组可以更好的理解基因组的表达调控翻译转录，从而破解其奥妙。 微生物药物菌功用基因组学研讨 微生物是自然界中的一支奇特的生物，形体很小却作用和影响很
研究进化基因组学进展 摘要：进化基因组学是利用基因组数据研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的学科。随着近年来基因组数据的不断增加，进化基因组学得到了长足的发展。进化基因组学主要包括从基因组水平理解和诠释生物进化和新基因分析研究探索两方面的内容。本文介绍了进化基因组学研究的主要内容和较为常用的方法，以及近年来在细菌、酵母、果蝇进化基因组学方面的研究进展。 关键词：进化基因组学系统进化比较基因组学新基因 正文 随着基因测序技术的不断进步以及基因组学的飞速的发展，人们积累了大量的基因组学数据，利用所得的大量的基因组数据与进化生物学相结合，在基因组水平研究生物进化机制，随即产生了进化基因组学。 近年来进化基因组学取得了长足的进展，在研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的终极方式等方面有重大突破，对人类理解生命现象和过程有重要作用。 研究系统进化学通常包括两个关键步骤：一方面，在不同物种中鉴定同源性特佂，另一方面利用构建系统进化树的方法比较这些特征，进而重新构建这些物种的进化历史[1]。针对这两个关键步骤，传统系统进化学，常采用基于形态学数据和单个基因研究的同源性状鉴定和重建系统进化树（常包括距离法、最大简约法、概率法）[1]的方法来研究。在目前拥有丰富基因组数据的条件下，我们可以分析基因组数据，利用进化基因组学研究系统进化。 一、目前进化基因组学的研究内容主要集中于两个方面：（1）在比较不同生物的基因数据的基础上，从基因组水平理解和诠释生物进化；（2）通过对新基因的分析研究探索基因进化过程的规律两个方面。在进行全基因组进化分析方面，进化基因组学主要集中于构建系统进化树、研究基因组进化策略、研究生物功能变化和进化机制、进化和生态功能基因组学、基因注释的等方面；在新基因方面
RNA干涉及其应用 摘要 RNA干涉（RNAi）是将双链导入细胞引起特异基因mRNA降解的一种细胞反应过程.它是转录后基因沉默的一种。RNAi发生过程主要分为3个阶段:起始阶段，扩增阶段，效应阶段。RNAi在生物界中广泛存在.综述RNAi现象的发现、发生机制及其应用,并展望未来的研究. 关键词 RNA干涉 RNA干涉应用 RNA interference and its application Abstract Introduction of double-stranded RNA into cells can induce specific mRNA degradation. This process is called RNA interference(RNAi). It is a kind of post-transcriptional gene silencing. RNAi patlway can be divided into three step: initiation step, amplification step and effector step . RNAi exists in a wide variety of organisms. The discovery , mechanism and application were reviewed in the paper . In addition, the out look of RNAi was introduced . Key words RNA interference application RNA 干涉(RNA interference ,简称RNAi) 是将双链RNA(dsRNA) 导入细胞引起特异基因mRNA 降解的一种细胞反应过程.它是转录后基因沉默(PTGS)的种.1998 年, Fire 等人[1]在利用反义核酸技术来抑制线虫基因表达时意外地发现,由正义和反义RNA 退火形成dsRNA 引起的基因表达抑制要比单独应用正义或反义RNA 强10 倍以上. dsRNA 引起的基因表达抑制不是正义或反义RNA 引起的基因表达抑
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
基因组学研究的应用前景摘要：基因组学是一门研究基因组的结构，功能及表达产物的学科，基因组的结构不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA,包括三个不同的亚领域，及结构基因组学，功能基因组学和比较基因组学。近几年，基因组学在微生物药物，细菌，病毒基因，营养基因方面都有进展，其前景是光明的。 关键词：基因研究未来结构 一、微生物药物产生菌功能基因组学研究进展 微生物药物是一类化学结构和生物活性多样的次级代谢产物，近年来多个产生菌基因组序列已经被测定完成，在此基础上开展的功能基因组研究方兴未艾，并在抗生素生物合成，形态分化，调控，发育与进化及此生代谢产物挖掘等方面有着新的发现，展现出广阔的研究前景，青霉素及其衍生的《》内酰胺类抗生素极大地改善了人类的卫生保健和生活质量，并促进研究人员不断对其工业生产菌株类黄青霉进行遗传改良和提高其产量，从而降低生产成本。经过60年的随机诱变筛选，当前青霉素产量至少提高了三个数量级，同时，青霉素的生物合成机理也得到了较为清晰的阐述，其pcbAB编码的非核糖体肽合酶ACVS~DPcbc编码的异青霉素N合成酶IPNS位于细胞质中，而苯乙酸COA连接酶PenDE编码的IPN酰基转移酶位于特殊细胞器一微体中。 研究发现，青霉素合成基因区域串联扩增，产黄青细霉胞中微体含量增加都可显著提高青霉素产量。然而随机诱变筛选得到的黄青霉工业菌株高产的分子机制尚不明确。为此，2008年荷兰研究人员联合国美国venter基因组研究所对黄青霉wisconsin54—1225进行了基因组测试和分析，并进一步利用DNA芯片技术研究了wisconsin54—1255及其高产菌株DS17690在培养基中是否添加侧链前体苯乙酸情况下的转录组变化，四组数据的比较分析发现，有2470个基因至少在其中一个条件下是差异表达的，根据更为严格的筛选标准，在PPA存在的条件下，高产菌相比测序菌株有307个基因转录是上调的，和生长代谢，青霉素前体合成及其初级代谢和转运等功能相关，另有271个基因显著下调，主要是与生长代谢及发育分化相关的功能基因。 二、乳酸菌基因组学的研究进展
环境基因组学的研究进展及其应用 贾海鹰 张徐祥 孙石磊 赵大勇 程树培* （南京大学，环境学院，南京，210093） E-mail（jhy194@https://www.doczj.com/doc/ea11583164.html,） 摘 要：本文系统地介绍了环境基因组学的基本概念、研究的主流技术平台及其在环境污染控制、健康风险检测与评价等方面地应用，并阐明了环境基因组学与生物信息学两者之间的关系。环境基因组学在分子水平上揭示了环境污染物与生物之间的相互作用，为检测、控制环境污染维护环境健康注入了新的活力。 关键词：环境基因组学 生物信息学 健康风险评价 环境污染 环境健康 1.引言 2003年4月14日，人类基因组计划(Human Genome Project)顺利完成。HGP成功地绘制出了遗传图谱、物理图谱、序列图谱和转录图谱4张图谱。这标志着人类基因组计划的所有目标全部实现。至此，HGP的研究发生了翻天覆地的变化，已从结构基因组学研究时代进入了功能基因组（后基因组）时代[1-2]，因此也就有了“人类后基因组计划”。HGP正朝着生物信息科学、计算机生物技术、数据处理、知识产权及社会伦理学研究等多方面发展，对生命科学、环境科学、医疗卫生、食品制药、人文科学各领域产生了广泛而深远的影响。环境基因组学（environmental genomics）是在人类基因组基础上发展的功能基因组内容之一，由基因组学和环境科学交叉融合而成，是一个近期发展起来的新型边缘学科，是基因组学技术和成果在环境污染保护与控制和生态风险评价中的应用，在其发展的短短的几年时间内已渗透到环境科学研究的各个研究领域并发挥着日益重要的作用。 2.环境基因组学的概念与定义 至今，国内外学者对环境基因组学还没有统一明确的定义。但是，大多数学者认为，环境基因组学（environmental genomics）的概念与毒理基因组学（toxicogenomics）密切相关。自从1999年Nuwaysir等[3]首次提出毒理基因组学概念至今，在短短的八年的时间里这一概念不断地发展和完善着。目前人们普遍采纳的定义有两种，一种是美国国家毒理学规划机构给出的定义[3]：毒物基因组学是研究外来化学物对基因活性和基因产物的影响及相互作用的科学；另一种是由世界卫生组织给出的定义[3]，认为毒物基因组学是一门与遗传学、基因组水平上RNA表达(转录组学) 、细胞和组织范围的蛋白表达(蛋白质组学)、代谢谱(代谢组学) 、生物信息学和常规毒理学结合，以阐明化学物作用模式和基因－环境相互作用的潜在意义的科学。1998年4月4日，美国国会顾问环境卫生科学委员会正式投资专项基金进行环境基因组计划研究，其目的是专门研究与环境相关疾病的遗传易感性，寻找对化学损伤易感的基因，鉴定对环境发生反应基因中有重要功能的多态性，并确定它们在环境暴露引起疾病的危险度方面的差异；在疾病流行病学中研究基因与环境的相互作用，从而改善遗传分析技术，优化研究设计，建立样品资源库，把公用的多态性应用于社会、法律和伦理学[4-7]。2001年，Miller 提出环境基因组（Environmental Genomics）是在人类基因组（HGP）基础上发展起来的后 - 1 -
系统毒理学及其研究进展 在总结国内外相关研究的基础上，综述了系统毒理学的原理、诞生背景、研究策略、研究基础及其主要应用。同时，通过介绍系统毒理学的研究实例来阐述其目前的研究进展情况。希望从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己。 【Abstract】Based on the foundation of related research at home and abroad，paper summarizes the principle and research strategy，research background，basis and main application of system toxicology. At the same time，to explain its current status a case study of the system is introduced. And we hope to draw sufficient toxicological nutrition from the development of molecular biology and development itself combined with the research of traditional toxicology . 标签：背景；技术；应用；进展 1 系统毒理学及其诞生背景 系统毒理学是近10年来发展起来的一门新兴学科，代表着后基因组时代毒理学发展的新方向。所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术對其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科[1]。 近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，一系列“组学”（omics）应运而生，如基因组学（genomics）、蛋白质组学（proteomics）、细胞组学（cellomics或cytomics），等新学科不断涌现，使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。 另外，传统的毒理学研究依然存在许多不足，相对于飞速发展的分子生物学技术和越来越多的外源性物质，毒理学的研究方法急待革新。 系统毒理学的发展，既有系统生物学发展的外在刺激，又有传统毒理学在发展中克服自身不足的内在需求。 2 生物学基础 2.1 基因组学 基因组学是研究基因组的结构、功能及表达产物的学科。基因组的产物不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA。将基因组学的方法与技术应用于毒理学研究领域，称之为毒物基因组学（toxicogenomics）。毒物基因组学的基本方法是通过观察生物在接触毒物后基因表达谱的变化，筛选毒性相关基因、揭示毒作用
进化基因组学研究进展 刘超 （山东大学生命科学学院济南250100） 摘要：进化基因组学是利用基因组数据研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的学科。随着近年来基因组数据的不断增加，进化基因组学得到了长足的发展。进化基因组学主要包括从基因组水平理解和诠释生物进化和新基因分析研究探索两方面的内容。本文介绍了进化基因组学研究的主要内容和较为常用的方法，以及近年来在细菌、酵母、果蝇进化基因组学方面的研究进展。 关键词：进化基因组学系统进化比较基因组学新基因 前言 随着基因测序技术的不断进步以及基因组学的飞速的发展，人们积累了大量的基因组学数据，利用所得的大量的基因组数据与进化生物学相结合，在基因组水平研究生物进化机制，随即产生了进化基因组学(Evolutional Genomics)。 近年来进化基因组学取得了长足的进展，在研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的终极方式等方面有重大突破，对人类理解生命现象和过程有重要作用。 1进化基因组学研究内容 研究系统进化学通常包括两个关键步骤：一方面，在不同物种中鉴定同源性特佂，另一方面利用构建系统进化树的方法比较这些特征，进而重新构建这些物种的进化历史[1]。针对这两个关键步骤，传统系统进化学，常采用基于形态学数据和单个基因研究的同源性状鉴定和重建系统进化树（常包括距离法、最大简约法、概率法）[1]的方法来研究。在目前拥有丰富基因组数据的条件下，我们可以分析基因组数据，利用进化基因组学研究系统进化。
目前进化基因组学的研究内容主要集中于两个方面：（1）在比较不同生物的基因数据的基础上，从基因组水平理解和诠释生物进化；（2）通过对新基因的分析研究探索基因进化过程的规律两个方面[2]（如图1）。在进行全基因组进化分析方面，进化基因组学主要集中于构建系统进化树、研究基因组进化策略、研究生物功能变化和进化机制、进化和生态功能基因组学[2]、基因注释的等方面；在新基因方面主要分析基因产生机制和新基因固定及其动力学研究。 图1 进化基因组学主要研究内容 目前进化基因组学的研究有力的解决了一些基础性的进化问题，但也出现了一些未来需要急需解决的挑战。例如生物进化的本质和目前重建系统进化树方法的限制[1]。 2研究进化基因组学的方法 研究进化基因组学的方法主要包括利用基因组数据分析和研究新基因的产生和演化两种。 2.1利用基因组数据进行系统进化分析 利用基因组数据进行系统进化分析，常有基于基因序列的方法和基于全基因特征的方法。（如图2）
基因组学课程论文 所在学院生命科学技术学院 专业14级生物技术（植物方向） 姓名金祥栋 学号2014193012
水稻基因组学的研究进展 摘要：随着模式植物——拟南芥和水稻基因组测序的完成，近年来关于植物基因组学的研究越来越多。水稻是世界上重要的粮食作物之一，养活着全世界近一半的人口。同时南于水稻基冈组较小、易于转化及与其他禾本科植物基因组的同线性和共线性等特点，一直被作为禾本科植物基因组研究的模式作物。水稻基因组测序的完成及种质资源的基因组重测序，为水稻功能基因组研究奠定了基础。现综述我国水稻基因组测序和功能基因组研究历史，重点介绍了近年来在水稻基因组序列分析中获得的几项最新的研究结果。 关键词：水稻；基因组测序；功能基因组；研究历史；基因组学；研究进展 The recent progress in rice genomics research Abstract: With the completion of genome sequencing ofthe model plant-- Arabidopsis and rice，more and more researches on plant genomics emerge in recent years. Rice i s one of the most important crops in the world, raised nearly half of the world popul ation. At the same time in south rice Keegan group is smaller, with linear and linear features such as easy transformation and other gramineous plant genome, has been use d as a model crop for plant genome research of Gramineae. Genome sequencing and germplasm resources the rice genome sequencing completed laid the foundation for ric e functional genomics research. This article reviews the history and function of our ge nome sequencing of rice genome research, introduces several latest research results in recent years in the analysis of rice genome sequences. 前言 基因组是1924年提出用于描述生物的全部基因和染色体组成的概念，是研究生物基因结构与功能的学科，是在遗传学的基础上发展起来的一门现代生物技术前沿科学，也是现代分子生物学和遗传工程技术所必要学科，是当今生物学研究领域最热门、最有生命力、发展最快的前沿科学之一。基因组学的主要任务是研究探索生物基因结构与功能，生物遗传和物理图谱构建，建立和发展生物信息技术，为生物遗传改良及遗传病的防治提供相关技术依据。 进入21 世纪，随着全球化、市场化农业产业发展和全球贸易一体化格局的逐步形成，我国种业正面临前所未有的严峻挑战，主要表现在：依靠传统育种技术难以大幅度提高粮食单产；土地资源短缺，农业环境污染日益突出；种质资源发掘、基因组育种技术亟需创新等。水稻不仅是重要的粮食作物，由于其基因组较小且与其他禾本科作物基因组存在共线性，以及具有成熟高效的遗传转化体系，已成为作物功能基因组研究的模式植物。因此，水稻基因组研究对发展现代农作物育种技术、提升种业国际竞争力和保障粮食有效供给具有重大战略意义。 基因组研究主要包括三个层次:①结构基因组学，以全序列测序为目标，构建高分辨率的以染色体重组交换为基础的遗传图谱和以DNA 的核苷酸序列为基础的物理图谱。②功能
第26卷第3期2006年3月生 态 学 报ACTA EC OLOGI CA SI NICA Vol .26,No .3Mar .,2006生态毒理基因组学和生态毒理蛋白质组学研究进展 戴家银,王建设 (中国科学院动物研究所,北京 100080) 基金项目:中国科学院知识创新工程重要方向性资助项目(KSCX2-SW -128) 收稿日期:2005-08-30;修订日期:2005-12-05 作者简介:戴家银(1965～),男,安徽怀宁人,博士,研究员,主要从事生态毒理学和生物化学研究.E -mail :daijy @ioz .ac .cn Foundation item :The project was supported by the Innovation Project of Chines e Academy of Sciences (No .KSCX2-SW -128) Received date :2005-08-30;Accepted date :2005-12-05 Biography :DAI Jia -Yin ,Ph .D .,Professor ,mainly engaged in ecotoxicology and biochemis try .E -mail :daijy @ioz .ac .cn 摘要:将基因组学和蛋白质组学知识整合到生态毒理学中形成了生态毒理基因组学和生态毒理蛋白质组学。通过生态毒理基因组学和生态毒理蛋白质组学的研究能够在基因组和蛋白质组水平更深入理解毒物的作用机制,寻找更敏感、有效的生物标记物,形成潜在的强有力的生态风险评价工具。介绍了生态毒理基因组学和生态毒理蛋白质组学的研究进展,以及DNA 芯片技术和2D -凝胶电泳技术在持久性有毒污染物的生态毒理学研究中的应用。 关键词:生态毒理基因组学;生态毒理蛋白质组学;DNA 芯片技术;2D -凝胶电泳;持久性有机污染物 文章编号:1000-0933(2006)03-0930-05 中图分类号:X171 文献标识码:A Progress in ecotoxicogenomics and ecotoxicoproteomics DAI Jia -Yin ,WANG Jian -She (Institut e of Zoology ,C hines e Acade my of Sci ence s ,Beijing 100080,C hina )..Acta Ecologica Sinica ,2006,26(3): 930～934.Abstract :Ec otoxicogeno mics and ecotoxic oproteo mics are integration of genomics and proteomics into ec otoxicology .Ecotoxic ogenomics is defined as the study of gene and pr otein expr ession in non -target organisms that is impor tant in responses to environmental toxicant exposures .Ecotoxic ogenomic toolsmay provide us with a better mechanistic understanding of ec otoxicology ,and they are likely to provide a vital r ole in ecological risk assessment .Pr ogress in ec otoxicogenomics and ecotoxicoprote omics are discussed in this paper .DNA gene c hip and 2D -gel usually used in ecotoxicogeno mics and ecotoxicoproteomics ar e also e xpounded by exa mples . Key words :ec otoxicogeno mics ;ecotoxic oproteo mics ;D NA micr oarra y ;2D -gel ;persistent organic pollutants 随着生态学和环境科学的深入发展,生态毒理学已成为生态学和环境科学前沿研究领域,正从基因、蛋白质、器官和整体水平深入开展研究工作。 在人类基因组计划实施的短短几年间,以“组学(-omics )”构成的学科及其相关研究如雨后春笋般在生命科学界迅速蔓延、蓬勃发展。在环境科学领域中也出现了环境基因组学(environmental genomics )、毒理基因组学(toxicogenomics )等学科。Snape 等人[1～3]将基因组学知识整合到生态毒理学中,于2004年提出了“生态毒理基因组学(ecotoxicogenomics )”的概念,通过生态毒理基因组学研究确认一系列毒物效应基因,从而在基因组水平更深入理解毒物的作用机制,并在基因和蛋白质水平寻找更敏感、有效的生物标记物(biomarkers ),形成潜在的强有力的生态风险评价工具。 持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants ,POPs )是指能持久存在于环境中、通过食物链蓄积、逐级传递,经直接或间接途径进入人体的化学物质。POPs 具有致癌、致畸、致突变性、内分泌干扰等毒作用。POPs 对人体健康和生态环境带来的危害受到全社会的普遍关注,引起世界各国的决策者和科学家的高度重视,也成为环境科学和生态毒理学研究的热点课题之一[4,5]。我国已于2001年5月签署了控制12种P OPs 对人类健康
2Chin J Ind Hyg Occup Dis,Febru ary1998,Vol.16,No.1 述 评 镉的毒性和毒理学研究进展 刘杰 镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。 镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面: 一、镉污染与人类健康 1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。 2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50 g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(m etal-lothio nein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的 2-微球蛋白和尿M T的含量已作为镉暴露的生物标志物。 二、镉的毒性研究进展 1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(M T)复合物(CdM T)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了M T的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdM T的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdM T主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉 作者单位:66160美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系
新药毒理学研究现状和展望 吴远洪 随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。 药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。 表一、2008-2009年中国上市新药分类统计
一、 毒理学在药物研发的必要性 众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。 1.1 毒理学的经济效价 通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。 新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%， 可节表二、历史上FDA 的撤药事件
基因组学课程论文 题目：植物基因组学的的研究进展姓名：秦冉 学号：11316040
植物基因组学的的研究进展 摘要：随着模式植物——拟南芥和水稻基因组测序的完成，近年来关于植物基因组学的研究越来越多。本文主要对拟南芥、水稻2种重要的模式植物在结构基因组学、比较基因组学、功能基因组学等领域的研究进展以及研究所使用的技术方法进行简单介绍。 关键词：植物；基因组学；研究进展 The recent progress in plant genomics research Abstract: With the completion of genome sequencing ofthe model plant-- Arabid opsis and rice，more and more researches on plant genomics emerge in recent yea rs. The research progress of the 2 important model plant--Arabidopsis and rice in structural genomics,comparative genomics,functional genomics and technology methods used in this research are introduced briefly in this paper. Keywords:plant; genomics; research advances 前言 基因组是1924年提出用于描述生物的全部基因和染色体组成的概念。1986年由美国科学家Thomas Roderick提出的基因组学是指对所有基因进行基因组作图(包括遗传图谱、物理图谱、转录本图谱）、核苷酸序列分析、基因定位和基因功能分析的一门科学。自从1990年人类基因组计划实施以来，基因组学发生了翻天覆地的变化，已发展成了一门生命科学的前沿和热点领域。而植物基因组研究与其他真核生物和人类基因组研究有很大的不同。首先，不同植物的基因组大小即使在亲缘关系非常近的种类之间差别也很大; 其次，很多植物是异源多倍体，即便是二倍体植物中有些种类也存在较为广泛的体细胞内多倍化( endopolyp loidy）现象[1]。基因组研究主要包括三个层次:①结构基因组学，以全序列测序为目标，构建高分辨率的以染色体重组交换为基础的遗传图谱和以DNA 的核苷酸序列为基础的物理图谱。②功能基因组学，即“后基因组计划”，是结构基因组研究的延伸，利用结构基因组提供的遗传信息，利用表达序列标签，建立以转录图谱为基础的功能图谱( 基因组表达图谱），系统研究基因的功能，植物功能基因组学是当前植物学最前沿的领域之一。③蛋白质组学，是功能基因组学的深入，因为基因的功能最终将以蛋白质的形式体现。 近来，以水稻( Oryza sativa）和拟南芥(Arabadopsis thaliana）为代表的植物基因组研究取得了很大进展，如植物分子连锁遗传图谱的构建，在此基础上，已经在植物基因组的组织结构和基因组进化等方面得到了有重要价值的结论; 植物基因组物理作图和序列测定的研究集中于拟南芥和水稻上; 植物比较基因组作图证实在许多近缘植物甚至整个植物界的部分染色体区段或整个基因组中都存在着广泛的基因共线性，使得我们可以利用同源性对各种植物的基因组结构进行研究、分析和利用。本文主要对拟南芥、水稻2种重要的模