厦门大学毒理学讲义-15毒理基因组学

毒理基因组学随着现代科技的发展和深入，人们对基因学的研究也在不断深入和扩大。

其中，毒理基因组学是人们研究基因和人体毒理学相结合的一门新的科学。

在本文中，将会从以下几个方面来探讨什么是毒理基因组学，以及它的意义。

一、什么是毒理基因组学毒理基因组学是通过使用先进的分子技术工具，对基因组数据的分析，以了解基因对毒性的贡献及其机制的科学。

研究人员利用高通量技术系统，如芯片等，探究生物体的基因表达和基因多态性，分析基因活动以及它们如何影响生物体的毒性反应。

这种研究方法可用于测试药物和环境毒理性，以及检测潜在的毒性物质。

二、毒理基因组学的作用和意义1.提高药物的安全性毒理基因组学能在早期阶段评估药物的毒理性，帮助寻找并预测与药物相关的不良反应。

这种方法可以从基因级别上识别新的不良反应。

2.发现环境污染毒理基因组学还可以检测与环境有关的污染物，这对于水、土壤和空气的性质改变等问题具有重要意义。

这种方法可以揭示对人类健康和生态健康产生潜在影响的环境因素。

3.开发与毒理学相关的治疗方法毒理基因组学可以帮助研究人员了解生物体对毒性物质的反应机制，从而发展出新的治疗和预防方法，以应对毒性物质对人体和环境的影响。

4.促进精准医疗毒理基因组学可以根据个体的基因信息获取药物及其剂量的有效性和安全性。

这种方法可以为精准医疗做出贡献。

三、毒理基因组学在实践中的应用毒理基因组学已广泛应用于药物安全性、环境介质污染、基因治疗、食品安全和化学品安全等领域。

其中，药物安全性和环境污染领域是毒理基因组学应用最广泛的应用领域。

通过应用毒理基因组学，研究人员可以了解药物和化学物质对个体产生的影响、寻找新的药物和治疗策略以及制定新的化学品和环境污染监测标准。

综上所述，毒理基因组学是一门新生的科学，它在发现人体机制、识别潜在危险物质和保护生态健康方面发挥着越来越重要的作用。

随着技术的不断发展，毒理基因组学将对人类和环境健康保护做出更大的贡献。

第一章：绪论1、毒理学三大领域：①描述毒理学（Descriptive toxicology）、知其然利用毒理学的原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定主要内容：毒性鉴定（Toxicity Testing）②机制毒理学（Mechanistic toxicology）、知其所以然采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等方法手段，在细胞和分子层面上对外源化学物的毒作用机制进行系统研究。

③管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（risk assessment）2、替代法(Alternatives)又称“3R”法:优化(Refinement) 试验方法和技术，减少(Reduction) 受试动物的数量和痛苦，取代(Replacement) 整体动物试验的方法。

3、毒理学发展特点：高度综合到高度分化、整体动物试验到替代试验、从阈剂量到基准剂量、从构效关系到定量构效关系、从传统毒理学到系统毒理学、从危险度评定到危险度管理。

第二章：毒理学基本概念一、基本概念（需理解）：1、毒效应、化学物对机体健康引起的有害作用。

也称为毒作用或毒性作用,可称为不良效应、损伤作用或损害作用。

如致畸、致癌或致死等效应是某些条件下的表现－－－随条件变化而改变2、中毒、是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

3、毒效应谱、机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化，用毒作用终点表示。

具体表现①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡4、选择性毒性、指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。

毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学是毒理学领域中的一个新兴分支，主要研究外源性物质对生物体蛋白质表达模式的影响，进而揭示毒性作用的分子机制。

本文将介绍毒理蛋白质组学的主要研究内容和方法，并探讨其在毒理学研究中的应用前景。

1.毒理基因组学毒理基因组学是研究外源性物质对生物体基因表达谱的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。

基因表达谱的研究主要采用反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和基因芯片等技术。

2.毒理转录组学毒理转录组学是研究外源性物质对生物体转录本的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。

转录本是指基因表达过程中生成的RNA序列。

目前，该领域的研究主要采用高通量测序技术，如RNA-seq等。

3.毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学是研究外源性物质对生物体蛋白质表达模式的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。

蛋白质组学的研究主要采用双向凝胶电泳（2-DE）、质谱（MS）等技术。

4.毒理代谢组学毒理代谢组学是研究外源性物质对生物体代谢过程的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。

代谢组学的研究主要采用核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术。

5.毒理生物信息学毒理生物信息学是利用计算机科学和信息学的方法，对毒理学数据进行分析、整合和预测，从而揭示毒性作用的分子机制。

该领域的研究主要包括数据挖掘、模型建立和预测等。

6.毒理细胞生物学毒理细胞生物学是研究外源性物质对生物体细胞结构和功能的影响，从而揭示毒性作用的细胞学基础。

该领域的研究主要包括细胞培养、细胞凋亡、细胞信号转导等方面的研究。

7.毒理药理学毒理药理学是研究药物对生物体的药理作用和毒性作用，从而为新药研发提供理论依据。

该领域的研究主要包括药物动力学、药物效应动力学、药物安全性评价等方面的研究。

总之，毒理蛋白质组学在毒理学研究中具有重要的作用，能够从多个层面揭示毒性作用的分子机制，为新药研发提供更为深入的理论依据。

毒理学三大基本原理(二)毒理学三大基本毒理学是研究有害物质对生物体的危害程度及其机制的一门学科。

它有三个基本概念，即“剂量-毒性关系”、“暴露-效应关系”和“个体差异”。

以下是对这三大基本概念的浅层解释。

剂量-毒性关系剂量-毒性关系指的是毒物所引起毒性反应的强度与剂量的关系。

一般来说，毒物的毒性随着剂量的增加而增加。

然而，毒物剂量与毒性并不呈线性关系。

低剂量时，毒性很小，甚至无感。

高剂量后，毒性会迅速上升，因此高剂量时相关的毒性反应会非常强。

但是，剂量继续增加，毒性反应的增长率会变缓，甚至停滞不前。

到最后，剂量达到一定程度，毒性反应的增长率几乎停止。

因此，剂量-毒性关系不是简单的线性关系，而是呈现出一定的曲线形状。

暴露-效应关系暴露-效应关系是指暴露于毒物之后所引起效应的强度与暴露剂量之间的关系。

一个毒物的特定效应对于不同暴露剂量可能会有不同的影响。

一通常，随着暴露剂量的增加，毒性反应的强度也会逐渐上升。

然而，不同的暴露剂量可能对不同个体造成不同的反应，因为每个个体在代谢和排毒方面都有所不同。

同时，这种关系还可能会受到个体因素，如性别、年龄和基因等的影响。

个体差异每个个体在代谢和排毒方面都有自己独特的特点，这可以影响暴露于毒物后的毒性反应。

在毒物的暴露时间、剂量等方面也会出现个体差异，更不用说毒物在吸收、转运、代谢、排泄等方面都具有很大的差异。

因此，个体差异是影响毒性反应的一个重要因素。

可能因为个体差异，某些人在暴露于同样的毒物剂量下，会比其他人容易受到毒物的损害。

个体差异是毒理学分析过程中最复杂的因素之一，也是最难预测和控制的因素之一。

总结毒理学的三大基本概念是“剂量-毒性关系”、“暴露-效应关系”和“个体差异”。

这些概念是研究有害物质对生物体危害程度及其机制的重要桥梁，也是毒理学研究的核心内容。

我们需要深刻理解这三个概念之间的关系，以便更好地理解毒物对生物体的危害以及如何制定相应的防治措施。

毒理学知识点总结毒理学：从生物学角度研究环境因素（要紧是化学物质）对生无机体的伤害作用及其机制的科学。

描述毒理学机理毒理学治理毒理学：依据描述毒理学和机理毒理学对外源化学物毒作用规律的研究成果，确定需要治理的外源化学物，制定法规及卫生标准，举行有效治理，保障接触人群健康。

外源化学物(xenobiotics)：在人类日子的外界环境中存在、也许与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

毒物(toxicant)：以较小剂量进入机体后，可以使生物体发生有害反应、严峻功能破坏甚至危及生命的任何物质。

惊险性(risk)指一定阶段内从事某种活动，如接触外源化学物，引起有害作用，如造成机体损伤、产生疾病或死亡的概率。

安全限值:对各种有害因素规定的接触限量要求，在低于此接触量时，依照现有的知识，不可能观看到任何直截了当和/或间接的有害作用。

通常经过最大未观看到有害作用剂量（NOAEL）除以安全系数计算得出。

动物试验外推到人通常有三种基本的办法：利用别确定系数（安全系数）；利用药物动力学外推（广泛用于药品安全性评价并思考到受体敏感性的差不）；利用数学模型。

安全系数(safety factor)：是思考到动物试验结果外推到人群时的别确定性及人群毒性资料本身所包含的别确定因素，确定的安全性界限范围。

安全系数普通采纳100，为物种间差异（10）和个体间差异（10）两个安全系数的乘积治疗指数（The Therapeutic Index，TI）: LD50/ED50关于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI越大安全性越高。

但治疗指数别够完善，没思考药物最大有效量时的毒性和剂量－反应曲线歪率。

故用安全界限来评价药物的安全性比治疗指数更佳。

剂量(dose) :接触剂量(exposure dose)指外源化学物与机体的接触量。

汲取剂量(absorbed dose)指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，汲取进入体内的剂量。

ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。

毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应〔损伤、疾病或死亡〕，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。

化学物通过接受一个电子、丧失一个电子或共价键均裂而形成自由基。

三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。

三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验〔一般生殖毒性试验〕2段：胚体—胎体毒性试验〔致畸试验〕3段：出生前后发育毒性试验〔围生期毒性试验〕3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形〔发育物体解剖学上形态结构的缺陷〕。

脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配到达平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

机体负荷：是指在体内化学物和〔或〕其代谢物的量及分布。

0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。

0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。

02023第一章绪论《毒理学基础》第5版+第6版，预防医学人民卫生出版社主编：王心如〔一〕概念毒理学〔Toxicology〕：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。

现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素〔如化学、物理和生物因素〕对生物系统〔living systems〕的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。

教学大纲课程名称：动物源食品毒理学学时：64_课程所属专业：食品营养与检测一、课程的性质、目的和任务（一）课程的性质和目的本课程是食品类专业的必修课、专业基础课。

它为后期食品卫生检验学、食品营养学、食品贮存与加工、食品分析与检验技术、绿色食品加工等学科课程的学习提供必要的理论基础知识和基本技术。

民以食为天，“食”是国家大事，也是老百姓生活中的大事。

我们每天要摄入各种食品，要注重营养、注重食品的卫生，更要注重食品的安全—无毒无害，这样才能吃出健康、才能充满活力。

通过学习这本教材，做到科学的饮食，达到掌握动物源食品毒理学基础知识，学会设计和生产较为安全的食品的目的，杜绝或预防食物中毒的发生。

同时，进一步加深对基础生理卫生学、食品营养学、食品卫生学、动植物食品检验、药理学、细胞生物学和生物化学的理解。

最终，让人们食人安全食品，身体健康，具有充沛的精力、稳定的情绪及敏锐的头脑，让人们吃出健康，吃出美好的未来。

（二）课程的主要任务课程的主要任务使学生掌握食品的基本理论、基本知识和基本方法和技术，为学习本专业的相关专业课和专业基础课打下必要的基础。

二、课程教学基本要求1、知识上《动物源食品毒理学》是绿色食品专业的一门专业基础课程，它是研究动物源食品毒理与人体健康关系的一门科学，它包括动物源食品和毒理学两部分内容。

动物源食品主要研究与人体营养的生理基础、营养学基础知识、各类肉食品的营养价值、公共营养卫生等相关动物源食品的营养学及食品安全学的基础理论和实际应用的知识与方法。

毒理学主要研究食品中各种有害因素对人体健康的危害及其预防措施，包括食品污染及预防，食物中毒及其预防措施，各类食品的卫生及建立健全食品卫生监督管理等方面的内容。

通过本课程的学习，使学生掌握动物源食品学的理论知识，培养严谨的实事求是的工作态度，提高学生的团队合作、获取信息、组织协调、自我发展等综合素质。

2、能力上使学生系统掌握动物源食品和毒理学的知识，掌握动物源食品营养素的功能、营养价值和食物来源，防止有毒有害的食品。