支链氨基酸在肝性脑病中应用的研究进展

氨基酸和生物资源２０１１，３３（３）：６３～６６　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ＆Ｂｌｏｔｉｃ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅ￥　

支链氨基酸在肝性脑病中应用的研究进展　

张丽丽，蔡东联　

（第二军医大学附属长海医院临床营养科，上海２００４３３）　

摘要：肝性脑病作为肝脏疾病终末期常见的并发症之一，严重降低病人的生活质量，影响疾病预后。不合理的营养摄入　是肝性脑病的诱因之一。支链氨基酸的应用不仅可预防肝病病人发生肝性脑病，还可以降低肝性脑病病人的意识障碍。本　文简述肝性脑病的发生机制，并从理论基础、临床研究叙述支链氨基酸的治疗作用机制，且对常见支链氨基酸药物及已报道　的不良反应进行综述，目的在于规范支链氨基酸在肝性脑病中的应用，提高医师对其不良反应的重视。　关键词：支链氨基酸；肝性脑病　中图分类号：Ｒ１５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—８３７６（２０１１）０３—００６３—０４　

肝性脑病是严重肝病引起的，以代谢紊乱为基　

础的中枢神经系统功能紊乱失调综合征，其主要临　

床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。氨代谢紊乱　引起氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流型脑病的　重要发病机制。因此，改善氨基酸代谢紊乱是预防　

肝性脑病的有效措施。有研究认为支链氨基酸（亮　

氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）在苏醒时间、营养效应、转　归、预后方面有积极的作用。　

１　支链氨基酸对肝性脑病作用的依据及肝性脑病　

时代谢变化　１．１　支链氨基酸在肝性脑病作用依据　肝性脑病的发生机制有很多解释，其中氨基酸　

不平衡学说在近十几年来受到人们高度重视。支链　

氨基酸在肝性脑病中的运用主要基于“假神经递　质”学说。该学说认为支链氨基酸和芳香族氨基酸　

是在相互竞争和相互排斥中通过血脑屏障而进人大　脑。血液中过高的芳香族氨基酸和过低的支链氨基　

酸浓度必将导致过多的酪氨酸、苯丙氨酸等进人大　脑，经酶的作用它们将分别转化为刀一经酪胺和苯　

乙醇胺，这二者的化学结构与正常控制神经的神经　递质（去甲肾上腺素）十分相似，但是它们却不能正　常地传递神经的冲动，故称这些物质为“假性神经　

递质”。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突　触中的正常递质，则神经传导就会发生障碍，即：兴　

奋冲动不能正常地传到大脑皮层，从而使病人产生　

异常抑制而导致意识障碍或昏迷。　１．２肝性脑病时“假神经递质”学说中氨基酸的代　

收稿日期：２０１１—０４—２０　作者简介：张丽丽，女（１９８９一）护士　谢变化　１．２．１支链氨基酸（ＢＣＡＡ）：肝硬化时常可见血浆　ＢＣＡＡ浓低降低…。正常人的支链氨基酸主要在骨　

骼肌中代谢，即肝脏不承担它的分解作用。因此，肝　脏病并不延缓支链氨基酸的代谢。此外，当肝衰竭　时，胰岛素的灭活作用明显减低，导致胰岛素过量，　

促使过量的支链氨基酸进入肌肉而耗用血液中过量　

的支链氨基酸。　１．２．２芳香族氨基酸（ＡＡＡ）：肝性脑病时，血浆　ＡＡＡ浓度升高　Ｊ。正常情况下，ＡＡＡ、组氨酸第一　次通过肝脏的清除率为８０％～１００％。脯氨酸、精　氨酸、赖氨酸等仅为２０％一４０％。因而，肝脏损害　

和ｆ－ｊ／，分流时，高清除率的氨基酸最易受到影响。　目前对ＡＡＡ代谢主要有以下几种看法　：①肝功能　

正常时，血浆ＡＡＡ浓度调节不受外源性氨基酸摄人　的影响；肝功能受损时外源性摄人影响其血浆内水　平。②血浆和肝脏的ＡＡＡ水平受血浆ＢＣＡＡ水平　的影响。这主要与以下有关：通过ＢＣＡＡ降低骨骼　

肌的分解，减低ＡＡＡ释放；促进蛋白质合成，提高　ＡＡＡ的利用；以及经血脑屏障的竞争性抑制使脑内　

ＡＡＡ水平减低。③肝硬化病患者分解代谢增加时，　进人血浆的内源氨基酸大大高于正常饮食的外源氨　基酸，血浆ＡＡＡ浓度升高与内源性氨基酸增加呈正　相关。　１．２．３　ＢｃＡＡ／ＡＡＡ比值：早在４０多年前，德国Ｆｉｓ．　ｃｈｅｒ等人发现肝病病人血液中氨基酸的组成失常：　

对于正常人来说血液中ＢｃＡＡ／ＡＡＡ摩尔系数之比　为３．０—３．５＿４　Ｊ。在肝疾病时，此比值可降低至２．５，　

在肝性脑病的病人中＜ｌ＿２，在深度肝性脑病的病　人中通常＜０．８。

　・６４・　张丽丽等：　支链氨基酸在肝性脑病中应用的研究进展　

２支链氨基酸的治疗作用　２．１　理论基础　ＢＣＡＡ治疗肝性脑病作用途径主要有：１）ＢＣＡＡ　是一种有用的能量来源，可被骨骼肌、心、脑、肝等直　

接利用。在正常情况下，ＢＣＡＡ只占能量需要的６％　

～７％；在高分解代谢和有葡萄糖抵抗和酮体形成能　力下降时，此百分数可能上升到３０％　５　Ｊ。２）许多研　

究表明补充ＢＣＡＡ可以有效减少其他氨基酸经骨骼　

肌细胞流出，从而降低肝硬化病人的蛋白质代谢，刺　激肝蛋白合成，纠正负氮平衡，改善病人的营养状　

况。其中亮氨酸在增加肝脏蛋白合成方面作用最　强。３）在穿透血一脑屏障的过程中，ＢＣＡＡ既与中　

性氨基酸也与ＡＡＡ竞争。因而增高血浆中ＢＣＡＡ　的浓度，可以降低血浆ＡＡＡ的水平，并阻止其通过　

血一脑屏障。４）正常人ＢＣＡＡ主要在骨骼肌中代　谢，既肝脏并不承担它的分解作用，血清中含量少由　

此可以减轻肝脏的负担。５）ＢＣＡＡｓ对于肝硬化病　人的免疫功能尤其是ＣＤ８＋细胞、ＮＫ细胞和肝相　

关淋巴细胞（ＬＡＬ）有免疫增强作用。６）ＢＣＡＡｓ主　要的成分是亮氨酸，对疾病的恢复起到重要作用。　

在生理浓度下，亮氨酸可刺激胰岛素的分泌，与空腹　

胰岛素（ＦＮＳ）浓度呈量效关系。有研究表明ＢＣＡＡ　和葡萄糖联用促进ＩＲ１分泌有协同作用　Ｊ。此外，　最新临床实验发现，将重组人生长激素与支链氨基　

酸合用可有效改善肝硬化患者的低蛋白血症　。　２．２　临床研究　根据ＨＥ血浆氨基酸模式异常，Ｆｉｓｃｈｅｒ　于　１９７５年首先提出用ＢＣＡＡ治疗ＨＥ，在门腔分流致　

ＨＥ的动物模型中，经静脉输注含有多量ＢＣＡＡ的　氨基酸液Ｆ０８０后，血苯丙氨酸与酪氨酸下降，　

ＢＣＡＡ上升，ＢｃＡＡ／ＡＡＡ比值恢复正常，动物从昏　迷中苏醒。此后，ＢＣＡＡ在肝病中的应用受到学者　

的关注。在最近一项研究中表明，使用复方氨基酸　

一２０ＡＡ注射液能显著改善肝硬化并发肝性脑病患　

者的神志、Ｋａｍｏｆｋｙ评分、血氨、ＡｌＪｒｒ和ＴＢＩＬ　。有　研究认为ＢＣＡＡｓ强化溶液在以下三方面有积极的　作用：苏醒时间、营养效应、转归及存活　ｌｏ］。Ｎａｙｌｏｒ　

等通过对前人研究结果的综合分析证明，ＢＣＡＡ强　

化溶液在肝性脑病的治疗中有积极的作用。在美国　

进行的一项涉及多个医疗中心的协作研究显示，用　ＢＣＡＡ强化溶液治疗的病人，其苏醒程度达到１度　

脑病者为７７％，而用新霉素治疗的对照组病人中能　苏醒到这一程度者只有２６％。另一些临床研究也　

显示，联合使用ＢＣＡＡ强化溶液和高浓度葡萄糖溶　液治疗后，病人的苏醒早于单独使用高张葡萄糖或　乳果糖治疗的病人。Ｆｉａｃｃａｄｏｒｉ等曾报道，治疗结　

束时，只用ＢＣＡＡ或联合使用乳果糖治疗的病人，　苏醒率分别达到９４％和１００％，而只用乳果糖治疗　的病人苏醒率为５６％。Ｓｔｒａｕｓｓ等报道，用ＢＣＡＡ强　

化溶液治疗的病人，平均苏醒时间为３３　ｈ，而用新　霉素治疗的对照组病人的平均苏醒时间为７１　ｈ。也　有作者报道了不少病人口服富含ＢＣＡＡ的氨基酸听　

觉反应时间缩短¨　。　

有学者总结出在肝性脑病的治疗中联合使用　ＢＣＡＡ强化溶液和葡萄糖（作为能量来源）的疗效，　

提出使用这一疗法的指征：２度或２度以上的肝性　脑病；ＢＣＡＡ／ＡＡＡ比值＜２．５，而且原已有肝病的　

病人；神志状况无法判断已知有肝功能障碍者；不能　耐受市售多种氨基酸混合液治疗的病人；由于４０～　

５０　ｇ蛋白质不能满足长期营养支持的需要，因而改　用ＢＣＡＡ强化溶液　。　

３　临床常用支链氨基酸的类型　３．１　支链氨基酸３Ｈ注射液（肝醒）　有目标地增加血清中支链氨基酸的浓度。由于　

支链氨基酸不经肝脏代谢可直接进人肌肉、脂肪、　

心、脑等组织代谢，大剂量输注不增加肝脏负担，并　能提供能量，促进蛋白质合成有利于肝细胞的再生　和修复。由于只含有３种氨基酸，可短期用于肝性　

脑病，但不能作为肝硬化患者营养支持而长期使用。　３．２肝宁（六合）复氨基酸　补给单纯的支链氨基酸显示对肝性脑病的改　善，但发现患者谷氨酸、天门冬氨酸、鸟氨酸的血浆　

浓度减少。谷氨酸除在肝脏、脑组织代谢外，大部分　在肌肉组织中进行，是一种廉价的氮源。精氨酸可　

分解为鸟氨酸，并能提高其他氨基酸的利用率。精　氨酸、天门冬氨酸又是血氨解毒剂，因而有必要在支　

链氨基酸输液中添加尿素循环有关的氨基酸，使用　此氨基酸输液，氮平衡得到明显改善，是治疗肝昏迷　的有效药物。　

３．３　１４种复方氨基酸和巧种肝安氨基酸注射液　以三种支链氨基酸为主，配以其他１１、１２种合　

理的氨基酸组成，为肝病患者提供可以耐受的氮源，　

提高蛋白质水平，是肝病治疗兼营养药，被誉为最新　

的第四代氨基酸输液。　

３．４　复方氨基酸一１８ＡＡ和２０ＡＡ注射液　与以前的氨基酸相比氨基酸的种类有所增加。　虽然复方ｌ８一ＡＡ，在多数肠外营养治疗中取得很好　

疗效，但对肝硬化患者，由于ＡＡＡ含量相对较高，而　

ＢＣＡＡ含量相对较低，因此并不是最佳选择。复方　氨基酸和生物资源　・６５・　

２０ＡＡ含高浓度的８种必需氨基酸和高支链氨基酸　

（３０％），是目前改善肝性脑病的营养状态的一线制　剂　。　

４给予支链氨基酸后病人的不良反应　

４．１　恶心、呕吐　例１．男，４４岁。因肝内胆管多发性结石术后　

给予支链氨基酸静滴，滴至１００　ｍＬ左右时，患者突　感恶心，并呕吐不止。例２．男，７４岁。因肠梗阻伴　

冠心病给予支持疗法加脂肪乳剂、支链氨基酸静滴，　滴注约２０　ｒａｉｎ时，患者出现恶心、呕吐。例３．女，　４８岁。因肝门部胆管结石术后给予支链氨基酸静　

滴，出现恶心、呕吐。以上三者停药后均恢复正　

。　４．２寒颤、发热　男，３３岁。因乙肝给予支链氨基酸２５０　ｍＬ静　

滴，滴度为３０滴／ｍｉｎ，滴入本品约５０　ｍＬ时，突然出　现畏寒、寒颤、发热，Ｔ３９．２￣Ｃ，未引起重视，次日再　

次静滴本品，于输液５０　ｍＬ时，再次出现上述症状。　即停药，更换其他液体，并给予抗过敏治疗，症状逐　

渐缓解　。　４．３腹痛　男，３４岁。因肝硬化给予支链氨基酸治疗，在　

输入支链氨基酸约２０　ｍＬ，患者突然出现腹痛，呈持　续性剧烈疼痛，伴阵发性加重。患者面色苍白，大汗　淋漓。体检：腹软，全腹均有压痛，即停药，经对症治　疗，１０　ｒａｉｎ后疼痛缓解¨　。　

４．４过敏性休克　男，５５岁。因慢性乙肝、糖尿病给予支链氨基　酸静滴，输入约１５０　ｍＬ时，患者自觉发热、头痛、腰　

痛、全身肌肉酸痛，随后出现胸闷、张口呼吸、大汗、　口唇青紫、皮肤苍白，ＢＰ降至５３／３４ｍｍＨｇ，即停药，　

经抗过敏休克治疗，上述症状好转，ＢＰ１１３／　

６８ｍｍＨｇ　。　４．５剧烈头痛　男性３Ｏ岁。因肝炎给予支链氨基酸２５０　ｍＬ静　

滴，当静滴本品１０　ｍＬ后出现头痛，疼痛逐渐加剧，　难以忍受，给止痛药后缓解。未引起重视，次日２次　使用本品时，再次出现剧烈头痛，待液体输完后约　

２０　ｍｉｎ自行缓解，停用支链氨基酸后，未再出现头　痛　引。　

使用支链氨基酸后，发生不良反应的病例比较　

少，通常为恶心、呕吐、寒颤、发热、腹痛、过敏性休克　和剧烈头痛等。因此，在临床使用时应密切注意观　察，以免发生不良反应。　尽管肝性脑病的发生机制有很多种解释，而支　链氨基酸仅仅是基于“假神经递质”学说而提出来　

的，但已明确其可以改善肝性脑病时氨基酸代谢紊　

乱，对于疾病有一定的治疗作用。临床上支链氨基　酸的类型有很多种，根据病人具体需要合理选择。　使用中注意不良反应的观察，及时处理以确保用药　

的安全性。但就其临床使用剂量在各类研究中相当　

多变，其最佳剂量、安全范围剂量问题有待进一步探　索。　

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